细胞信号通路及靶向.ppt

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1、肿瘤相关信号通路 与靶向治疗 芜湖市二院 2015-01-22,一 信号转导通路及靶向治疗二 肿瘤微环境的信号通路及靶向治疗 肿瘤血管生成的主要信号通路 T细胞活化信号通路 靶向IL-2信号通路,表皮生长因子信号通路及靶向治疗 ALK 信号通路及其靶向治疗药物 c-kit 信号通路及其靶向治疗药物,表皮生长因子受体（EGFR）家族,4个成员:ErbB-1(EGFR/HER1)ErbB-2(HER2)ErbB-3(HER3)ErbB-4(HER4),胞外区（结合配体）,跨膜区,胞内区（激酶活性区）,胞内信号转导通路,针对 HER 及其下游信号通路的靶向治疗药物,Trastuzumab(Herce

2、ptin，赫赛汀)Trastuzumab 是针对原癌基因表达产物 HER2 受体的人 源化单克隆抗体，是将人 IgG1 的稳定区和针对 HER2 受体胞外区的鼠源单克隆抗体的抗原决定族嵌合在一起的人源化单克隆抗体，可与 HER2 受体结合后干扰后者的自身磷酸化及阻碍 HER2/HER3、HER2/HER4 异源二聚体形成，显著下调 HER2 受体的表达，进而抑制信号传导系统的激活，从而抑制 肿瘤细胞的增殖。Trastuzumab 与化疗联用已被批准用于治疗乳腺癌和 HER2-阳性转移(癌症已播散)胃或胃食管连接部癌症。,针对 HER 及其下游信号通路的靶向治疗药物,曲妥珠单抗和微管抑制剂 DM

3、1 结合而成的新药(TDM l)也已获准用于治疗此前已接受曲妥珠单抗和紫杉类药物单独或联合治疗的 HER-2 阳性、转移性乳腺癌患者。,针对 HER 及其下游信号通路的靶向治疗药物,Pertuzumab(帕妥珠单抗)Pertuzumab 它是第一个被称作“HER 二聚化抑制剂”的单克隆抗体。通过结合 HER2受体的二 聚化臂(胞外区 域)结合(与 Trastuzumab由跟受体的域结合不同)，既可阻滞了 HER2与其他 HER 受体的异二聚(特别是与 HER3 的结合)，又可干扰 HER2的酪氨酸激酶磷酸化，从而下调 HER-2 信号通路的活性，进而减缓了肿瘤的生长。Pertuzumab 联合

4、 Trastuzumab 及化疗已被批准用于 HER2 阳性转移性乳腺癌患者的治疗，同时还被 批准用于高风险 HER2 阳性早期乳腺癌患者的新辅助治疗。Pertuzumab的特点是在抑制 HER2 高表达的肿瘤生长的同 时，还可以抑制 Her-2 低表达肿瘤生长。,Cetuximab(西妥昔单抗)Cetuximab 属于嵌合型 IgG1 单克隆抗体，与 EGFR 胞外部分的特异性结合可以高出内源配体约 5 到 10 倍的亲和力，进而阻碍内源 EGFR 配体的结合，抑制 EGFR 信号通路的激活，抑制肿瘤细胞的增殖和转移。同时还可以进一步诱导 EGFR 内吞噬从而导致受体数量的下调，并通过抗体依

5、赖的 细胞毒作用(ADCC)介导肿瘤细胞的杀伤，最终达到治疗肿瘤的目的。已被批准用于结直肠癌和头颈部鳞癌的治疗。,针对 HER 及其下游信号通路的靶向治疗药物,Gefitinib(吉非替尼)Gefitinib 是第一个被批准用于晚期非小细胞肺癌治疗的靶向药物，它是一种合成的低分子苯胺喹唑啉，是一种口服的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，能竞争性地与 EGFR 胞内区酪氨酸激酶催化区域上的 Mg-ATP 结合位点结合，阻滞醋氨酸激酶残基的自磷酸化，阻断 EGFR 介导的信号转导，从而抑制肿瘤细胞的生长。,针对 HER 及其下游信号通路的靶向治疗药物,Erlotinib(厄洛替尼)Erlotini

