生物化学第29章脂类的生物合成.ppt

《生物化学第29章脂类的生物合成.ppt》由会员分享，可在线阅读，更多相关《生物化学第29章脂类的生物合成.ppt（79页珍藏版）》请在三一办公上搜索。

1、第29章 脂类的生物合成,(Lipid biosynthesis),一、贮存脂肪二、脂类的合成,二、脂类的合成,脂肪酸的合成在细胞溶胶中发生，其合成的前体是乙酰CoA。线粒体中的乙酰CoA必须运出线粒体才能参与脂肪酸的合成。乙酰CoA通过三羧酸转运体系运出线粒体。,（一）脂肪酸的生物合成,乙酰CoA的三羧酸转运体系,丙二酰CoA的合成,乙酰CoA首先要羧化成丙二酰CoA，然后才能参与脂肪酸的合成，催化此反应的是乙酰CoA羧化酶。,丙二酰CoA的合成,丙二酰CoA的合成,大肠杆菌乙酰CoA羧化酶,大肠杆菌乙酰CoA羧化酶由3个部分组成，一个是生物素羧基载体蛋白（biotin carboxyl c

2、arrier protein，BCCP，22.5 kD亚基组成的二聚体），另外两种蛋白质是生物素羧化酶（51kD亚基组成的二聚体）和转羧酶（30kD和35kD两种亚基组成的22四聚体）。,生物素羧基载体蛋白的功能,羧化酶亚基 转羧酶亚基,生物素羧基载体蛋白,动物的乙酰CoA羧化酶,真核生物哺乳类和鸟类的乙酰CoA羧化酶由230kD的原体组成，每个原体上都含有上述3种组分，还有别构调节位点。当以原体存在时没有酶活性，聚合成丝状多聚体（40008000kD）时有活性。,鸡肝乙酰CoA羧化酶丝状体活性形式的电镜照片,50nm,脂肪酸合成,KSase:-酮酰ACP合酶,ACP：酰基载体蛋白,脂肪酸合成

3、,脂肪酸合成,在动物中，脂肪酸的合成到16碳脂肪酸即棕榈酸（软脂酸）为止。,脂肪酸合成碳链延伸的方向,ACP,KSase,脂肪酸合酶,脂肪酸合酶（fatty acid synthase，FAS）是含有多种酶活性的复合体，它可以催化从丙二酰CoA到脂肪酸的全部反应。脂肪酸合酶一般是由酰基载体蛋白（acyl carrier protein，ACP）及6种酶活性组成，脂肪酸合成期间就是通过其羧基固定在酰基载体蛋白的辅基上。这个辅基是CoA的一部分，即磷酸泛酰巯基乙胺。,脂肪酸合酶的辅基,CoA,酰,脂肪酸合酶,E.coli和植物的脂肪酸合酶是7种多肽链组成的复合体，其中一链是ACP，其余6链是酶；酵

4、母脂肪酸合酶也是由ACP和6种酶活性组成，但它们分布在2条多肽链上，其中一链具有ACP和2种酶活性，另一链具有4种酶活性，6个二聚体组成一个大复合体（66）。,酵母脂肪酸合酶,酮酰ACP合酶（缩合酶）,酮酰ACP还原酶,酰基载体蛋白,乙酰基转移酶,丙二酰基转移酶,-羟酰基脱水酶,烯酰基还原酶,-亚基,-亚基,动物脂肪酸合酶,动物脂肪酸合酶由2条相同的肽链组成，每一条肽链都含有1个ACP和7种酶活性，2条肽链反平行地组成二聚体。动物脂肪酸合酶多一个软脂酰ACP硫酯酶活性，它将最终产物软脂酰ACP上的脂肪酸水解下来。其它生物的最终产物并不水解，而是直接利用软脂酰ACP进行下一步反应。,动物脂肪酸合

5、酶,脂肪酸合成途径与氧化的比较,见P264,脂肪酸碳链的延长,碳链的延长（在十六碳的基础上）发生在线粒体和内质网表面，线粒体中的延长是独立于脂肪酸合成之外的过程，它是脂肪酸降解的逆反应，只是脂肪酸延长最后一步使用NADPH作为还原剂，而脂肪酸降解的最前一步使用FAD作为氧化剂。光面内质网表面的延长所用的酶不同，但也是以丙二酰CoA为碳链延长的供体。碳链的延长是往羧基方向延长（新加的二碳单位在羧基端）。,脂肪酸碳链延长与降解的比较,乙酰CoA+脂酰CoA CoA硫解酶-酮酰CoA NADH羟酰CoA脱氢酶-羟酰CoA H2O 烯酰CoA脱水酶 烯酰CoANADPH 烯酰还原酶 脂酰CoA（多2

