细胞因子研究生班.ppt

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1、,细胞因子,一、概述,1.Cytokine（CK）,本质：多肽、蛋白质功能：调节、效应,淋巴因子（lymphokine，LK）IL-2单核因子（monokine，MK）IL-1集落刺激因子（colony stimulating factor，CSF）,2.共同特性,（1）高效性CKCK-Rpmol/ml（一过性/即时性）,（2）分泌性,旁分泌自分泌内分泌,TH2,组织细胞,T,TC,B,IL-4,IL-2,TNF,（3）多向性（pleiotropism）,IL-2,T,B,NK,（4）多元性（重叠性）（redundancy）,IL-2IL-4IL-5,B,（5）协同性（synergism）,I

2、L-4+IL-5,B,（6）拮抗性（antigenism）,IL-4IFN-r,TH2,（7）网络性,二、分类,Interleukins IL-1、IL-35InterferonsIFN-、-、-,Tumor necrosis factorTNF-TNF-LT-（LT）LT-,4.Colony stimulating factor M-CSF、G-CSF、GM-CSF、EPO、SCF5.Growth factor（GF）EGF、NGF、TGF-6.Chemokine:CXC,CC,C,CX3C,三、生物学活性,调节固有免疫应答不同细胞因子分别调节不同细胞:DC,MO-M,中性粒,NK,NKT,

3、T,IL-1,TNF-:iDC成熟，IFN-上调DC的MHC分子表达IL-2,IFN-,M-CSF,GM-CSF:活化MO-M,IFN-上调MO-M的MHC分子表达IL-1,TNF-，IL-8：促进中性粒渗出到炎症部位 IL-2,IL-12,IL-15,IL-18:促进NK杀伤IL-2,IL-12:活化NKTIL-1,IL-7,IL-12,IL-15:活化T,2.调节适应性免疫应答IL-4,5,6,13:B 活化IL-2,7,18:T 活化,3.刺激造血 EPO M-CSF GM-CSF,4.促进凋亡,直接杀伤靶细胞TNF Fas-FasL,5.促进创伤的修复TGF-血管内皮生长因子:VEGF

4、成纤维细胞生长因子,Th1型细胞因子：SnapshotTh2型细胞因子Th3型细胞因子Th17型细胞因子,IL-17与受体结合后，通过活化MAP激酶和NF-kB发挥其生物学活性。IL-17的主要生物学功能是促进炎性反应，与类风湿性关节炎、哮喘、多发性硬化症、银屑病、肿瘤和移植排斥反应密切相关,IL-17与炎症,IL-17可以诱导刺激上皮细胞、内皮细胞或成纤维细胞IL-6,IL-8,G-CSF,PGE2和一些趋化因子的产生IL-17 和TNF-协同上调小鼠破骨细胞的IL-6和CXC-趋化配体(CXCL1,CXCL2,CXCL5)和CC-趋化配体(CCL2和CCL5)IL-17刺激后,小鼠胚胎纤维

5、原细胞的CXCL1,CXCL2,CCL7,CCL20和MMP3,MMP13基因都持续上调,In vitro,In vivo,IL-17受体缺陷鼠显示有宿主抵抗缺陷,当肺部感染时,肺里G-CSF和CXCL2总量低,使招募到肺的中性粒细胞降低IL-17mRNA及蛋白的表达在 EAE,CIA,MS,RA的外周血,特别是病灶局部与正常对照组相比可高达十几倍在CIA模型中,IL-17缺陷小鼠和WT小鼠摄入IL-17受体拮抗剂可以抵抗疾病ICOS缺陷鼠对CIA有抵抗,而且选择性地使IL-17低表达IL-17特异性抗体处理小鼠对EAE模型的诱导有抵抗,其机制不是导致自身反应性T细胞激活的缺陷或细胞因子表达的

6、缺陷,而是在脑组织中抑制相关趋化因子的表达将来自EAE小鼠富含产生IL-17的CD4+T细胞转输给正常小鼠后，可诱导出严重的EAE，但输入Th1细胞却不能诱导出EAE,上述研究进一步证明了一种新的细胞亚群Th17在自身免疫性疾病发生中的作用,IL-17与肿瘤,未见文献报道Th17细胞产生的IL-17或IL-17的受体与肿瘤的发生存在直接的关系，但是有证据表明IL-17在肿瘤形成过程中可能起着十分重要的作用动物肿瘤模型研究已证明IL-17可以促进肿瘤血管的发生，并且促进子宫颈癌在无胸腺的裸鼠中形成将造血系统肿瘤细胞、肥大细胞瘤P815和浆细胞瘤J558L接种给小鼠后，发现IL-17可以抑制这些肿

7、瘤的生长。其机制可能是IL-17诱导巨噬细胞分泌IL-12，而IL-12促进Th1细胞的分化和诱导CTLs活化，这些T细胞参与了肿瘤的免疫过程Th17与其它细胞因子类似，具有多效性，依据肿瘤的种类和模型的不同，对肿瘤的生长可起到促进或抑制的作用,IL-17 分化途径不同于Th1和Th2细胞，不依赖于与Th1和Th2分化相关的关键信号转导因子和STAT-1,T-bet,STAT-4,STAT-6CD4+CD25+Treg细胞能够抑制T细胞产生IFN-和IL-2，却明显增加IL-17的产生,当加入抗TGF-中和抗体后，则抑制IL-17的产生，提示TGF-在诱导初始T细胞分化为Th17细胞中起着重要