6、b也是一种口服的表皮生长因子受体酪氨酸激酶 抑制剂，与 Gefitinib 结构相似，只有空间构象的微小差异，也是通过竞争性的结合在 EGFR 细胞内醋氨酸激酶催化区域 的 ATP 结合位点口，阻滞酪氨酸激酶残基的自磷酸化，阻断 EGFR 介导的信号转导，从而抑制肿瘤细胞的生长。己被批准用于晚期肺癌治疗，并可与吉西他滨联合用于晚期胰腺癌的治疗。,针对 HER 及其下游信号通路的靶向治疗药物,Icotinib(埃克替尼)Icotinib 是一种口服的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑 制剂，可以竞争性的结合在 EGFR 激酶催化区域的 ATP 结合位点口，阻断 EGFR 介导的信号转导，从而抑制肿瘤细

7、胞的生长。适用于治疗既往接受过至少一种化疗方案失败后的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)，既往化疗主要是指以铂类为基础的联合化疗。,针对 HER 及其下游信号通路的靶向治疗药物,Lapatinib(拉帕替尼)Lapatinib 是小分子 4-苯胺基喹唑啉类受体酪氨酸激酶 抑制剂，是可逆的酪氨酸激酶抑制剂，能同时有效抑制 ErbB1 和 ErbB2酪氨酸激酶活性。其作用的机理为抑制细胞内的 EGFR(ErbB-1)和 HER2(ErbB-2)的 ATP 位点阻止肿瘤细胞 磷酸化和激活，通过抑制 EGFR(ErbB-l)和 HER2(ErbB-1)的 同质和异质二聚体化，阻断下调信号。已被

8、批准用于联合 卡培他滨治疗 ErbB-2 过度表达的、既往接受过包括蒽环类、紫杉醇或曲妥珠单抗治疗的晚期或转移性乳腺癌。,针对 HER 及其下游信号通路的靶向治疗药物,Afatinib(阿法替尼)Afatinib是一种新型口服 EGFR、HER2、HER4 多重酪氨酸激酶受体抑制剂，它能不可逆的与 EGFR 的 Cys773、HER2 的 Cys805 及 HER4 共价结合，抑制 其酪氨酸激酶活性，进而阻断 EGFR、HER2 及 HER4 介导的 肿瘤细胞信号传导，抑制肿瘤细胞的增殖与转移促进肿瘤细 胞的凋亡，对厄洛替尼和吉非替尼耐药的突变细胞仍然有效。批准用于 EGFR 外显子 19 缺

9、失或外显子 21 L858R 取代突变型非小细胞肺癌的治疗(可作为一线药物),针对 HER 及其下游信号通路的靶向治疗药物,Neratinib(来那替尼)Neratinib 是一种口服、不可逆、泛 ErbB 受体酪氨酸激酶 抑制剂，能有效抑制 ErbB1 和 ErbB2，其作用机制与曲妥珠单抗及乳腺癌新药帕妥珠单抗不同，后 2 者为单克隆抗体药 物，靶向于 HER2 阳性癌细胞表面的 HER2 受体。一项 2 期 临床研究数据表明，用于治疗 HER2 阳性乳腺癌 时，neratinib 的疗效优于 Herceptin:neratinib+化疗治疗组，有 39%的患者达到病理学完全缓解(同时，而

