生儿败血症(医师协会).ppt

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1、新生儿败血症诊治进展,败血症是新生儿期的危重病症，发病率约占活产婴儿的0.1%1%,占VLBW的16.4%，长期住院者可更高达30.0%,病死率为10%50%。,病因,国内以葡萄球菌感染最多,其次为大肠埃希菌，链球菌很少见。近年随着抗生素的普遍应用,条件致病菌逐渐增加，耐药菌株明显增多，有多重耐药趋势。凝固酶阴性葡萄球菌主要见于早产儿,尤其是长期动静脉置管者；金黄色葡萄球菌主要见于皮肤化脓性感染,产前或产时感染以大肠埃希菌为主的革兰阴性杆菌较常见。气管插管机械通气患儿以革兰阴性杆菌如铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌、沙雷菌等多见。,病 因,70年代发达国家早发败血症的主要病原为GBS,病死率为55%

2、,在1992年之后美国儿科学会发表了对产时应用抗生素预防新生儿GBS感染的指南，并在2002年的指南中建议对妊娠3537周孕妇进行GBS感染的筛查，把青霉素作为产时抗生素的一线药物。此后GBS感染导致的EOS大大减少。美国统计发病率从1996年的2/1000活产婴儿降到2005年的0.36/1000活产婴儿。其他引起EOS G+菌有金黄色葡萄球菌、肠球菌属、肺炎链球菌等。,病因,早产儿母产前预防性应用抗生素的机会更多，65%的VLBW儿产前曾经接触过抗生素，但是随着产时抗生素应用的增加，在GBS感染减少的同时大肠埃希菌感染增加。特别是有发热症状的新生儿中大肠埃希菌更为多见，其他G-菌包括克雷伯

3、、肠肝菌、沙门氏菌等。,早发败血症（Early-onset sepsis，EOS）：发病时间在生后72h内。主要在产前、产程感染，病原菌通过胎盘由孕母感染胎儿,也可是胎膜早破羊水被污染,产程延长时胎盘通透性增加，有利于细菌上行进入宫内，胎儿在宫内或产道吸入污染的羊水或阴道分泌物后发生吸入性肺炎,再发展成败血症。晚发败血症(Late-onset sepsis,LOS)：发病时间生后72h后。常为院内感染或者在家庭中获得性感染。,早发和晚发败血症的临床特征,早发 晚发产时合并症常有常无传播垂直，细菌常来自 垂直或通过生后环境母亲生殖道临床表现暴发过程，多系统受起病隐匿，局灶感累，常合并肺炎染，常合

4、并脑膜炎病死率5%10%5%,新生儿败血症的危险因素,早发败血症：母有流产史、WBC15109、胎膜早破（18h）、CRP1.5mg/dl，体温380C、产前用抗生素、绒毛膜羊膜炎、子宫内膜炎、低Apgar评分、胎龄低（足月儿0.6%,28W16.6%）。此外颅内出血与败血症也有密切关系。晚发败血症：中心静脉插管，BW1000g,TPN，机械通气。,早发败血症,以色列新生儿协作网的一项前瞻性研究：19952005年在15839个VLBW儿中发生早发败血症383例（2.42%），分离到的病原菌中55%是G-菌。缺乏产前保健、产房经过复苏、胎膜早破24h不伴羊膜炎或羊膜炎但胎膜早破24h与早发败血

5、症的发生有关。而与产前皮质激素和胎龄无关。如果胎膜早破和羊膜炎同时存在则产生叠加效应，其危险度是单独存在时的倍。Klinger G Am J Obstet Gynecol.2009 Apr 18.（ahead of print),NICU院内感染的危险因素,巴西的研究，在一个有22张床位的NICU,所有分娩时感染和住院后感染都视为院内感染，除非能明确为胎盘传播。结果院内感染率34%，其中68.2%为血行（blood stream）感染。母亲性病，胎盘早剥，BW1500g，使用肠道外营养，经皮置管，中心静脉插管，机械通气为独立的危险因素,Ana Carolina Vieira Costa Fer

