皮肤病的药物治疗.ppt

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1、皮肤病的药物治疗规范及新进展,卫生部中日友好医院皮肤性病科汪 晨,皮肤病治疗的一般原则,如何达到正确的诊断，这是正确治疗的前提。一、“准”1、病史2、体检3、实验室检查,二、“狠”1、狠的前提或先决条件是“准”。确定了诊断，明确了主攻方向，就狠狠下药。2、要抓住主要矛盾，选准主攻方向。3、要熟悉手中的“武器”，对所用药物的性能，可能产生的毒副反应要胸中有数。4、用药要少而精，不搞大包围。5、治疗最好能做到“对因”治疗，否则也应做到 对症治疗，并注意治本与治标的关系，可以 按“急则治其标，缓则治其本”或“标本兼治”的原则进行。,三、“稳”1、注意鉴别诊断，对病情复杂的病例，要多思 考，多分析，从

2、实际的病情出发，要想到几 种可能性，诊断治疗中切忌主观武断。2、注意对合并症，伴发疾病的治疗。3、注意药物的副作用及不良反应。4、治疗期间，应密切观察病情变化，以调整用 药。,外用药治疗原则,一、皮肤外用药物的药理学基础知识外用药物疗法在皮肤病的治疗上起着重要作用皮损局部正确用药，不仅可减轻患者的自觉症状，亦可促使皮损迅速好转，甚至痊愈，反之，可加重病情使用外用药疗法应掌握药物的剂型、作用、用法、注意事项和治疗原则,1、外用药物的药理学作用过程（释放、吸附、渗透、代谢、吸收）药物的经皮吸收和药物的经皮转运2、经皮吸收的基本概念 药物被皮肤吸收的过程称为药物的经皮吸收。药物的经皮吸收的过程主要是

3、指药物通过角质层这一屏障的过程。药物通过角质层是一个被动扩散的过程。除角质层外，皮脂腺、汗腺和毛囊是经皮吸收的另一个通道，一些脂溶性药物可以通过这一通道透入皮肤，但不是经皮吸收的主要途径。药物经过皮肤吸收进入体循环，达到靶器官而发挥药理作用称为药物的经皮转运。,3、经皮吸收的影响因素（1）角质层（年龄、皮损部位、水合程度、损伤及病变）（2）药物的理化性质和作用方式（药物的极 性、电解度、药物浓度、基质、经皮 吸收促进剂、用药方式）（3）其他（温度、湿度）,4、经皮吸收的临床意义（1）外用药疗法较之内用疗法有着无可比拟的 优越性。（2）有些药物或因吸收不良或因毒性较大，只 能外用；（3）应根据患

4、者皮损特点选用适当的剂型和用 药方式，提高外用药的治疗效果。,二、外用药的剂型溶液 成膜剂粉剂 气雾剂洗剂 凝胶油剂 软膏霜剂与乳剂糊膏硬膏,三、常用外用药物及其作用 皮肤外用药物按照药理作用一般可分为清洁剂、消毒防腐剂、保护剂、抗细菌剂、抗真菌剂、抗病毒剂、杀虫剂、收敛剂、止汗剂、止痒剂、局部麻醉剂、抗炎症剂、角质溶解剂、角质促成剂、腐蚀剂、细胞毒类抗增生剂、防光剂、脱色剂、着色剂、非甾体抗炎剂、皮质类固醇激素、皮肤保护剂等。,四、外用药物治疗原则1、剂型选择 根据皮损性质、发病部位和季节因素等选择 剂型。现以常见的皮炎、湿疹类皮肤病为例：（1）急性阶段 水粉剂或粉剂或应用溶液 湿敷。（2）

5、亚急性阶段 糊膏或乳剂。（3）慢性阶段 软膏或酊剂、涂膜剂。,2、选择作用药物 根据病因、病理变化和自觉 症状不同选用各种不同作用的药物。使用药物应注意：（1）外用药物浓度，应由低到高使用，一般来 说，女性、小儿、老年患者选用低浓度药 物。（2）药物久用后可能产生耐药性，因此，用药 应经常变更。（3）用药过程中如有刺激或过敏反应应立即停 药。,外用糖皮质激素的合理应用,外用糖皮质激素是治疗皮肤病最有用的药物之一，目前有很多外用糖皮质激素可供选择，它们在剂型和强度上有较大差异。,外用糖皮质激素的药效强度,药效强度是选择外用糖皮质激素必须要考虑的因素之一，目前公认血管收缩实验室评价外用糖皮质激素药

6、效强度的金标准。关于外用糖皮质激素药效强度的分类，国内较常用的为四级分类法(超强效、强效、中效及弱效），美国普遍用七级分类().但四级分类实用性强，相对容易掌握。二者对应的关系是超强效为级，强效为级和级，中效为级和级，弱效为级和级。,外用糖皮质激素强度分类表,药效强度 药名 商品名 浓度（%）-超强效 卤米松 奥能、适确得（sicorten)0.05 丙酸氯倍他索 特美肤、恩肤霜等 0.05 双醋二氟拉松 索康 0.05 二丙酸倍他米松 迪安松（力言佳）0.05强效 安西奈德 cyclocort 0.1 哈西奈德 哈乐特 0.1 去羟米松 desoxi,topicort 0.25 氟轻松 li