10、赫赛汀+化疗治 疗组为 23%。目前正在设计3 期临床试验，调查 neratinib 用于 HER2 阳性患者群体及乳腺癌复发高风险群体的治疗。,针对 HER 及其下游信号通路的靶向治疗药物,Everolimus(依维莫司)Everolimus 是一种口服的 mTOR 抑制剂。mTOR 是EGFR 信号通路下游重要信号分子，对细胞的生长、增殖和存活起到控制作用，mTOR 信 号肽的调控作用主要决定于有丝分裂原、生长因子以及可用 的能量和养分。依维莫司能与细胞内的 黏合蛋白 FKBP-12 形成高亲和性的复合物进而与 mTOR 结 合并抑制其信号肽的功能，使之对下游底物的磷酸化调节作 用减弱或消

11、失，阻断氨基酸等营养因子和多种生长因子转导 信号的传递。通过阻止 mTOR 的功能阻断细胞由 G1 期 至 S 期 的进程并抑制细胞的增殖。批准用于治疗 sunitinib 或sorafenib 治疗失败的晚期 肾细胞癌；需治疗但无法根治性手术切除的伴结节性硬化的 室管膜下巨细胞星形细胞瘤；激素受体阳性 HER2 阴性晚期 乳腺癌绝经后女性患者；不可手术切除或已经扩散到身体其 他部位的晚期膜腺神经内分泌肿瘤；无须立即手术切除的肾脏非癌性肿瘤(肾血管平滑肌脂肪瘤)。,针对 HER 及其下游信号通路的靶向治疗药物,靶向 EGFR T790 突变的药物,AZD9291是针对 EGFR 的不可逆抑制剂

12、，对于T7 90M 耐药突变有疗效。在 107 名 T790M 阳性患者中，客观缓解率为 64%，而 在 50 名T790M 阴性患者中 22%。突变阳性患者总体疾病控制率为 94%，突变阴性患者为 56%。FDA 已经将 AZD9291 授权为突破性药物，3期 AURA 试验将会与铂类双药化疗进行对比。,靶向 EGFR T790 突变的药物,CO1686是唯一一个可以完全绕开野生型 EGFR 的药物，该新药 目前正在进行 I 期/II 期研究。在 40 名T790M 阳性病人中，客观缓解率为 58%，中位PFS 有可能超过 12 个月，因为绕开了野生型 EGFR，72 名治疗患者中，只有 3

13、名患者有皮疹，而且都是 1级，因此，皮肤等相关不良反应可能更轻。,靶向 EGFR T790 突变的药物,HM61713是另外一种口服、选择性 EGFR 突变和 T790M 抑制剂，在临床前研究中显示出很强的抗肿瘤活性，在诸如皮疹和腹 泻等毒性方面也会有所限制。在扩大队列中有 82 名可评估的患者，缓 解率为 21.7%，疾病控制率为67.5%。该药物在T790M 阳性 病人中疗效更为突出，缓解率和疾病控制率分别为 29.2%和 75.0%，阴性患者分别为11.8%和 55.9%。突变阳性患者中位 PFS 为 18.9 周，阴性患者为 10.0 周。HM61713 耐受性良好。,表皮生长因子信号

14、通路及靶向治疗 ALK 信号通路及其靶向治疗药物 c-kit 信号通路及其靶向治疗药物,ALK 信号通路及其靶向治疗药物,EML4-ALK 融合基因可见于多种肿瘤，例如间变性大细胞淋巴瘤、炎性成肌纤维细胞瘤、成神经细胞瘤和 NSCLC 等，是由第 2 号染色体短臂插入引起。EML4-ALK 融合基 因通过融合伴侣的胞外螺旋结构域，使两个 EML4-ALK 分子 的激酶区相互结合，形成稳定的二聚体，通过自身磷酸化活化 下游 MAPK、PI3K/AKT、JAK/STAT3等通路，影响细胞增殖、分化和凋亡，从而引起细胞向恶性转化。,ALK 信号通路及其靶向治疗药物,Crizotinih(克唑替尼)是