6、nandes Tvora，BJID 2008;12：7579.,不同年代住院极低出生体重儿早发和晚发败血症发生率(例/1000),EOS增加不明显，LOS明显增加,不论早发还是晚发败血症，E.Coli感染都明显增加,病原菌变迁,广东一项研究：97年07年共收治256例,前后5年分为2组。病原菌以革兰阳性细菌为主，后5年凝固酶阴性葡萄球菌(CNS)增加，金葡菌下降，对青霉素、苯唑西林及红霉素有较高的耐药率，多重耐药较明显，耐甲氧西林的凝固酶阴性葡萄球菌(MRCNS)及耐甲氧西林的金葡菌(MRSA)感染增多。,敖当等.中国新生儿科杂志，2008,23:261264,阪崎肠肝菌(Enterobact

7、er Sakazakii),是人和动物肠道内寄生的一种革兰阴性无芽胞杆菌,属肠杆菌属，一直被称为黄色阴沟杆菌，直到1980年才由Farmer和他的同事更名为阪崎肠杆菌。它是肠道正常菌群中的一种,属条件致病菌。1961年,英国的两位医生首次报告了由该菌引起的两例脑膜炎病例,随后许多国家相继报道了新生儿阪崎肠杆菌感染事件。主要通过婴儿配方奶粉传播。,阪崎肠肝菌,阪崎肠杆菌可引起各年龄段人群的疾病,但从已报道的病例年龄分布来看,婴幼儿(1岁以下的儿童)是该菌感染的高危人群,特别是新生儿、早产儿、出生体重偏低、免疫力低下等身体状况较差的婴儿。感染主要引起脑膜炎、脓毒血症、坏死性小肠结肠炎;阪崎肠杆菌引

8、起的脑膜炎常引起脑梗塞、脑脓肿和脑室炎等并发症,并且可引起神经系统后遗症,死亡率高4080%。比利时曾经在2001年报道过NICU内阪崎肠杆菌引起NEC爆发，其中有的合并败血症。,关于SIRS,定义:全身炎症反应综合征(Systemic Inflamatory Response Syndrome，SIRS)是机体对各种严重损伤,包括感染、创伤、烧伤、缺氧和再灌注等引起的全身反应。是机体遭遇到伤害刺激时,宿主防御反应不断扩大,超出机体的代偿能力,导致组织广泛损伤的病理生理学过程。1991年美国胸科医师学会(ACCP)和危重病医学会(SCCM)提出此概念。国内有学者报道,NICU中SIRS的发生率

9、为54.9%63.9%。由感染因素所致的SIRS可称为脓毒症（Sepsis）。而非感染因素如外伤、手术、缺血、窒息等所致的，虽临床表现近似脓毒症，但不应称为脓毒症，而称为SIRS。,1996年荷兰鹿特丹召开的第二届世界儿科危重医学大会上提出儿科SIRS诊断标准（包括新生儿）,年龄 呼吸频率 心率 体温 白细胞计数和分类（次/分）（次/分）（oC）（109/L）5天 60 190 38或35或30%60 190 38或20或25%1-12月 45 160 38.5或15或20%1-2岁 40 140 39或15或15%2-5岁 35 130 39或15或15%5-12岁 30 120 38.7或

10、12或10%12-15岁 25 100 38.5或12或10%15岁 20 90 38或12或10%,2005年来自加拿大、法国、荷兰、英国及美国共20余位专家组成的国际儿科脓毒症定义会议上将此标准做了修改。新标准的4项指标中具备的2项即可诊断但其中一项须为体温或血白细胞数改变。,2005年新生儿SIRS诊断标准,分组体温 心率 呼吸率血白细胞数(次/分)(次/分)(109/L)7d 38.5或180或 40 19.5或38.5或180或 50 34.0 具备上述4项指标中的2项即可诊断,但其中1项须为体温或血白细胞计 数改变,在此基础上,若8 h 内需应用10 ml/kg 以上液体进行扩容,

11、才能维持灌注正常;或需应用下列血管活性药物维持灌注正常:多巴胺和多巴酚丁胺10g/(kgmin)或肾上腺素0.05g/(kgmin),且持续8h 以上;或灌注正常,但伴3个以上脏器功能不全则诊断为严重SIRS。若需应用多巴胺和多巴酚丁胺10g/(kg.min)或肾上腺素/去甲肾上腺素0.05g/(kgmin)才能维持灌注正常且持续8h以上;或血清乳酸210mmol/L,或严重SIRS 伴3个以上脏器功能不全则诊断为SIRS 伴休克。,败血症早期诊断指标,降钙素原（procalcitonin,PCT）,PCT是一种降钙素前体,含116个氨基酸残基的糖蛋白。肝脏中产生,在正常人血浆中检测不到，感染

