细胞周期与调控.ppt
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1、细胞周期与调控,内容,细胞周期概念细胞周期调控网络 Cyclins CDKs CKIS调控网络,人来源于人 人的繁殖“一切细胞来自细胞”细胞的增殖,细胞增殖(cell proliferation)是细胞通过生长和分裂使细胞数目增加的过程。,细胞增殖是细胞生命活动的基本特征之一,细胞增殖?,细胞周期与调控,细胞增殖有十分精确的调控机制,表现出精确的平衡和严格的时间及空间的顺序性和周期性,如果异常就会产生疾病。如造血细胞生成的速率小于血液中细胞死亡的速率,就会造成贫血;机体局部细胞无休止的分裂就会产生肿瘤;细胞增殖过程中染色体分配异常就会导致染色体病。所以探讨细胞增殖的机理对于医学的理论和实践有十
2、分重要的意义。,第一节 细胞周期的基本概念,一、细胞周期(cell cycle)细胞增殖的顺序性和周期性:,(一)细胞增殖周期概念,细胞周期:指连续分裂的细胞从亲代细胞分裂结束开始到子代细胞分裂结束为止所经历的全过程,简称细胞周期(cell cycle)。,何为细胞周期?,DNA合成前期(G1期)间期 DNA合成期(S期)DNA合成后期(G2期)细胞周期 分裂期(M)前期、中期、后期、末期,“圆”常用于表示周期性概念,(二)细胞周期时间,不同生物或不同 组织细胞的周期时间可以有很大差别:有的只需几十分钟,如早期胚胎细胞;有的要几十个小时,如某些上皮细胞和离体培养细胞;也有的要1-2年(肝、肾实
3、质细胞)甚至更长的时间。,细胞周期时间(cycle time,TC)细胞增殖过程所经历的时间则称为细胞周期时间。,何为细胞周期时间?,不同细胞的周期时相差别很大:,TC TG1 TS TG2 TM TC TG1小鼠食道上皮 87 75 7.2 4.1 0.7 12小鼠腹壁上皮 151 139 6.2 5.3 0.5 12 人大肠粘膜 24 10 11.5 2 0.5 14 人宫颈癌 20 8 6.8 4.5 1.5 12人羊膜 19.4 9.8 6.8 2.2 0.6 9.6大鼠肝 47.5 28 16 1.8 1.7 15.5人肺成纤维细胞 16.8 6 6 4 0.8 10.8,细胞,时相
4、(小时),从表中可看出:,不同细胞的TC差别很大TC与 TG1的变化一致TS+TG2+TM 值比较稳定,约12-24小时TM 较小,约1小时左右可见,G1期时间决定细胞周期时间,二、细胞周期各时相的划分,合成前期(期)细胞增殖周期(TC)合成期(期)合成后期(期)分裂期(M)细胞周期各个阶段所需时间分别为:TG1、TS、TG2、TM TC=TG1+TS+TG2+TM 单位:小时,持续增殖细胞 不断进入周期,进行分裂,如皮肤生发层细胞,骨髓造血 细胞等。暂不增殖细胞 又称期细胞,如肝肾的部 分细胞。肝切除后开始分裂修复。不增殖细胞 即细胞失去增殖能力,合成(分化细胞)其功能性蛋白而走向分化,又称
5、不育细胞或终末细胞。,根据细胞增殖状态,将机体细胞分三类:,1期细胞三种去向:,0 期细胞的特点:表型分化的细胞,其性质与1期相似,因此,可视为延长了的1期细胞 暂停分裂 可恢复增殖能力 对药物的敏感性差,期细胞即部分G1期细胞离开周期暂停分裂,当给予适宜的刺激时又可进入周期开始分裂,这类细胞称为0期细胞。如肝细胞、肾细胞等,什么是G0细胞?,细胞周期各时相生化特点的总结,G1 S G2 M G1A G1BRNA合成 S期需要的酶 DNA复制 有丝分裂因子 染色质组装为蛋白质合成 及前体物质 组蛋白、及微管蛋白的合成 染色体,均等核糖体形成 的合成 非组蛋白合成 分配入子细胞(细胞生长(为DN
6、A复(为细胞分裂 胞质分裂 物质积累)制做准备)做准备),细胞周期的特点有:,单向性 即细胞只能沿G1SG2M方向推进而不能逆行阶段性 在4个连续的时相中,细胞的形态与代谢特点有较明显的差异,细胞可因某种原因在某时相停滞(arrest)下来,待生长条件好转后,细胞可重新活跃起来过渡到下一时相。,试想一想,46条染色质(每条染色体DNA长度约40000 m)绕在一个很小的范围内(细胞核直径约30m),如何平均分配?,染色体形成的意义完成遗传物质的平均分配,只有绕成一个个线团,才能平均分配。,调控元素:细胞周期素(cyclin)细胞周期素依赖激酶(cyclin-dependent kinase,C
7、DK)细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂(CDK inhibitory protein CKIS)Cyclins CDKs CKIS调控网络,第二节 细胞周期调控,背景,成熟促进因子(maturation promoting factor,MPF)=CDK1(cdc2)+cyclinB,1983年,Evans等首次在海洋无脊椎动物中发现一组蛋白质呈周期性出现,并调节细胞的生长,其被确定为细胞周期蛋白(细胞周期素)。,细胞周期蛋白(cyclin),至少发现有11种不同的cyclin,分别为A、B1、B2、C、D1、D2、D3、E、F、G和H。其中8种主要的cyclin己被分离。根据cyclin调控细胞