7、dex,仙乃乐 戊酸二氟米松 乐佳美，乃利爽 0.1 丙酸倍氯米松 0.025 中效 糠酸莫米松 艾洛松 0.1 氟轻松 肤轻松 0.025 丙酸倍替米松 克廷肤 0.05 戊酸倍他米松 集美高 0.1 丁酸氢化可的松 尤卓尔 0.1 丁酸氯倍他松 0.05弱效 地奈德 力言卓 0.05 阿氯米松 0.05 地塞米松 0.05 氢化可的松 来可得 1.25-,不同强度外用糖皮质激素的适应症,1、外用糖皮质激素反应不敏感的皮肤病要采用强至超强效糖皮质激素，如慢性湿疹、慢性单纯性苔癣、硬化性苔癣、银屑病和严重手部湿疹等；2、外用糖皮质激素敏感或较敏感的皮肤病选用弱效或中效糖皮质激素，其中中效适用于

8、特应性皮炎、钱币型湿疹、干性湿疹、硬化性萎缩性苔癣、脂溢性皮炎和淤积性皮炎等；弱效糖皮质激素适用于面部皮炎、眼睑皮炎、尿布皮炎、肛周湿疹。,剂型与吸收性能,外用糖皮质激素理想的剂型基质应能使药物有效地渗入表皮和真皮内，以便发挥疗效，同时，又能最大限度地减少药物吸收到血液循环尽量减少不良反应。优良的基质除了要保证药物的稳定性、溶解性和可释放性，还必须具有水化角质层的能力，并能保持药物效力不减。外用糖皮质激素的剂型不同，药物的透皮吸收能力也不同，并能影响药物的作用强度。软膏良好的封闭性适合干燥、肥厚和角化的损害；乳膏的润滑性和吸收性也非常好，易清除，可用于亚急性湿疹和间擦部位；凝胶有收敛性能，适合

9、于有渗出的皮损，也可用于头皮和有毛发的部位。,使用频率和疗程,外用糖皮质激素通常推荐每日使用1次或2次。使用次数过多不会产生更好的疗效，而长期外用糖皮质激素会产生耐受和快速抗药。超强效糖皮质激素连续使用不应超过3周，如果疗程较长，应采取逐渐减量再停药的方法，以防症状反弹。如要继续使用糖皮质激素至少在停用糖皮质激素1周以后，可以反复采用这种间断的治疗程序，直到症状完全缓解。只要不用于面部、颈部和不采取封包，弱至强效糖皮质激素使用3个月以内，一般很少发生不良反应。,剂 量,外用糖皮质激素用在身体某个部位的准确剂量可采用指尖单位(FTU)来确定。FTU是指相当于食指第一指节长度的软膏用量，1 FTU

10、相当于0.5g的软膏。该方法为患者提供较为精确的外用药物剂量计算方法。外用糖皮质激素的量太少，疗效不佳，而用量太多，以产生不良反应，因此应精确计算用量。,依据指尖单位的软膏用量-部位 指尖单位 软膏量（）1周用量（每日2次）-头皮 3 1.5 21面+颈部 2.5 1.25 17.5躯干(前或后)7 3.5 49上肢(单侧）3 1.5 21手部（单侧）0.5 0.25 3.5下肢(单侧)6 3 42 单足 2 1 14-,不 良 反 应,1、萎缩性改变:皮肤易损伤、皮肤脆性增加、紫癜、星状假瘢痕、糖皮质激素性萎缩、萎缩纹、毛细血管扩张、溃疡。2、感染:皮肤感染加重、婴儿臀部肉芽肿、不典型感染和

11、继发感染。3、变应性不良反应:接触性皮炎、光敏感。4、皮肤附属器改变:色素沉着、色素减退、多毛症、口周皮炎、痤疮、玫瑰痤疮样皮疹（糖皮质激素依赖性皮炎）。5、用于眼周引起眼压升高、青光眼或白内障6、其他:快速耐受、病情反跳、伤口延迟愈合和激活Kaposi 肉瘤。7、系统不良反应：局部应用强效和超强效糖皮质激素能吸收到体内引起系统性不良反应，如抑制下丘脑-垂体-肾上腺轴、青光眼、股骨头无菌性坏死、高血糖、高血压等。,外用糖皮质激素在妇女特殊时期的应用,关于孕妇的安全性妊娠前3个月应慎用哺乳期的使用建议在哺乳后（且为1天中间隔最长的1次)立即使用。,内用药治疗原则,抗组胺药H1受体拮抗剂H2受体拮

12、抗剂,1、药理作用 多数抗组胺药与组胺均有2胺基团（X-CH2-CH2-N）的化学结构，因而可与组胺竞争性地与效应细胞上的组胺受体相结合，抑制组胺的产生，而发挥药理作用。抗组胺类药物的作用是和组胺争夺或受体，使组胺不能与或受体结合，从而对抗了组胺的作用此外，受体拮抗剂尚有抑制中枢神经系统、局部麻醉和阿托品样作用，但较微弱其中如赛庚啶尚有抗羟色胺和抗激肽作用,2、体内过程3、适应症（1）由型变态反应引起的皮肤病，如荨麻疹、血管 性水肿、异位性皮炎等；（2）伴发疹的变态反应性皮肤病，包括皮炎、湿疹、药疹，过敏性皮炎等；（3）瘙痒性皮肤病，如皮肤瘙痒症、痒疹、神经性皮 炎等；（4）亦常用于过敏性鼻炎