6、碳）,乙酰CoA+脂酰CoA（少2碳）CoA硫解酶-酮酰CoA NAD羟酰CoA脱氢酶-羟酰CoA H2O 烯酰CoA水合酶 烯酰CoA FAD 烯酰脱氢酶 脂酰CoA,碳链的去饱和,动物体内常见的两个饱和脂肪酸软脂酸和硬脂酸是单不饱和脂肪酸棕榈油酸和油酸的前体。催化氧化反应的脂酰CoA去饱和酶是混合功能氧化酶（mixed-function oxidase）。反应需要细胞色素b5、O2及NADH参与。,脂肪酸的去饱和反应,硬脂酰-CoA,油酰-CoA,底物提供2个电子，Fe2+提供2个电子，产生2分子水。,脂肪酸的去饱和反应,脂肪酸链的延长和去饱和,脂肪酸链的延长和去饱和,EPA,DHA,-3

7、 家族,-6 家族,从亚油酸花生四烯酸,（动物体内）,-,亚油酸,亚油酰CoA,-亚麻酰CoA,从亚油酸花生四烯酸,二十碳三烯酰CoA,花生四烯酰CoA,花生四烯酸,必需脂肪酸,哺乳动物可以在9位引入双键，形成单不饱和脂肪酸，但不能在9位以上再引入双键，所以亚油酸和-亚麻酸这样的多不饱和脂肪酸只能从食物中摄取，它们称为必需脂肪酸（essensial fatty acid）。哺乳动物可以在9位或8位以前再引入一个双键。,脂肪酸的6家族和3家族,亚油酸（18:29C,12C）和-亚麻酸（18:39C,12C,15C）分属于两个不同的多不饱和脂肪酸家族：-6和-3，它们分别指最后一个双键距离甲基末端

8、6个碳和3个碳的多不饱和脂肪酸（polyunsaturated fatty acid，PUFA）。人体内-6和-3 PUFA不能互相转变。大多数人可以从食物中获得足够的-6PUFA，但有可能缺乏最适量的-3 PUFA。,人体中其它多不饱和脂肪酸的合成,亚油酸是-6家族的原初成员，在人和哺乳动物体内能将它转变成-亚麻酸（18:36C,9C,12C），并可延长为花生四烯酸（20:45C,8C,11C,14C），后者是维持细胞膜的结构的功能所必需的。-亚麻酸是-3家族的原初成员，人体能从-亚麻酸开始合成-3家族中的EPA（20:55C,8C,11C,14C,17C）和DHA（22:64C,7C,10

9、C,13C,16C,19C）。,6和3多不饱和脂肪酸的来源,多不饱和脂肪酸中双键的排列,大多数多不饱和脂肪酸中的双键是非共轭的，少数属于共轭系统，如乌桕酸（10:22t,4C）和-桐油酸（18:39C,11t,13t）。含有共轭双键的脂肪酸很容易发生聚合作用。,乙酰CoA羧化酶的共价修饰调节,丝状多聚体,乙酰CoA羧化酶是脂肪酸合成的限速酶。,乙酰CoA羧化酶的别构调节,柠檬酸是乙酰CoA羧化酶的别构激活剂，脂酰CoA是乙酰CoA羧化酶的别构抑制剂。乙酰CoA羧化酶磷酸化后（非活性状态）与柠檬酸的亲和力减小，与脂酰CoA的亲和力增大，有利于脂酰CoA的反馈抑制，而不利于柠檬酸的激活作用。乙酰C

10、oA羧化酶去磷酸化后（活性状态）与柠檬酸的亲和力增大，与脂酰CoA的亲和力减小，有利于柠檬酸的激活作用，而不利于脂酰CoA的反馈抑制。,乙酰CoA羧化酶的调节,促进,抑制,脱磷酸/活化,磷酸化/抑制,脱磷酸/活化,（二）其他脂类的生物合成,1.三脂酰甘油的合成,甘油-3-磷酸的合成,三脂酰甘油是由甘油-3-磷酸和脂酰CoA合成的。甘油-3-磷酸可由二羟丙酮磷酸还原而成，或由甘油激酶催化甘油磷酸化而成。,甘油取代物的构型,甘油分子中的碳称为手性原中心，因为当两个碳中的任何一个被脂肪酸或磷酸酯化，或三酰甘油中的R1不等于R3时，碳即变成手性碳。L-甘油-3-磷酸和D-甘油-1-磷酸实际上是同一分子