15、靶向 c-MET 和 ALK的双效小分 子酪氨酸激酶受体小分子抑制剂，其在 NSCLC 中的作用靶点 为 ALK 酪氨酸激酶受体。与 EGFR 抑制剂吉非替尼相似，克唑替尼通过抑制 NSCLC 中ALK 激酶与 ATP 的结合及二者结 合之后的自身磷酸化而抑制激酶的激活，进而降低激酶活性，起到抗肿瘤作用。批准用于 ALK 阳性的局部晚期和转移的非小细胞肺癌。,表皮生长因子信号通路及靶向治疗 ALK 信号通路及其靶向治疗药物 c-kit 信号通路及其靶向治疗药物,c-kit 信号通路及其靶向治疗药物,c-kit 基因是猫科肉瘤病毒 kit 癌基因的同源物，位 于人染色体4q 12-13。Imat

16、inib(伊马替尼)是第一个应用于临床的分子靶向治 疗药物，是 Bcr-Ahl和其他酪氨酸激酶，包括干细胞因子受体 c-kit(CD117)和血小板生长因子受体(PDGF-R)的选择性抑 制剂。被获准用于治疗费城染色体阳性的慢性髓性白血病(Ph+CML)的慢性期、加速期或急性期;不能切除和/或发生 转移的恶性胃肠道间质肿瘤(GIST)的成人患者;成人复发的 或难怡的费城染色体阳性的急性淋巴细胞自血病(Ph+ALL);不能切除、复发的或发生转移的隆突性皮肤纤维肉瘤；c-kit(CD117)阳性 GIST 手术切除后具有 明显发风险的成人患者的辅助治疗。,1 肿瘤信号通路及靶向药物2 肿瘤微环境的

17、信号通路及靶向治疗肿瘤血管生成的主要信号通路T细胞活化信号通路 靶向IL-2信号通路,1 肿瘤信号通路及靶向药物2 肿瘤微环境的信号通路及靶向治疗肿瘤血管生成的主要信号通路T细胞活化信号通路 靶向IL-2信号通路,肿瘤血管生成的主要信号通路,血管内皮生长因子受体(vascular endothelial growth factor receptor，VEG FR)信号通路 VEGFR 家族包含有 3 种亚型，即 VEGFR-1，VEGFR-2 和 VEGFR-3，此外，还有神经菌毛蛋白(neuropilin)1 和 2 两个协 同受体。VEGFR 与其配体结合后，可引起受体的二聚化和自身交互磷

18、酸化，激活下游的信号通路，剌激内皮细胞增殖、迁移和存活，增加血管通透性和新血管生成,肿瘤血管生成的主要信号通路,VEGFR-1 主要分布在血管内皮细胞、造血干细胞、巨噬细胞和单核细胞，可与 VEGF-A、VEGF-B 和 PIGF结合，主要与造血干细胞的生长调节有关。VEGFR-2 主要分布在血管内皮细胞和淋巴内皮细胞中，可以与 VEGF-A、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E 结合。VEGF 刺激内皮细胞增殖、增加血管通透性和新血管生成的作用主要通过结合和激活 VEGFR-2 来实现。与 VEGFR-2 相比，VEGFR-1 与 VEGF的亲和力高 10 倍，但调节内皮细胞的活性低很多

19、，可能是对VEGFR-2 活性具有负向调节作用。VEGFR-3 主要表达在淋巴管内皮细胞，能与 VEGF-C 和 VEGF-D 结合，调控淋巴内皮细胞的生长。,肿瘤血管生成的主要信号通路,血小板衍生生长因子受体 PDGFR 信号通路PDGF 是由血小板、血管内皮细胞、平滑肌细胞、周细胞等产生的重要多肽生长因子，是结缔组织细胞(如血管内皮细胞、平滑肌细胞、神经胶质细胞等)的强有丝分裂原。PDGF家族目前已经发现了 4 个成员，即:PDGF-A、B、C、D。具有生物活性的 PDGF 分子一般以二硫键连接的 同源二聚体或异源二聚体形式出现，即:PDGF-AA、PDGF-BB、PDGF-AB、PDGF