13、、支气管哮喘的治疗（5）常与解热镇痛药等配伍成为复方制剂用于感冒的 治疗；（6）利用本类药物的中枢神经抑制作用，可用作镇 静、安眠药。,4、不良反应（1）传统H1受体拮抗剂可产生中枢抑制作用。（2）患者可出现口干、心率加快等不适，这是由于药 物的抗胆碱能作用；（3）偶可引起药疹，吩噻嗪类的异丙嗪可引起光敏性 皮肤病；（4）哌嗪类药物如安泰乐、去氯羟嗪等有致畸作用；（5）个别可引起粒细胞减少及贫血；（6）阿司眯唑、特非那丁长期应用可能有心脏毒性。,5、药物相互作用（1）联合使用两种抗组胺药可增强疗效。（2）同时不应服用可引起组胺非免疫释放的药 物，如多黏菌素、含阿片制剂、肼苯达嗪 等。,6、抗组

14、胺药的合理使用（1）单一用药：常用于轻症的过敏性疾病，特别是型变态反应为主的疾病。如患者需白天工作，则最好选用新型抗组胺药；小儿以选用扑尔敏、苯海拉明较为安全。（2）联合用药：为目前常采用的方式。适用于中度以 上的过敏性疾患。但应注意联合用药时最好选择 结构类型不同的药物搭配，以增强疗效。（3）维持用药。,糖皮质类固醇激素1、药理作用（1）抗炎作用（抑制细胞膜磷脂中的花生四烯酸经环氧合酶和脂氧合酶的代谢途径；稳定肥大细胞和溶酶体酶，减少组胺和溶酶体酶的释放；直接血管收缩；减少炎性组织粘连)（2）免疫抑制作用(抑制巨噬细胞吞噬和处理抗原；干扰和阻断淋巴细胞的识别；抑制一些炎性因子如IL-1、IL

15、-2及干扰素生成。,2、体内过程3、适应症（1）自身免疫性疾病（2）有明确发病原因的变态反应性皮肤病：过 敏性休克、药疹、变态反应性接触性皮炎 等；（3）利用其抗炎症、抗毒、抗过敏及免疫抑制 作用，可用于一些重症非感染性的炎症性 皮肤病；（4）MF的斑块期或肿瘤期、淋巴瘤等。,4、不良反应（1）长期大量物质代谢及水盐代谢紊乱（2）诱发及加重感染（3）诱发及加重胃、十二指肠溃疡（4）高血压、骨质疏松，伤口愈合迟缓（5）反跳现象5、禁忌症：活动性溃疡病，严重高血压、中等程度以上糖尿病、骨质疏松或骨折、活动性结核、肾上腺皮质功能亢进、严重精神病和癫痫，抗菌药物不能控制的细菌或真菌感染。孕妇慎用。,6

16、、制剂及用法一般将疗程分为阶段性短程用药：治疗阶段和减量阶段长程用药：首剂量、控制量及维持量三个阶段。,免疫抑制剂 皮肤科应用免疫抑制剂的适应症：1、大量使用皮质类固醇激素治疗无效的病人；2、使用皮质类固醇激素有禁忌症的病人；3、急性期用皮质类固醇激素症状缓解后加用免疫抑 制剂可减少激素用量；4、大量应用皮质类固醇激素后产生不良反应而不能继 续使用时，可用免疫抑制剂代替，使激素逐渐减量 或停用；5、某些皮肤病对常规治疗无效，可试用免疫抑制剂。,碘化钾疗法1、药理作用 可以使梅毒或某些深部真菌病的肉芽肿 溶解和吸收。2、适应症 晚期梅毒、胞子丝菌病、放线菌病等。3、不良反应 胃肠道不适、流涕、头

17、痛、咽喉炎，服药后恶心、呕吐、食欲不振，烧灼感，皮疹。4、禁忌症 甲状腺肿大，活动期结核。5、制剂及用法 10%碘化钾溶液成人2-3g（20-30ml）/日，儿童每日20-50mg/kg，疗程一个月以 上。一般饭后服用，应从小剂量开始服用，如 5ml/次，1日3次，逐渐增加至10ml/次，每日3 次。反应较重时，应停药，多饮水。,抗真菌药物的合理使用1、浅部真菌病（1）一般浅部真菌病首选外用抗真菌药；（2）反复发作，需加强用药，口服三唑类药 物如氟康唑。（3）有无并发疾病：如合并糖尿病，需长期 服用皮质类固醇激素者，应选用较强抗真 菌药物，且要长期治疗。同时治疗基础性 疾病，如糖尿病等。,2、

18、深部真菌病（1）正确诊断（2）避免耐药的产生（3）合并用药（4）注意药物不良反应,皮肤病药物治疗新进展,皮肤性病学取得了巨大的进展(Great achievement),1947年第一个抗组胺药苯海拉明上市1952年第一个皮质类固醇软膏上市1960年免疫荧光技术出现1970年阐明了郎格汉氏细胞的来源和功能。咪唑类抗真菌药问世。PUVA治疗银屑病1980年维A酸类制剂用于临床。1981年世界上首例爱滋病病例。PCR技术用于临床研究1990年新一代激光技术产生了，脉冲激光和染料激光问世。对遗传性皮肤病进行基因突变研究。基因治疗始动。2000年后需要从基因角度来认识疾病。,维甲酸类药物及其皮肤科应用