12、后测定值在11000ng/dl之间。其产生过程与急性期蛋白产生过程相似,其升高与细菌感染相关，全身细菌感染/败血症患儿血浆PCT升高，而病毒感染或细菌定殖患儿正常或轻度增高。特异性、敏感性和预测值优于CRP、IL-6 和WBC计数等。注射内毒素后2h血浆即可检测到，68h明显升高，12h达峰值,峰值可达正常100倍以上。而CRP在感染后12h增高，峰值在2072h。PCT和CRP分别在23d和37d后降至正常。全身细菌感染/败血症患儿血浆PCT升高早于体温、白细胞计数及CRP 等指标的变化。故被用作全身严重感染或败血症时的一个重要的早期观察指标。败血症休克患儿入院时降钙素显著增高,与器官衰竭的

13、严重程度和病死率相关,治疗24 小时后降钙素水平下降提示预后较好。,PCT与其他指标比较,PCT注射内毒素后2h血浆可测到，68h明显升高，12h达峰值,峰值可达正常100倍以上。CRP在感染后12h增高，峰值在2072h。PCT和CRP分别在23d和37d后降至正常。全身细菌感染/败血症患儿血浆PCT升高早于体温、白细胞计数及CRP 等指标的变化。故被用作全身严重感染或败血症时的一个重要的早期观察指标。败血症休克患儿入院时降钙素显著增高,与器官衰竭的严重程度和病死率相关,治疗24小时后降钙素水平下降提示预后较好。,降钙素原（PCT）,不同时间、不同的临界值，敏感性和特异性不同,Pierant

14、onio Santuz et al.Clinical Biochemistry 2008,41:11501155,细胞因子,白介素(IL)和肿瘤坏死因子(TNF)等细胞因子是全身感染的重要炎症介质。IL-6 为细胞刺激因子、杂合瘤浆细胞瘤生长因子、肝细胞刺激因子 和细胞分化因子,可对机体感染作出快速反应,在感染后 60 min内释放.IL-1 单核巨噬细胞分泌,感染时IL-1 受体mRNA表达增强,细胞表 面可溶性受体水平上升,进而促进巨噬细胞向NK细胞转化,增强NK细胞的细胞毒性。IL-8 主要由内皮细胞、单核巨噬细胞、T细胞产生,对中性粒细胞 和淋巴细胞具有趋化作用。TNF 由巨噬细胞和活

15、化的细胞产生,具有抗感染、引起炎症反应及 抗肿瘤作用。,可溶性细胞间粘附分子1(sICAM-1),细胞间粘附分子-1(ICAM-1)存在于血管内皮细胞、成纤维细胞和一些上皮细胞中,起CD11/CD18粘附受体的作用,介导白细胞粘附于内皮细胞。sICAM-1主要来源于细胞表面的粘附分子脱落。感染时细胞毒素、细胞因子可上调sICAM-1的表达,并在炎症早期对白细胞活性的调节起重要作用。,对诊断指标的评价,德国一项多中心前瞻性研究，监测IL-1受体拮抗剂（IL-1ra）、IL-6、CRP在182个VLBW儿生后早期的动态变化，101例完成研究。其中有28个VLBW儿发生败血症。诊断当日：其敏感性分别

16、为93%、86%和43%，诊断前1d：敏感性为64%、57%、18%;特异性分别为92%、83%、93%。结论：IL-1ra、IL-6可在症状出 现前2d做出诊断。比CRP 更敏感。,Helmut Kster et al.Lancet 1998;352:127177,对诊断指标的评价,对6种标志物进行比较：CRP、IL-6、可溶性肿瘤坏死因子受体(p55 和 p75)、可溶性黏附分子(ICAM-1,E-selectin）生后一周内怀疑感染的166个新生儿入选，分为感染（24例）、可疑感染（18例）和非感染3组（124例）。结果：感染组6项都高，可疑感染组CRP,IL-6,ICAM-1和E-se

17、lectin高于非感染组。结论：CRP加上IL-6对败血症有预测作用。敏感性85%，特 异性为62%。,Henrik Dllnera et al.Journal of Clinical Epidemiology.2001,54 12511257,比较PCT、CRP、IL-6、IL-8、TNF-在诊断新生儿败血症和判断预后的意义,土耳其一项研究：败血症组在治疗前上述标志物都明显高于正常新生儿，治疗后3d、7d治愈的17例PCT、IL-6、TNF-进行性降低，而死亡的9例则进行性增高。PCT临界值0.34ng/ml，敏感性100%，特异性96.5%、阳性预测值96.2%，阴性预测值100%，对细菌