11、，而L-甘油-1-磷酸的构型与前者不同。,L-甘油-3-磷酸 L-甘油-1-磷酸 D-甘油-1-磷酸,甘油取代物的构型,1967年国际纯化学及应用化学联合会-国际生物化学联合会的生物化学命名委员会推荐采用立体专一编号（sn-系统），该系统规定手性原中心的S-原（pro-S）羟甲基碳为1-位，手性原中心碳为2-位，R-原（pro-R）羟甲基碳为3-位。所谓S-原，就是如果增加该碳原子的优先性，甘油将成为S构型，R-原同理。可以将甘油看成L-型，从上往下13编号。,三脂酰甘油的合成,也可以在二羟丙酮磷酸的1位先成酯，再还原酮基。,三脂酰甘油的合成,某些生物膜中主要脂质的百分组成（%）,磷脂酸转变成

12、CDP二脂酰甘油,磷脂酸,2.甘油磷脂的合成,大肠杆菌中各种磷脂的合成,CDP二脂酰甘油,磷脂酰丝氨酸 磷脂酰甘油磷酸,磷脂酰丝氨酸合酶,磷脂酰甘油磷酸合酶,大肠杆菌中各种磷脂的合成,磷脂酰丝氨酸 磷脂酰甘油磷酸,二磷脂酰甘油合酶,磷脂酰甘油磷酸磷酸酶,磷脂酰丝氨酸脱羧酶,磷脂酰乙醇胺（脑磷脂）磷脂酰甘油,二磷脂酰甘油（心磷脂）,CDP二脂酰甘油,真核细胞中各种磷脂的合成,二羟丙酮磷酸甘油-3-磷酸磷脂酸,二脂酰甘油 CDP二脂酰甘油,真核生物磷脂的合成,甘油磷脂合成途径,1-烷基-2-乙酰甘油磷酸胆碱（血小板活化因子）,1-烯基-2-脂酰磷酯酰乙醇胺（缩醛磷脂）心脏中缩醛磷脂保护细胞免受单线

13、态氧的毒害。,去饱和,血小板活化因子和缩醛磷脂的结构式,先酯化，再用醇取代,3.鞘磷脂和鞘糖脂的合成,鞘磷脂即鞘氨醇磷脂，在高等动物的脑髓鞘和红细胞膜中特别丰富，也存在于许多植物种子中。鞘磷脂由鞘氨醇、脂肪酸和磷酸胆碱（少数是磷酸乙醇胺）组成。鞘糖脂是以神经酰胺为母体的化合物，可与鞘磷脂一起归入鞘脂类。鞘糖脂由鞘氨醇、脂肪酸和糖组成，糖以糖苷键与鞘氨醇上的羟基相连。动物鞘糖脂中的单糖成分主要是D-葡萄糖、D-半乳糖、N-乙酰葡糖胺、N-乙酰半乳糖胺、岩藻糖和唾液酸。,鞘磷脂和鞘糖脂的结构式,鞘氨醇,神经酰胺 鞘磷脂 鞘糖脂,脂肪酸的羧基与鞘氨醇的氨基以酰胺键相连为神经酰胺,鞘磷脂和鞘糖脂的合成

14、,软脂酰CoA,丝氨酸,3-酮鞘氨醇合酶,3-酮鞘氨醇,3-酮鞘氨醇还原酶,二氢鞘氨醇,鞘磷脂和鞘糖脂的合成,N-脂酰二氢鞘氨醇（二氢神经酰胺）,神经酰胺,混合功能氧化酶,酰基转移酶,鞘磷脂和鞘糖脂的合成,神经酰胺,鞘磷脂 鞘糖脂,乙酰CoA类异戊二烯（5碳）鲨烯（30碳）羊毛固醇（30碳）胆固醇（27碳）,胆固醇的合成,环化,环化,胆固醇的合成路线,甲羟戊酸的合成,硫解酶,HMG-CoA合酶,3-羟-3-甲基戊二酰CoA,HMG-CoA,甲羟戊酸的合成,3-羟-3-甲基戊二酰CoA,HMG-CoA,甲羟戊酸,HMG-CoA还原酶,HMG-CoA的去向,HMG-CoA,HMG-CoA 裂解酶,