20、-CC、PIXo PDGF 与其受体 PDGFR 结合后表现出相应的细胞生物学效应，主要为促进肿瘤细胞增殖和 血管生成，受体自身可发生二聚化和磷酸化反应，从而激活下游特定的细胞内分子，引起不同信号通路的级联反应，产生相应的生理活性。,肿瘤血管生成的主要信号通路,Bevacizumab(贝伐单抗Bevacizumah 为中华仓鼠卵巢细胞培养上清液中的提取物，是一种重组人源化IgGl型单克隆抗体。Bevacizumah 能抑制人类 VEGF 的生物学活性，包括内皮细胞促有丝分型活性、血管通透性增加活性和促血管生成活性，达到抗肿瘤作用的目的。FDA2004 年己批准 Bevacizumab 联合化疗

21、治疗作为转移性结直肠癌的一线治疗；后续又批准 在结直肠癌疾病进展后继续使用贝伐单抗；联合干扰素-2a用于治疗转移性肾细胞癌；联合联合紫杉醇/卡铀化疗方案 治疗非小细胞肺癌(非鳞癌)；贝伐单抗加伊立替康治疗胶质母细胞瘤。欧洲还批准用于乳腺癌和卵巢癌的治疗。,肿瘤血管生成的主要信号通路,Aflibercept（阿柏西普）Aflihercept 是一种可溶性重组诱饵型 VEGFR，是将 VEGFRl 的第二免疫球蛋白域和 VEGFR2第三免疫球蛋白 域融合后再与 IgGl 的恒定区 Fc 区融合成完全人融合蛋白，可与 VEGF-A 的所有亚型及相关胚胎生长困子结合(其与VEGF 的亲和力是贝伐单抗的

22、 800倍)，进而抑制 VEGFR 下 游信号通路的激活，抑制血管内皮细胞的增殖、迁移，降低血 管通透性，进而使血管生成抑制剂，最终使肿瘤因缺少足够的 血流供应而无法生长。Afli bercept 于 2012 年 8 月获美国 FDA 批准，与 FOLFIRI化疗方案联合用于治疗成人结肠直肠癌。,肿瘤血管生成的主要信号通路,RamucirumabRamucirumab 是一种全人源化 IgGl 单克隆抗体，是一 种受体拮抗剂，靶向结合于血管内皮生长因子(VEGF)受体 2 的胞外域，从而阻断血管内皮生长因子配体(VEGF-A，-C，-D)的相互作用，并抑制受体激活。一项3期胃癌研究 RAlN

23、BOW 是一项全球性、随机、双盲 E期试验，在初始化疗后病情恶化的晚期(局部晚期、不可切除性或转移性)胃癌患 者中开展，将 ramucirumab+紫杉醇 与安慰剂+紫杉醇进行了对比，该研究达到了改善OS的主要终点，同时也达到了改善PFS的次要终 点。Ramucirumab是 FDA 批准的首个用于胃癌化疗失败后药物，用于治疗晚期胃癌或胃食管结合部腺癌。,肿瘤血管生成的主要信号通路,阿帕替尼阿帕替尼具有强效抗血管生成作用，与同类的小分子TKI相比，阿帕替尼对于VEGFR-2具有更高的选择性和更强的抑制作用。273例晚期胃癌二线治疗失败的患者，按照2:1的比例随机分配接受阿帕替尼850mg qd

24、（N=181）和安慰剂（N=92），28天为一个周期。主要终点试验组中位OS较对照组延长1.8个月（6.5个月vs 4.7个月，P=0.0149）。以PPS分析，试验组较对照组延长2.6个月（7.6个月vs 5.0个月，P=0.0027），试验组（2.8个月）的mPFS较安慰剂（1.8个月）组延长0.9个月（P0.0001）。在次要终点方面，ORR在试验组和安慰剂对照组的值分别为2.84%和0.00（P=0.1695），而DCR分别为42.05%和8.79%（P0.0001），两组的QoL评分变化未见明显差异。单药适用于既往至少接受过2种系统化疗后进展或复发的晚期胃腺癌或胃-食管结合部腺癌患者