18、性败血症的诊断效率为98.5%。TNF-临界值7.5pg/ml,其敏感性100%，特异性96.6%、阳性预测值96.2%、阴性预测值96.5%,诊断效率为98.5%。而CRP、IL-6、IL-8的上述各指标都较低。,Kocabas E et al.Turk J Pediatr.2007,49(1):7-20,有核红细胞在早发败血症诊断意义,.,早产儿68例，早发败血症组有核红包细胞数（NRBC）明显增加，NRBC与脐血IL-6水平密切相关，而与酸碱度、EPO、皮质醇水平无关，认为其释放与宫内炎症有关,-间抑制蛋白（Inter-Alpha Inhibitor Proteins）,Hala Cha

19、aban et al,J Pediatr 2009;154:620-2,血培养阳性和阴性新生儿IaIp水平：血培养阳性的败血症组(12171 mg/L;95%CI 100143,n 45)血培养阴性组(32291 mg/L,95%CI;314330,n528,p0.0001,IaIp结构上与丝氨酸蛋白酶抑制剂家族相关，主要在肝脏合成。在抗炎和感染调节中起重要作用，在成人其血浆水平与败血症的死亡率成反比。此指标与胎龄和日龄无关，在新生儿败血症时明显降低，在抗生素治疗412h后逐渐增高。,当临界值定为177mg/L时，其敏感性为89.5%，特异性为99%，阳性预测值95%，阴性预测值98%。,几项

20、指标在诊断败血症时比较,院内感染有关因素及预防,抗生素：万古霉素在广泛用于治疗凝固酶阴性的葡萄球菌的同时也使G-杆菌感染增加，并出现万古耐药的肠球菌。因此应严格掌握用药指征。在血培养结果出来之前经验性的应用抗生素的时间不应超过48h。此外还要改善血培养的方法达到自动快速的目的。留置导管：是凝固酶阴性葡萄球菌感染的重要因素，严格的操作和熟练的队伍。仅戴口罩和小消毒巾与大范围无菌（帽子、口罩、手套、隔离衣、大消毒巾）比较感染增加6.3倍。而训练有素的人员操作可以减少28%的感染。皮肤护理：婴儿润肤膏对院内感染的作用有争议。,抗生素应用中的问题,在我国新生儿败血症病原菌以葡萄球菌占第一位，其中以凝固

21、酶阴性的葡萄球菌（CNS）为主。CNS对青霉素、氨苄西林、苯唑西林、红霉素等普遍耐药,头孢曲松、头孢唑林的耐药率有增高的趋势,对万古霉素高度敏感,但已有耐万古的肠球菌检出。G-菌对亚氨培南、氨曲南高度敏感,对头孢他定、头孢曲松等三代头孢菌素及哌拉西林/舒巴坦等复合剂型较敏感,对氨苄西林普遍耐药。氨基糖甙类、喹诺酮类抗生素对常见致病菌的敏感性较高,但明显的毒副作用制约了其在新生儿的应用,头孢曲松与钙相互作用问题,由于有头孢曲松（罗氏芬）与钙合用导致新生儿死亡的报告，美国食品与药品管理委员会和罗氏公司给出的指南建议头孢曲松不要与静脉钙剂如林格氏液、含钙的静脉营养液同时应用，因为两药合用即使在不同时

22、间、不同静脉通道也可以致死。因此在48h内罗氏芬不能与钙在同一通路或者不同通路、不同部位输注。但是静脉头孢曲松与口服钙剂、肌肉注射头孢曲松与静脉钙剂和口服钙剂都没有相互作用的报道。,主治由葡萄球菌引起的各种感染。有极好的组织渗透能力，在机体内分布广泛,在血管分布较少的组织中也同样具有高浓度已知在脓液，痰液、软组织、心脏、骨组织、滑液、死骨片、烧伤痂、脑脓肿和眼内，立思丁的浓度均超过其对葡萄球菌的最小抑菌浓度(0.030.16微克/毫升)。不良反应主要有导致血栓性静脉炎和静脉痉挛。可逆性转氨酶增高和可逆性黄疸，过敏反应的报道十分罕见。,立思丁-注射用夫西地酸钠,斯沃（利奈唑胺）,适应症耐万古霉素