8、辅助作用除了TGF-外，由活化DC 分泌的细胞因子与TGF-共同诱导Th17细胞的分化.IL-6和TGF-可以取代活化DC培养液，诱导Th17细胞的分化其他细胞因子如IL-1 和TNF-能够促进IL-6和TGF-诱导Th17 细胞的分化，但不能取代IL-6和TGF-,Th17的分化与分化的调节,IL-23调节IL-17的表达,IL-12:巨噬细胞、DC分泌,为异二聚体,由p40、p35组成,IL-12受体是异二聚体,由IL-12R1和IL-12R2组成IL-23:活化的巨噬细胞,DC分泌IL-12 p40,IL-23p19,IL-23受体由IL-12R1和IL-23R组成当IL-12 p35基

9、因敲除后，对自身免疫性疾病的发生无明显影响，而当IL-23p19基因敲除后，可明显降低自身免疫性疾病的发生率和减轻疾病的严重程度IL-23促进CD4+T细胞产生炎性细胞因子IL-17,当IL-23p19基因敲除后，降低了IL-17产生的水平或Th17产生细胞的频率IL-23参与IL-17细胞诱导的自身免疫性疾病的发生，但IL-23不参与IL-17细胞的早期分化,初始CD4+T细胞在IL-12和IFN-的诱导下分化为Th1细胞，产生IFN-，参与细胞介导的免疫应答；TGF-和IL-6的共同诱导下分化为Th17，分泌IL-17和IL-6，参与炎症反应和自身免疫性疾病；在TGF-单独的诱导下分化为T

10、reg细胞，分泌TGF-并表达Foxp3，参与免疫的调节；在IL-4的诱导下分化为Th2分泌IL-4,IL-5和IL-13，参与体液免疫应答Th1和Th2细胞因子以及IL-27抑制Th17的分化孤独受体（RORt）是控制Th17细胞分化的转录因子。RORt诱导编码IL-17和IL-17F细胞因子基因的表达。当小鼠缺乏RORt后，自身免疫性疾病发生率下降，Th17细胞数量也相应减少。STAT3也是控制Th17细胞分化的转录因子。,四、细胞因子受体,CK CK-R,结构胞外区接受信号跨膜区固定胞浆区信号转导,医学免疫学,上海第二医科大学免疫教研室,2.分类（1）免疫球蛋白超家族 IL-1,IL-1

11、8受体（2）I 型细胞因子受体家族 造血因子受体（3）II 型细胞因子受体家族 干扰素受体（4）III 型细胞因子受体家族 TNF受体（5）趋化性细胞因子受体家族（6）蛋白酪氨酸激酶受体家族（胞内区）M-CSF受体,医学免疫学,上海第二医科大学免疫教研室,医学免疫学,上海第二医科大学免疫教研室,3.多亚单位受体和共同亚单位,c：共享链,医学免疫学,上海第二医科大学免疫教研室,4.可溶性CK-R,sIL-2R：AIDS 感染 tumor sIL-2R：自身免疫病 SLE RA,细胞因子受体介导的信号转导,受体相关性蛋白酪氨酸激酶介导的信号途径细胞因子受体酪氨酸激酶介导的信号途径G 蛋白结合受体介

12、导的信号途径（趋化因子受体）,受体相关性蛋白酪氨酸激酶介导的信号途径,受体相关性蛋白酪氨酸激酶介导的信号途径,chemokine,本质：小分子多肽功能：直接参与白细胞的游走和活化，参与炎症反应并在其中具有多效性功能。,分类 C:半胱氨酸,（1）CxC型（2）CC型（3）C型（4）Cx3C型,C：趋化淋巴细胞CC：主要趋化单核巨噬细胞、淋巴细胞CXC：主要趋化中性粒细胞CX3C：游离型趋化细胞，膜结合型与单核细胞、T、NK黏附，传递活化信号,组成性表达的趋化因子SDF（基质衍生因子）：表达水平低，与白细胞迁移和胚胎发育有关，与受体一一对应诱导性表达的趋化因子 MIP-1、MCP-1、RANTES

13、：表达水平较高，与疾病有关，一种受体结合多种趋化因子,趋化因子受体：七次跨膜受体,功能免疫调节病理意义AIDSHIV共受体（Hongkui Deng）CD4HIVCCR5,T,RANTES，MIP-1，MIP-1,CCR5突变者不能与HIV结合，且分泌大量趋化因子，竞争结合CCR5,五、细胞因子的临床应用生物应答调节剂（BRM）,感染IFN肿瘤IL-2、LAK、TIL移植抗IL-2、抗IL-2R血细胞减少CSF、EPO超敏反应抑制IL-4自身免疫病IFN-,已批准生产的细胞因子多肽药物,已批准临床试验的细胞因子多肽药物,Archivum Immunologiae et Therapiae Ex

14、perimentalis(AITE),2010,58：27-36,Biological therapeutics that target inflammatory cytokines in RA,细胞因子基因疗法,临床治疗的思考？,转何种细胞因子或趋化因子基因？转到什么细胞？,细胞因子模拟肽 利用已知细胞因子的受体从肽库内筛选细胞因子模拟肽，近年成为国内外研究的热点。国外已筛选到了人促红细胞生成素，人促血小板生成素，人生长激素、人神经生长因子及白细胞介素1等多种生长因子的模拟肽,这些模拟肽的氨基酸序列与其相应的细胞因子的氨基酸序列不同，但具有细胞因子的活性，并且具有分子量小的优点。这些细胞因子模拟肽正处于临床前或临床研究阶段。,