8、周期时相的不同,可分为G1期和M期两大类。,(一)G1期胞周期蛋白(G1cyclin)作用在G1期或G1/S交界期,启动细胞周期和促进DNA合成的cyclin,G1期是增殖细胞唯一能接受从外界传入的增殖或抑制增殖信号的时期。cyclin D:cyclin D1、cyclinD2、cyclin D3 cyclin C cyclin E:cyclin E1、cyclin E2,1、cyclin D cyclin D能激活CDK6,驱动细胞通过START。它有3个亚型,包括D1、D2、D3,具组织特异性。在细胞周期的调节中cyclinDl是一个比其它cyclins更加敏感的指标。cyclin D1全
9、长约15kb,最小,该蛋白半衰期很短,不足25min。在有生长因子的情况下,cyclin D1在细胞周期中首先被合成,并于G1中期合成达到高峰,cyclln D1的功能主要是促进细胞增殖,是G1期细胞增殖信号的关键蛋白质,被视为癌基因,其过度表达可致细胞增殖失控而恶性化。cyclinD2的编码基因位于12p13,称为CCND2,在正常的二倍体细胞及Rb阳性肿瘤细胞中cyclin D2的表达呈波动状态,其峰值在G1晚期。给G1期细胞微量注射cyclinD2抗体,可使表达cyclin D2的淋巴细胞停滞在G1期,说明cyclin D2是细胞从G1期向S期转移所必须的。cyclin D3称为CCND
10、3。正常和恶性组织中未见cyclinD3基因异常及其蛋白的过度表达。目前认为cyclinD3似乎不直接反映恶性度,而是肿瘤发展到晚期的结果。,2、cyclin C cyclin C与所有cyclin的同源性最低,主要在果蝇及人类细胞中发现,它与其他G1-cyclin不同的是其mRNA和蛋白质水平在G1早期达最高,可能在G1早期发挥作用。,3、cyclin E cyclin E在cyclin D之后出现,于G1S转化过程中表达,人类cyclin E基因定位于染色体19q12-q13。cyclin E中13段为高度保守区,称为周期蛋白盒,此为CDKs结合所必须。在G1晚期发挥正调控细胞周期的作用。
11、cyclin E蛋白的C端存在PEST序列(一个富含脯氨酸(P)、谷氨酸(E)、天冬氨酸(S)、丝氨酸和苏氨酸(T)残基的PEST序列,在蛋白质转化和降解中起作用)。cyclin E基因及其产物的表达在细胞周期的G1中期上升,至G1晚期或S早期达高峰,然后经与“PEST”序列有关的蛋白水解或与S期激酶相关蛋白-2(S-phase kinase-associated protein SKP2)泛素路径降解而迅速下降。缺乏SKP2的细胞表现cyclin E蛋白降解不足并不断积累。,(二)M期细胞周期蛋白(M-cyclin)在G2M交界期诱导细胞分裂的cyclin。cyclin A:cyclin A
12、是G1期向S期转移的限速因素,也可促进细胞从G2期向M期的转化。cyclin B:cyclin B是有丝分裂蛋白激酶的一个亚单位,能促进G2期向M期的过渡。哺乳动物cyclin B在S晚期合成。cyclin A与cyclin B之间存在多种差异(1)周期积累方式不同,cyclin A含量在S期及G2期初最高,cyclin B在G2期末含量最高;(2)结合的催化亚基不同;(3)功能不同,cyclin A在S期发挥作用,与DNA的复制完成有关,cyclin B在G2M交界期发挥作用,诱发细胞分裂;(4)对细胞分裂的影响不同,cyclin B持续升高可使细胞停滞于分裂期,而cyclin A的持续升高
13、并不影响细胞分裂的完成。,二、细胞周期素依赖激酶(cyclin-dependent kinase,CDK)CDK是一类重要的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,包括CDK17种。催化亚基 CDK 复合物 调节亚基 cyclin。ATP的结合部位,三、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂(CDK inhibitory protein CKIS)CKIS是CDK抑制蛋白,通过竞争性地抑制cyclin或cyclinCDK复合物,导致cyclin生物学功能丧失;G1期CKIS有2个蛋白家族:(一)INKs:p15、p16、p18、p19 是CDK4和CDK6的特异性抑制物。(二)CIP KIPs:p21、P27、p57等
14、,抑制各种cyclin-CDK复合物,阻止CDK激酶的激活,或阻止活化的CDK激酶活性。,1、P16 p16INK4又称多肿瘤抑制基因(multiple tumor suppressor MTSI),是CDK4的特异性抑制物,可与cyclin D竞争与CDK4或CDK6的结合,抑制CDK4对细胞生长分裂的正向作用,参与抑制细胞周期G1S的转化。p16在缺乏功能性Rb的细胞中水平上升,提示Rb可能抑制p16的表达,同时Rb刺激cyclin D的表达。2、p15INKB p15INKB与p16一样属抑癌基因。3、P27 P27可能是最直接地影响G1/S期限制位点的调控。广泛抑制cyclinCDK复
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