19、进展,维甲酸（Retinoic Acid RA）是一组视黄醇，即维生素A的衍生物，包括天然和合成两大类，后者具有特殊的生物学活性。最初发现用于治疗白血病，近20余年，越来越广泛地应用于各类角化性皮肤病等其它皮肤病的治疗，为许多难治性皮肤病提供了新的治疗途径。,维甲酸类化合物分类,第一代 非芳香族维甲酸 1、全反式维甲酸（ATRA）2、13顺维甲酸或异维A酸（13-cisRA)3、9顺维甲酸(9-cisRA)第二代 单芳香族维甲酸 1、依曲替酯或阿维A酯（tigason）2、依曲替酸或阿维A（ncotigason）第三代 多芳香族维甲酸1、芳维甲酸已脂或阿罗神（aroshen）2、阿达帕林（Ad

20、apelene)3、他扎罗汀或倍扎罗汀（Bexarotene，LGD1069,Targretin)4、Arotinoid或Ro-15-0778,维甲酸受体,维甲酸受体（retinoic acid receptor RAR）维甲酸类受体（retinoic X receptor RXR）表皮全层表达RXR-RXR-RAR-RAR-其中RXR水平比RAR高5倍成纤维细胞的表达类似表皮细胞毛囊和皮脂腺细胞均主要表达 RAR-和 RXR-,维甲酸的主要药理作用,调节表皮细胞增殖、分化抗增生、抗肿瘤作用调 节 免 疫抑制皮脂分泌抗炎作用其它作用,各种维甲酸的治疗指数比较,维甲酸 高VitA（mg/kg）抗

21、乳头瘤作用（mg/kg）治疗指数-全反式维甲酸 80 400 80/400=0.2-13-顺维甲酸 400 800 400/800=0.5-阿维A酯 50 25 50/25=2.0-阿维A 100 50 100/50=2.0-莫维A胺 100 50 100/50=2.0-芳香维甲酸已酯 0.1 0.05 0.1/0.05=2.0-,三代维甲酸比较,一般疗效：依曲替酯13顺维甲酸全反式维甲酸 抗乳头瘤作用：芳香甲乙酸依曲替酯全反式维甲酸13顺维甲酸 副作用：13顺维甲酸全反式维甲酸依曲替酯芳香甲乙酸,主要临床应用进展,银屑病角化性皮肤病（鱼鳞病，毛囊角化病，汗管角化 症，毛发红糠疹）痤疮肿瘤与癌

22、前病变日光性皮肤病与美容治疗其它疾病：瘢痕疙瘩，硬皮病，光泽苔癣，DLE，SCLE，扁平苔癣，皮肤淀粉样变，酒渣鼻，掌跖脓疱病，扁平疣等皮肤病。,日光性皮肤病及美容治疗,维甲酸是强有力的细胞增殖、分化、基因表达的生物调节剂，对表皮、真皮的老化性损伤有较长远的影响，具有抗氧化、脱色、溶解角质作用，主要用于皮肤老化和皮肤日光性老化，对雀斑、黄褐斑也有一定疗效。,长期应用全反式维甲酸霜能使光老化皮肤的临床症状和病理变化发生改变，修复许多结构改变和紊乱，使原有损害好转或消退，并可预防老化。有人报告外用全反式维甲酸（0.025%0.05%）3个月以上可使皮肤细小皱纹明显减少，颜面斑状色沉消退，雀斑减轻，

23、黄褐斑消退，皮肤粗糙度降低。组织学上见表皮颗粒层增厚，黑素减少，细胞及细胞周围某些结构发生改变。故主张0.025%0.05%全反式维甲酸配成晚霜或润肤霜使用，可防治皮肤老化，使皮肤变柔嫩，达到美容效果。,维甲酸的副作用及注意事项,皮肤、黏膜、甲、毛发的影响皮肤干燥：面部红斑、掌跖脱屑、皮肤萎缩、光敏 感、皮肤脆性增加、瘙痒、感觉异常等。黏膜干燥：口干、鼻干、唇炎、口角炎、鼻出血、鼻 炎及结膜炎等。甲改变：甲剥离、甲营养不良、甲沟炎等。毛改变：毛囊炎、毛发脱落。,致畸性：致畸主要发生在怀孕前3个月内的服药者，主要表现为脊椎、中枢神经系统及内脏畸形，发生率约占25%，胚胎毒性主要出现流产和死胎。避

24、免措施：孕妇禁用，以防致畸。应用维甲酸类的妇女，应在用药前12月至停药后36个月内采取避孕措施。如用阿维A，则应在治疗前4周，治疗期间及停药2年内，严格避孕。哺乳期禁用或慎用：有研究证实应用维甲酸后，乳液中存在相当于1.5%的原药力。,肝脏：长期用药可有肝功能异常，碱性磷酸酶、转氨酶一过性升高，发生率在1428%之间，程度多为轻中度异常，停药可恢复，一般无持续毒性，但也有报告引起脂肪肝的。依曲替酯对肝脏有不一致的毒性，它通过门脉吸收，胆道代谢为葡萄糖-视黄苷酸，随胆汁排泄，它主要存在于肝脂肪及其它部位脂肪组织中。处理对策：用药1月后查肝功，以后每3月复查一次，如发现异常值超过正常2倍以上，且持