15、乙酰乙酸 甲羟戊酸,HMG-CoA还原酶,酮体 胆固醇,类异戊烯基焦磷酸的合成,甲羟戊酸,甲羟戊酸激酶,磷酸甲羟戊酸激酶,5-磷酸甲羟戊酸,5-焦磷酸甲羟戊酸,类异戊烯基焦磷酸的合成,5-焦磷酸甲羟戊酸,5-焦磷酸甲羟戊酸脱羧酶,异戊烯基焦磷酸异构酶,异戊烯基焦磷酸,二甲烯丙基焦磷酸,鲨烯的合成,牻牛儿基焦磷酸（10碳）,二甲烯丙基焦磷酸,异戊烯基焦磷酸,鲨烯的合成,鲨烯合酶（法尼基转移酶）,法尼基焦磷酸（15碳）,鲨烯（30碳）,异戊烯基焦磷酸,鲨烯转变为胆固醇,鲨烯,鲨烯环氧化物,鲨烯单加氧酶,鲨烯转变为胆固醇,羊毛固醇（30碳）,胆固醇（27碳）,鲨烯环化酶,从羊毛固醇到胆固醇的两条途径

16、,羊毛固醇,7-脱氢胆固醇,胆固醇,链甾醇,酵母甾醇,主要途径多步反应,变更途径多步反应,胆固醇的去向,胆固醇生物合成的调节,胆固醇合成是一个复杂的、高耗能的过程，所以需要调节好胆固醇生物合成和从膳食中吸收之间的互补关系。哺乳动物中胆固醇合成受细胞内胆固醇浓度以及胰高血糖素和胰岛素的调节。胆固醇合成途径的限速步骤是HMG-CoA到甲羟戊酸的转变，这也是主要的调节位点，此反应由HMG-CoA还原酶催化。,胆固醇生物合成的调节,胆固醇水平对胆固醇生物合成的调节由HMG-CoA还原酶基因转录调节系统介导。这个基因，和另外20多个编码介导胆固醇和不饱和脂肪酸吸收和合成的酶基因一起，被一个称为固醇调节元

17、件结合蛋白（sterol regulatory element-binding proteins，SREBPs）的小家族控制。新合成的这些蛋白质嵌在内质网中，它的可溶性氨基端结构域有促进转录活性，这个具有转录活性的结构域要通过蛋白裂解与SREBP的其余部分分离，才能进入细胞核活化基因转录。,胆固醇生物合成的调节,SREBP和SREBP裂解活化蛋白（SREBP cleavage-activating protein，SCAP）形成复合物结合在内质网上，没有活性。SCAP与胆固醇及其它固醇结合，起着固醇感受器的作用。当固醇水平高时，SCAP-SREBP复合物可能与另一个蛋白质相互作用，使整个复合物

18、与内质网保持结合。,胆固醇生物合成的调节,当细胞内固醇水平下降时，SCAP构象发生变化，引起SCAP-SREBP复合物从ER束缚状态释放出来，以囊泡的形式迁移到高尔基体。在高尔基体里，SREBP由两种不同的蛋白酶分别裂解，释放出氨基端结构域到细胞溶胶，这个结构域进入细胞核，促进靶基因转录。,SREBP氨基端结构域的蛋白酶解释放,胆固醇生物合成的调节,SREBP的氨基端结构域半寿期很短，当固醇水平升高到一定程度时，SREBP氨基端结构域的蛋白酶解释放被阻止，已经存在的活性结构域被蛋白酶体降解，导致靶基因迅速关闭。,胆固醇生物合成的调节,几种别的机制也调节胆固醇合成。激素通过共价修饰HMG-CoA还原酶来调节酶活性。当酶磷酸化时没有活性，脱磷酸化为活性形式。胰高血糖素促进HMG-CoA还原酶磷酸化，使酶失活；胰岛素促进脱磷酸，活化此酶，有利于胆固醇合成。细胞内高胆固醇浓度活化ACAT（脂酰CoA：胆固醇脂酰转移酶），使胆固醇酯化贮存。细胞内高胆固醇水平还能减弱LDL受体基因的表达，从而减少从血液中吸收胆固醇。,胆固醇生物合成的调节,HMG-CoA还原酶的竞争性抑制剂,可用于治疗高胆固醇血症。,以异戊烯基焦磷酸为前体合成的物质,