25、。患者接受治疗时应一般状况良好。,肿瘤血管生成的主要信号通路,Sorafenib(索拉菲尼)Sorafenih 是一种多靶点分子靶向治疗药物，可通过抑制包括血管内皮生长因子受体-2(VEGFR-2)、VEGFR-3、血小板衍生的生长因子受体和 c-KIT 原癌基因，阻断肿瘤新生血管生戚，间接抑制肿瘤细胞的生长，从而起到抗肿瘤作用。另一方面索拉非尼还可通过抑制 RAS/RAFIMEKRK 信号传 导通路直接抑制肿瘤细胞增殖。FDA 已批准 sorafenih 用 于晚期肾癌、肝癌和对于放射性腆治疗无效的局部复发或转移性逐步分化型甲状腺癌的治疗。,肿瘤血管生成的主要信号通路,Sunitinib(舒

26、尼替尼）Sunitinih 是多靶点分子靶向治疗药物，包括血管内皮生长因子受 体(VEGFR)l、2、3，血小板生长因子受体(PDGFR)a、，KIT，FLT3和 RET。这些RTKs均为跨膜蛋白，属于 和 V 类裂 解激酶域家族成员。它们的功能异常与多种实体瘤和造血系统恶性肿瘤的发生和发展相关。不可切除性胰腺神经内分泌肿瘤、甲磺酸伊马替尼治疗失败或不能耐受 的胃肠间质瘤、不能手术的晚期肾细胞癌。,肿瘤血管生成的主要信号通路,Vandetanib(凡德他尼 Vandetanib是一种合成的苯胺喹唑啉化合物，为口服的小分子酪氨酸激酶抑制剂，可同时作用于肿瘤细胞表皮生长因子受体(EGFR)、血管内

27、皮生长因子受体(VEGFR)和 RET酪氨酸激酶。不仅仅可抑制由 EGF 诱导的肿瘤细胞增殖，还可通过下调肿瘤细胞的血管生成因子阻滞肿瘤血管内皮细胞 的信号传导，从而也可能具有抗血管生成作用。FDA 批准用于无法进行手术切除的晚期局部或转移性甲状腺髓样癌。,肿瘤血管生成的主要信号通路,Regorafenib（瑞戈非尼）Regorafenib 是一种口服的分子靶向药物，可以同时抑 制多种酪氨酸激酶受体，如 VEGFRl-3、免疫球蛋白性酪 氨酸激酶和表皮生长因子同源结构-2（TIE-2)、PDGFR-，成纤维细胞生长因子(FGF)受体-1、鼠类肉瘤滤过性毒菌致癌同源体B1(BRAF)等。一项关键

28、性期随机试验 CORRECT 中，Regorafenib 组 的中位总生存期为 6.4个月，而安慰剂组为 5.0 个月。生存期 增加29%，除了总生存期改善外，中位无进展生存期也得到改善(2.0 个月 vs.1.7 个月)，疾病控制率也同样如此(44%vs 15%)。2012 年被 FDA 批准用于治疗转移性结直肠癌。,1 肿瘤信号通路及靶向药物2 肿瘤微环境的信号通路及靶向治疗肿瘤血管生成的主要信号通路T细胞活化信号通路 靶向IL-2信号通路,T 细胞活化信号通路及其靶向治疗药物,TCR 信号通路TCR 信号通路调节的 T 细胞活化需要双重信号，第一信 号来自 MHC 呈递抗原与 TCR-C