25、续存在（1周）则应停药。治疗期间忌酒，低脂饮食，必要时服药。,肌肉骨骺影响：长期用药可引起骨肥大，骨膜、韧带及肌腱钙化，儿童会出现骨骺提前闭锁，骨生长延迟，骨质疏松等，出现关节痛、肌痛、关节炎及肌张力增高等。处理对策：7岁以下儿童尽量避免使用，长期用药应每612月定期进行X线检查，主要查脊柱及长骨改变，注意骨骼、身高及生长率的变化。,中枢神经系统：可引起头痛、头昏、抑郁症，出现强直，步态不稳及假脑瘤改变。其它副作用：眼睛：眼痛、畏光、视力障碍、流泪、白内障、夜视力下降等。消化道：恶心、腹痛、便秘、腹泻、里急后重、胰腺炎、消化不良等。全身情况：头痛、疲乏无力、发热、肌无力、食 欲增加、性欲减退等

26、。实验室改变：尿酸、BUN、血象异常。一般来说不良反应与药物用量相关，除骨骼系统影响为不可逆反应外，其余不良反应均可在停药后消失或恢复正常。,维A酸代谢阻断剂,维A酸（RA）在调节基因表达、细胞分化和增值等方面发挥着效应。RA类药物已应用于角化异常皮肤病、光老化性皮肤病及多种肿瘤的治疗。但此类药物存在的不良反应，如致畸性、高血脂、RA类皮炎等受到限制。RA代谢阻断剂(RAMBA)：可以暂时升高组织中的RA水平，在局部产生RA类药物效应，在保证疗效的同时，较好地解决RA类药物的不良反应。,维A酸代谢阻断剂的阻断途径,维A酸的体内代谢：视黄醇视黄醛RA细胞色素P450-依赖酶(CYP)分解 4-O

27、H-RA 氧化还原酶氧化 4-oxo-RA RAMBA CYP转化 延缓RA的血清清除率，提高细胞内RA 浓度（RA在组织中水平的调节可以 限制全身毒性)代谢终产物,维A酸代谢阻断剂,早期RAMBA克霉唑和酮康唑等无特异性抑制CYP26的作用。利罗唑（liarozole）为代表的细胞色素P450抑制剂，已成为评价RAMBA的标准。利罗唑是一种咪唑类的衍生物，它没有第一代RAMBA的抗真菌作用，但能特异性地抑制CYP26，增强内源性ATRA水平，降低血浆ATRA的清除率。利罗唑以竞争方式抑制表皮CYP26和睾丸微粒体中的CYP17以及抑制一些其他的细胞色素P450依赖的甾类生物合成反应。利罗唑主

28、要用于治疗角化过渡性疾病和肿瘤。,维A酸代谢阻断剂,新合成的二种苯并噻唑胺：他拉罗唑（talarozole）:利罗唑的衍生物,它的效力是利罗唑的750倍之多。它可剂量依赖性、高度选择性抑制CYP26.R116010（他拉罗唑的二甲氨基衍生物)为第二代的RA代谢阻断剂，不仅可以抑制RA在肿瘤细胞中的代谢，与RA结合后还可以增强RA介导的抗增殖活性。特点：选择性强，药效高。,维A酸代谢阻断剂在皮肤科的应用,1、银屑病：RAMBA增加细胞内内源性RA的水平，使上皮细胞正常增生和分化，因此，可治疗银屑病。利罗唑在降低银屑病严重评分方面的效力与阿维A相似，其最低有效剂量为75mg/次，bid，这一剂量作

29、为治疗掌跖脓疱病的推荐剂量。口服利罗唑的不良反应轻微，主要为瘙痒症、唇炎、干燥症及高血脂症。他拉罗唑比利罗唑更具有选择性和有效性，可以更小的剂量治疗斑块状银屑病。6例斑块状银屑病患者口服他拉罗唑1mg次日，治疗8周，斑块严重性降低了34%。推测延长治疗周期和加大剂量可能会增加他拉罗唑的疗效。该药不良反应程度均较轻，且耐受性较好。2、鱼鳞病:利罗唑是目前唯一被美国食品药品管理局和欧委会批准的RAMBA类药物，用于治疗先天性鱼鳞病。比较利罗唑（75mg/次，2次/日)与阿维A（35mg/日)治疗鱼鳞病12周的临床试验，结果发现在治疗前利罗唑治疗组的病情较阿维A组重，但疗效更明显，同时不良反应也更少

30、且程度轻，主要为口唇干燥及皮肤病症。研究证明：利罗唑乳膏可以作为治疗遗传性鱼鳞病的药物。,3、痤疮：他拉罗唑因为RA作用于表皮和皮脂腺细胞生长和分化的调节及抗炎作用，对皮脂分泌/产生过盛的痤疮也有治疗作用。一项研究：17例严重痤疮口服他拉罗唑1mg/日，连续12周后炎性皮损评分下降77.4%，非炎性皮损下降58,3%，全部皮损下降76%。治疗结束后4周，皮损仍在好转，证明药效持续发挥。实验过程中不良反应偶发且程度轻，患者能较好的耐受。4、其他皮肤病：根据RAMBA的药理和药代动力学，RAMBA同样可用于治疗对RA类药物有积极反应的其他皮肤病，如慢性手部(增生性）湿疹、光老化、年龄相关性色素沉着