23、的屎肠球菌感染。金黄色葡萄球菌（耐或不耐甲氧西林）、肺炎链球菌（耐药）、化脓链球菌、无乳链球菌引起的院内获得性肺炎、复杂性皮肤和软组织感染、败血症等。用法：儿童（出生11岁）10mg q8h（7d新生儿 q12h）IV或口服，成人或12岁以上 400600mg q12h。推荐最长使用时间28d。不良反应：发热、腹泻、呕吐、头疼、皮疹、贫血等。,新生儿败血症的免疫治疗,IVIG人蛋白C乳铁传递蛋白（lactoferrin）益生原集落刺激因子,IVIG预防和治疗早产儿败血症有效性问题,80年代后IVIG广泛用于临床预防和治疗早产儿败血症，过去有大量的关于其有效性的文章发表。Baker等在1992年

24、发表的文章中报告了多中心研究的结果，在588个BW在5001750g早产儿中周期性接受IVIG 治疗，证实此药可以有效的减少院内感染的和NEC发生。但是2年后Fanaroff等发表了美国新生儿协作网的研究结果，对2416个早产儿（5011500g）进行IVIG和安慰剂的随机双盲对照试验，结论是IVIG不能减少院内感染的发生率。故IVIG对于抗感染的益处不能确定。,IVIG预防和治疗早产儿败血症有效性问题,病原特异性免疫球蛋白的应用：凝固酶阴性葡萄球菌是LOS的主要病原，因此从葡萄球菌抗体滴定度高的供体血中提取了免疫球蛋（INH-A21）用于LOS的预防和治疗。Bloom 等对此药进行了的三期临

25、床观察，进行了多中心、随机双盲对照研究。1983例BW5001250g早产儿作为研究对象。分别给予INH-A21 750mg/kg或安慰剂，结论给药组发生金葡败血症和念珠菌感染的机会减少，死亡率降低，但是没有统计学差异。,Bloom B,et al.Pediatr Infect Dis J 2005;24:858-66.,人蛋白C,新生儿败血症常有凝血功能障碍,导致多器官功能衰竭活性蛋白C（activated protein C）可在此过程中抑制凝血酶产生而改善微循环。波兰学者报告了1例足月新生儿败血症伴多器官功能衰竭，用活性蛋白C作为辅助治疗，6h后所有凝血指标恢复正常，共用药4d，病人最终

26、康复。De Carolis MP等认为活性蛋白C虽然可以降低严重败血症病人的死亡率但是有出血的副作用，因此对有出血倾向的病人如早产儿建议未激活蛋白C（inactivated form of protein C）治疗。他们报告了1例28d严重败血症的早产儿经过96h未激活蛋白C治疗取得良好效果故推荐蛋白C可用于重度新生儿败血症的辅助治疗,Rawicz M，et al.Med Sci Monit.2002 Nov;8(11):CS90-4,De Carolis MP et al.Turk J Pediatr.2008 Jul-Aug;50(4):405-8.,口服乳铁传递蛋白（lactoferri

27、n）,最新研究报道了口服乳铁传递蛋白治疗新生儿败血症和NEC,此药作为抗生素辅助用药可以促进宿主防御和调节炎症反应,Mohan P et al.Cochrane Database Syst Rev.2009 Jan 21;(1):CD007138,集落刺激因子（GSF）,严重感染的新生儿迅速消耗掉有限的骨髓储存池内骨髓GSF(BM-CSF)，出现粒细胞减少,BM-CSF可升高中性粒细胞的绝对值,并可增强新生儿中性粒细胞的趋化作用、吞噬作用和呼吸暴发反应。当胎龄小于32周的新生儿出现中性粒细胞减少(1.7109/L)或有生后中性粒细胞减少的风险时,预防性给予粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)可预防感染。一项对已经发生中性粒细胞减少的新生儿给予粒细胞集落刺激因子(G-CSF)短期治疗的研究,也支持上述结果。,益生菌,早产儿经常接受抗生素治疗，易造成肠道菌群失调，增加败血症和NEC的危险；此外早产儿也容易发生喂养不耐受，而益生菌通过改善肠道对喂养的耐受性而改善营养状况,并减少对静脉营养的需要;还可抑制肠道内病原菌的生长,增加肠道黏膜对细菌及其产物的屏障作用,上调保护性免疫作用。益生菌可能降低败血症发生率、抗生素的使用和NEC发生率。对此仍存在争议。,