29、D3的结合，导致 T 淋巴细胞 的激活。第二信号来自 Ig 家族配体受体的相互作用和 T阳 家族配体受体的相互作用，可分成共剌激信号 和共抑制信号 两类，分别行使正向、负向调节 TCR 信号通路的功能。共抑制信号通路既可以由 CTLA4介导，也可以由 PD1介导。PDl 的配体有两个，即 B7Hl(PDLl)和 B7DC(PDL2)，PDL1-PDl 在多种肿瘤中均有上调，PDL2-PD1 在恶性淋巴瘤中有上调，当配体和受体结合后，可抑制抗原复合物诱导的 TCR 信号通路激活。PDL1在肿瘤细胞的表达不但使肿瘤主免疫反应，而且使肿瘤逃避免疫治疗，阻断 PD1和 PDL1的相互作用对特异性肿瘤免

30、疫治疗提供了希望.,T 细胞活化信号通路及其靶向治疗药物,CTLA4 融合蛋自作为 CTLA4的胞外结构域和人 IgGl 重链恒定区构建的重组融合蛋白，可以封闭抗原递呈细胞(APC)上的 B7 分子，阻断 B7-CD28 共剌激通路，抑制 T 细胞激活，产生免疫耐受。PD.l 是一个免疫抑制性受体，属于 I型跨膜蛋白，在活 化的 T 细胞、B 细胞、巨噬细胞和骨髓细胞中表达，其结构类 似于 CTLA-4。PD-1 和 CTLA-4 提供的信号抑制 T 细胞活化，下调免疫反应，在维持 T 细胞稳态方面起关键性作用。,T 细胞活化信号通路及其靶向治疗药物,靶向 CTL4 的分子靶向治疗药物 Ipi

31、limumab 是活化的 T 细胞和抑制调节性 T 细胞表达的抗 CTLA-4 的全人源单克隆 IgGIK 抗体，属一种新型的 T 细胞增强剂和免疫系统激活剂。通过受体与 CTLA-4 相互作用，阻断 CTLA-4 与 B7 结合，阻止抑制信号的产生，去除 CTLA-4 的免疫抑制效应，打破免疫系统对自身组织的外周免疫耐受。同时可促进 T 细胞的活化，上调免疫系统针对肿瘤性抗肿瘤免疫反应。Ipilimumab为一种免疫系统激活剂，在临床观察到抗癌反应及免前激活免疫系统。已被批准用于治疗恶性黑色素瘤,T 细胞活化信号通路及其靶向治疗药物,靶向 PD1的分子靶向治疗药物Pembrolizumab(

32、MK-3475):以程序性死亡因子(PD-1)通路为靶点的药物，对于恶性黑色素细胞瘤治疗一年后可以产生 69%的生存率。,1 肿瘤信号通路及靶向药物2 肿瘤微环境的信号通路及靶向治疗肿瘤血管生成的主要信号通路T细胞活化信号通路 靶向IL-2信号通路,靶向 IL-2 信号通路的分子靶向治疗药物,NKTR-214:主要是通过激活 IL-2 受体复合物来激活患者自身免疫系统以达到清除肿瘤细胞的效果，能够明显抑制恶性肿瘤的生长并对多种恶性肿瘤都有疗效。同时，研究人员还在乳腺癌模型 EMT6 以及大肠癌模型 CT26 上检验了 NKTR-214 与其他免疫药物如抗 PD-1 药物以及抗 CTLA-4 药

33、物联合使用的疗效。结果表明联合治疗相对于单独使用抗PD-1 或抗 CTLA-4 类药物有明显改善。例如在 EMT6 模型中，只使用抗 CTLA-4 类药物或抗 PD-1 药物对肿瘤的抑制率为 23%，而联合用药的抑制率则达到了 74%。这一研究结果被公布在 2014 年 ASCO 年会上。,分子分型带来肿瘤治疗的变革,“同病异治”大肠癌西妥昔单抗贝伐单抗“殊途同归”多吉美（Raf VEGFR PDGFR FLT-3 c-Kit）肿瘤细胞内皮细胞,“异病同治”格列卫CML：Bcr-Abl；GISTs：c-Kit 赫赛汀乳腺癌：C-erbB2胃癌：C-erbB2,肿瘤内二科全体兄弟姐妹 新年快乐，身体健康！谢谢！,