31、和光化性角化病等。研究表明，RAMBA可作为新型抗癌剂用于治疗不同类型的肿瘤。结语：RAMBA作为近年来发展的药物，具有比RA类药物更高的患者依从性，虽然仍有干燥、瘙痒和唇炎等皮肤方面的不良反应，但程度明显减轻，发生率也下降。,钙调磷酸酶抑制剂,他克莫司吡美莫司,普特彼(Protopic),大环内酯类免疫调节剂-钙调磷酸酶抑制剂:普特彼（他克莫司）,第一个非激素治疗特应性皮炎的外用免疫调节剂(Topical ImmunoModulator，简称TIM),普特彼命名,中文商品名普特彼英文商品名Protopic化学通用名他克莫司(Tacrolimus)藤泽公司研究名 FK506他克莫司于1984年

32、由藤泽药品有限公司的研究人员发现。另外，普乐可复(口服/注射剂)广泛应用于器官移植领域抗排斥治疗,他克莫司化学分子机构,他克莫司分子量=822道尔顿，属大环内酯类化合物,普特彼的作用机制T细胞,他克莫司与FK-结合蛋白12(FKBP-12)结合形成复合物，通过阻断钙调磷酸酶/NFAT信号通路抑制T细胞的活化，从而抑制一系列细胞因子的产生，如：IL-2,3,4,5,GM-CSF,TNF-和INF-等，恢复Th1/Th2平衡,普特彼作用机制,Calmodulin:钙调素Calcineurin:钙调磷酸酶NF-AT:活化T细胞核转录因子,普特彼作用机制,FKBP-12:他克莫司结合蛋白-12他克莫司

33、FKBP-12-钙调素-钙调磷酸酶复合物：他克莫司通过阻断钙调磷酸酶/NFAT信号通路来抑制T细胞活化,普特彼的作用机制-其它免疫相关的细胞,对表皮抗原递呈细胞（朗罕氏细胞和IDECs）下调FcRI和MHC I/II类分子表达降低表皮树枝状细胞刺激活性对嗜酸性粒细胞降低细胞增殖和生存能力抑制IL-3、IL-8和GM-CSF的产生对嗜碱性粒细胞/肥大细胞抑制细胞因子和炎症介质的释放,他克莫司在AD中还有哪些潜在的作用?,由于他克莫司可通过细胞因子调控AMP的产生，从而减少金黄色葡萄球菌的定植。减少细菌定植可降低对超抗原的超敏反应。,临床研究结果,他克莫司吸收极少，即使是大面积使用随着皮肤的愈合，

34、他克莫司血药浓度进一步下降无系统蓄积可检测到的血药浓度是一过性的;与不良反应无关,对AD皮肤的影响外用皮质类固醇 vs.普特彼单一治疗,正常皮肤,长期皮质类固醇治疗,长期普特彼治疗,C=胶原蛋白;D=真皮;E=表皮;F=成纤维细胞,Kyllnen et al.Br J Dermatol 2004,E,D,C,F,普特彼治疗后的皮肤改变,基线,治疗6个月后,Reitamo et al.Arch Dermatol 2000,0.1%普特彼软膏,治疗前,治疗12周,Reprinted from J Am Acad Dermatol 2001;44(Suppl1)with permission fro

35、m Mosby,Inc.,0.03%普特彼软膏,治疗前,治疗12周,普特彼有效逆转外用糖皮质激素引起的皮肤萎缩,长期使用外用糖皮质激素导致皮肤萎缩,转换为普特彼治疗12个月，萎缩的皮肤逐渐恢复正常,0.03%普特彼软膏,0.03%普特彼治疗前后比较,治疗前,治疗1 周,0.1%普特彼间歇性长期治疗前后比较,治疗前,治疗18个月,0.1%*普特彼长期间歇性治疗前后比较,皮肤烧灼感发生率1 综合12周双盲研究-成人/儿童联合分析,患者发生率（%）,适应症和禁忌症,普特彼适应症2岁儿童和成人0.1%普特彼：对常规治疗反应较差或不能耐受的成人中至重度特应性皮炎、面部脂溢性皮炎或激素依赖型皮炎的治疗。0

36、.03%普特彼：可用于对常规治疗反应较差或不能耐受的儿童中至重度特应性皮炎、面部脂溢性皮炎或激素依赖型皮炎的治疗。普特彼禁忌症对大环内酯类、他克莫司或任何赋形剂成份过敏者。,生物制剂治疗中-重度银屑病,银屑病发病率,银屑病是一个慢性皮肤病，发病患者约占世界人口的2.5%以上。（欧美国家1%-2%，我国相对较低：0.123%）。由于中国人口基数较大，故银屑病患者绝对数较多，且正在逐年增加。,严重程度程度分类(10分规则),体表受累面积(BSA)10%（10个手掌面积)或银屑病面积与严重程度指数(PASI)10 或 皮肤病生活质量指数(DLQI)10为重度银屑病 BAS3%为轻度，3%-10%为中

37、度银屑病。,银屑病治疗原则,正规安全个体化,各型银屑病治疗方案,轻度银屑病外用药治疗为主，可考虑光疗，必要时内用药治疗，但必须考虑可能的药物不良反应。中重度银屑病紫外线、光化学疗法、MTX、环孢素、维A酸类、生物制剂、联合治疗。脓疱性银屑病维A酸类、MTX、环孢素、光疗法、光化学疗法、生物制剂、支持疗法、联合疗法。红皮病型银屑病维A酸类、MTX、环孢素、生物制剂、支持疗法、联合疗法。关节病性银屑病非甾体类抗炎药、MTX、来氟米特、环孢素、硫唑嘌呤、柳氮磺胺吡啶、生物制剂、支持治疗、联合治疗。,生 物 制 剂,定义：来源：细菌、酵母、昆虫、植物和哺乳动物细胞等表达系统的特征细胞产物制备：细胞培养

38、，或重组DNA技术，或转基因技术用途：预防、诊断和治疗分类：多肽类、蛋白类、核酸类等,细胞因子概念,由机体各种细胞合成分泌的具有多种生理活性和参与病理反应的小分子可溶性蛋白质。,分类和名称,1 淋巴因子:IL-2、3、4、5、6、9、10、11、12、13、TNF-、IFN2 单核因子:IL-1、8、TNF-、IFN-,细胞因子的功能分类,白细胞介素(interleukin,IL)干扰素(Interferon,IFN)集落刺激因子(colony stimulating factor,CSF)肿瘤坏死因子(Tumor necrosis factor,TNF)生长因子(Growth factor,

39、GF)趋化因子(chemokine CK),细胞因子的作用特点,1 发挥效应具有非特异性，无抗原特异性和MHC(major histocompatibility complex)限制性2 通过与其受体结合而发挥效应，量微而作用强3 发挥效应的多效性4 发挥效应的重叠性5发挥效应的拮抗性、协同性、增强性和网络性6具有双重作用：（1）有利：免疫调节、促进造血、抗感染，抗肿瘤（2）有害：炎症、休克、发热、自身免疫病、肿瘤,肿瘤坏死因子(Tumor necrosis factor,TNF),可以直接诱导肿瘤细胞凋亡的细胞因子。分类：TNF：活化的单核巨噬细胞产生 亦称恶液质素TNF：活化的T细胞产生，

40、亦称淋巴毒素。两种TNF的分子量为51kD，结构为同源三聚体，具有相同的结合受体和生物学活性,TNF的生物学活性,1 杀瘤、抑瘤作用（1）直接杀伤或抑制肿瘤细胞（2）激活NK细胞和巨噬细胞，间接发挥作用（3）损伤血管内皮细胞，促进血栓的形成，阻断肿瘤组织的血流供应，导致肿瘤出血坏死 2 免疫调节作用（1）刺激靶细胞合成分泌细胞因子，如IL-1、IL-6、IL-8等（2）增强T、B细胞对抗原和有丝分裂原的增殖反应（3）增强Tc细胞对靶细胞的杀伤活性,TNF的生物学活性,3 促进炎症反应（1）诱导血管内皮细胞表达细胞间粘附分子1（ICAM-1)（2）分泌IL-1、IL-8等炎症分子和趋化因子（3）

41、增强中性粒细胞和单核吞噬细胞的吞噬功能4 抗病毒作用（1）类似于IFN的作用（2）直接杀伤病毒感染细胞,TNF的生物学活性,5 致热作用 内热性热源质(1)直接作用于下丘脑体温调节中枢（2）刺激巨噬细胞释放IL-16 引发恶液质 由TNF引起，能够促进蛋白脂肪消耗、分解，引起代谢紊乱 表现为厌食、恶心、消瘦、衰弱和贫血,TNF和TNF受体,TNF受体（TNFR）：跨膜受体：I型（55KD）II型（75KD）可溶性受体：人TNF-和TNFR的亲和力较高,两型TNFR的膜外区均可脱落 保留结合TNF-的活性,肿瘤坏死因子是一种在炎症性和自身免疫性疾病中具有重要意义的细胞因子,自身反应性炎症,肿瘤坏

42、死因子对各种细胞的影响,Goffe B,Cather JC.Etanercept:An overview.J Am Acad Dermatol.2003;49(2 Suppl):S105-11.,头皮、四肢伸侧；尤其是肘、膝和骶尾部；多对称发生。,TNF在银屑病中的角色 TNF是引起多种破坏效应的炎症前介质 在银屑病患者体内，TNF水平显著升高，耗尽了天然的可溶性TNF受体 TNF与细胞表面的受体结合，引发炎症过程,治疗银屑病的生物制剂,1、Adalimumab Adalimumab是人IgG单克隆抗体，其靶位点是TNF-，目前认为其在银屑病发病机理中发挥重要作用。尽管US FDA批准它用于治

43、疗银屑病，初步研究已经显示出该治疗的希望。2、Efalizumab Efalizumab是抗CD11a抗体，它结合在白细胞功能伴随抗原的亚单位，而抑制T细胞活性。3、英夫利昔单抗（Infliximab）英夫利昔单抗（Infliximab）与Adalimumab类似，也是一个靶位点是TNF-的单克隆抗体，是最近FDA批准的用于治疗银屑病的药物。4、依那西普（Etanercept）依那西普(Etanercept)是一个包含有TNF受体与IgG抗体Fc段结合的融合蛋白。5、Alefacept Alefacept是抗CD2抗体与人IgG和白细胞功能伴随抗原3型结合的融合蛋白。,依那西普（Etanerc

44、ept）,商品名：益赛普通用名：注射用重组人型TNF-受体抗体融合蛋白。该药1988年经美国FDA批准用于治疗类风湿关节炎；2002年批准用于治疗银屑病性关节炎；2004年批准用于治疗寻常型银屑病。益赛普是中国唯一经食品药品监督局批准用于治疗银屑病的生物制剂。,益赛普结构,II型TNF受体（75KD）,人IgG的Fc片断,益赛普全人源的融合蛋白,Bind to TNF,TNFR,TNFR,TNFR,H,CH2,CH2,CH3,CH3,CH2,H,TNF受体(P75)的细胞外区,人 IgG1 的Fc 段,益赛普抑制TNF水平过高表达,100%人源可溶性TNF受体-抗体融合蛋白 模拟天然的可溶性T

45、NF受体，与TNF结合，阻断免疫细胞的信号传递，从而抑制TNF活性，调节炎症反应过程，起到治疗银屑病作用,TNF拮抗剂比较,益赛普结构和特点,特异性地结合肿瘤坏死因子 唯一上市的TNF可溶性受体 重组DNA技术生产的重组融合蛋白，完全的人体蛋白，有效减少中和抗体的产生 低免疫原性，不引起补体诱导的细胞溶解 血清浓度稳定，半衰期长 和MTX相互不影响各自的药动学,药代动力学,药代动力学,11名RA患者；25mg/次，每周2次，连续给药6周,特殊人群的药代动力学,儿童（4-17岁，0.4mg/kg）：血清浓度曲线特性与成年患者相似 老人：年龄在65 至87 岁病人的清除率及数量，与年龄低于65 岁

46、的病人相近。肝肾功能损害者：15例肾功衰，9例肝衰，药代动力学无改变,和其他药物联合使用,和甲氨喋呤联合使用：不会改变益赛普的药代动力学没有理由认为常用RA治疗药物影响益赛普与糖皮质激素类、水杨酸类及非类固醇类抗炎药、麻醉剂不具相互作用。,益赛普的代谢,和TNF结合后形成复合物复合物通过多肽和氨基酸途径代谢氨基酸可以被再利用或经胆汁、尿液清除,国内外临床应用,1993首次用于类风湿关节炎人体临床试验1998FDA：类风湿关节炎(单用或联用MTX)1999FDA：幼年型类风关2000FDA：治疗类风湿关节炎的首选药物之一 FDA：可以阻止骨关节破坏2001FDA：肯定安全性审查2002FDA：银

47、屑病关节炎(单用或联用MTX)2003FDA：强直性脊柱炎(单用或联用MTX)2004 FDA：银屑病2005 益赛普在中国上市(单用或联用MTX),治疗银屑病（PS）,治疗机理：IL-8是银屑病免疫炎症网络中具有致病作用的细胞因子，肿瘤坏死因子(TNF-)是IL-8的有效诱导剂。银屑病患者体内存在免疫异常，以受累皮损部位和血清中炎症前细胞因子TNF-水平与活性增高为特征，,治疗银屑病,12周临床试验结果：,益赛普治疗寻常型银屑病中国多中心、随机双盲研究,益赛普 25 mg SC+安慰剂 PO(n=72),随机分配,MTX 7.5mg PO+安慰剂SC(n=72),0 2 4 6 8 10 1

48、2,复旦大学附属华山医院、中国医学科学院皮肤病研究所第二军医大学附属长海医院、杭州市第三人民医院,治疗关节炎型银屑病,国外依那西普（益赛普同类产品）治疗银屑病关节炎期:临床研究，治疗24周PASI50改善的患者达到47%国外依那西普（益赛普同类产品）治疗银屑病关节炎期临床研究:治疗24周ACR20缓解率达到50%国外依那西普（益赛普同类产品）治疗银屑病关节炎期临床研究:依那西普安全性较好，主要不良反应是注射部位反应,益赛普治疗关节炎型银屑病优势,在TNF的作用下，破骨活动增强，骨质吸收明显，益赛普不仅缓解皮损症状，还可减轻关节症状，恢复关节功能，并抑制关节炎骨破坏的进展。,治疗红皮病性银屑病,

49、国外报道依那西普（益赛普同类产品）治疗红皮病型银屑病效果较好，治疗12周PASI75改善的患者达50%,治疗脓疱性银屑病,国外案例报道：益赛普（通用名为依那西普）有效治疗泛发性脓疱型银屑病传统方法无效的36例GPP患者接受依那西普治疗，皮下注射依那西普50mg/次，每周1次，共48周。结果：认为每周一次50毫克依那西普是一个有效剂量，其特点是疗效良好且起效迅速。接受该剂量持续治疗24周的患者病情稳定直至48周后，甚至在剂量减至25毫克时仍能很好维持疗效。结论：依那西普在治疗泛发性脓疱型银屑病时疗效良好且持久,临 床 应 用,用药12-24周疗效明显。一般建议12周为1个疗程。一般2-3周后开始

50、起效。25mg biw或50mg qw均可。得到临床缓解后，减量维持治疗一段时间再停药能维持更长时间的缓解期。,临 床 应 用,治疗期间不会出现免疫抑制药、糖皮质激素等药物常见的不良反应，病人耐受性好。由于益赛普与经典的治疗方法作用机制不同，因此在与其他药物联用时疗效具有可加性。在其他方法疗效不佳时应用益赛普治疗仍可取得较佳的效果。,适 应 症(中国银屑病治疗指南),必须为中重度银屑病,PASI评分10分，并明显影响患者的生活质量(DLQI10分）；病情持续6个月，治疗无效，需要系统治疗；此外至少要满足下列一条:1、病情处于高风险水平，由于药物相关毒性，难以使用标准治疗；2、不能耐受标准系统治