理解临床试验随机化.ppt

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1、理解临床试验随机化与盲法,Jerry 2012/7/5,随机对照试验（RCT）,随机对照试验（randomized controlled trial,RCT）是一种对医疗卫生服务中的某种疗法或药物的效果进行检测的手段，特别常用于医学，生物学，农学。随机对照试验的基本方法是，将研究对象随机分组，对不同组实施不同的干预，以对照效果的不同。具有能够最大程度地避免临床试验设计、实施中可能出现的各种偏倚，平衡混杂因素（或叫非处理因素，或协变量），提高统计学检验的有效性等诸多优点，被公认为是评价干预措施的金标准。,一些术语,施加因素，或处理因素（treatment）：通常指由外界施加于受试对象的因素，包括

2、生物的、化学的、物理的或内外环境的。非处理因素（nontreatment）：在医学实验中除了人为设置的处理因素外,还存在着大量的非处理因素,如动物试验品种、来源、体重、性别等;临床试验中的受试者病情、病程、环境和心理作用等。混杂因素（confounding factor）：混杂因素亦称混杂因子或外来因素，是指与研究因素和研究疾病均有关，若在比较的人群组中分布不匀，可以歪曲（掩盖或夸大）因素与疾病之间真正联系的因素。协变量（covariate）：在实验的设计中，协变量是一个独立变量（解释变量），不为实验者所操纵，但仍影响实验结果。协变量在心理学、行为科学中，是指与因变量有线性相关并在探讨自变量与

3、因变量关系时通过统计技术加以控制的变量。常用的协变量包括因变量的前测分数、人口统计学指标以及与因变量明显不同的个人特征等。,RCT的设计原则和方法,对照 control随机 randomization盲法 blinding,对照,设立对照组的意义临床试验的目的是评价某种药物或治疗措施的疗效，必须设立对照组。因为临床治疗中所获得的疗效可能由药物引起，也可能是非药物的因素如休息、疾病或症状自愈等。对照试验的类型平行对照试验：同时设试验组与对照组，将病情相同的病人分为2组（试验组与对照组）、3组或3组以上（试验药1组，对照药2组或2组以上，也可以设对照药1组，试验药则以不同剂量或不同给药途径分为2组

4、或3组）。交叉试验：在同一组病人中先后试验2种或2种以上不同药物，如试验2种药则同一组病人等分为2组，第一组先服用A药，间隔一定时间后试B药，第二组则先试B药，间隔一定时间后试A药。如试3种药（A、B、C），则将病人等分为3组（I、II、III），每个病人均先后试3种药，各组试药的顺序通过随机化方法确定。适合于能够暂时缓解的、稳定的慢性疾病的短期效果评估，如应用于缓解哮喘、癫痫及透析等疾病的疗效研究。,对照,对照药的选择对照药物的选择分为阳性对照药(即有活性的药物)和阴性对照药(即安慰剂)。新药为注册申请进行临床试验，阳性对照药原则上应选同一药物家族中公认较好的品种。新药上市后为了证实对某种疾

5、病或某种病症具有优于其他药物的优势，可选择特定的适应症和选择对这种适应症公认最有效的药物(可以和试验药不同结构类型、不同家族但具有类似作用的药物)作为对照。对照分组的英文术语为Arm。,随机,概念随机化是临床科研的重要方法和基本原则之一。在科研设计中，随机化方法包括两种形式。第一，随机抽样：指被研究的对象从被研究的目标人群中选出，借助于随机抽样的方法，使目标人群中的每一个体都有同样的机会被选择作为研究对象。第二，随机分组：将随机抽样的样本（或连续的非随机抽样的样本）应用随机化分组的方法，使其都有同等机会进入“试验组”或“对照组”接受相应的试验处理。目的使组间的若干已知的或未知的影响因素基本一致

6、，使能被测量和不能被测量的因素基本相等，平衡了混杂因素，减少了偏倚的干扰，增强组间的可比性。,随机随便,病人的选择性：对医院、治疗医生、药物医生的选择性：对病人分组其他：疾病自身的规律、病人的年龄、性别等后果：影响疗效的判断；由于不随机，各组差异不符合概率论和统计学原理，使统计学检验结果无效,随机,方法简单随机化(Simple randomization)区组随机化(Blocked randomization)分层随机化(Stratified randomization)分层区组随机化(Stratified blocked randomization)动态随机化(Dynamic randomi

7、zation),随机,简单随机化：定义：通过抛硬币或查随机数字表，或计算机产生的伪随机数来进行随机化，不加任何限制和干预，也叫完全随机化。如果有两个处理组，其分配到任一组的概率为 0.5。方法：抛硬币法抽签查随机数字表应用计算机或计算器随机法优点：真正的随机化，样本量很大时可保证组间除处理因素外其他非处理因素的均衡。缺点：样本量较小时，很难保证非处理因素和例数的均衡，且不适用于进行期中分析的临床试验。,随机,区组随机化定义：将所有受试者按进入试验的时间顺序等比例的划分为 n 个分组，每个区组内的人数（区组长度）是组数的偶数倍，再分别将每个区组内的受试者进行完全随机分配。优点：保证随机分组后各组

8、例数均衡，并保证在试验阶段进行期中分析时，各组例数亦保持均衡。,随机,区组随机化实例所谓区组(Block)，我们可以把它想象成一些格子。在分配研究对象时，先将研究对象装在这些格子中，再随机分配，并可以保证每个格子中的干预组（A）和对照组（B）的研究对象数量完全相等。区组随机化时，要先设定区组长度，即一个区组内要装多少个研究对象。区组长度至少是研究组数的2倍，建议区组长度设置为4-10。如只有两组时，区组长度可以是4、6、8我们以区组长度4为例：一个区组内的4个研究对象可以有6种排列方式：1.AABB,2.ABAB,3.ABBA,4.BAAB,5.BABA,6.BBAA 确定好所有的排列形式后，

9、接下来需要将6个区组随机排列。我们可以用各种方式（如SPSS、Excel、SAS等）产生一串随机数字，比如：因为只有6种排列方式，因此可以只选择1-6之间的数字，按照上述随机数字排列区组。当然，也可以采用其它方法随机排列区组。至此，区组随机化就完成了，两组人数完全相等。,区组随机化示意图,随机,分层随机化定义：按事先确定的重要预后因素或非处理因素将所有受试者分为 n 层，让后将每层内受试者进行完全随机分配。优点：保证在分组结束时分层因素在各组内的分布均衡。注意点：分层过多常常会导致每一层的治疗组和对照组人数过少，不利于统计分析，因此一般最多分三层。在多中心研究时，病人常按研究中心进行分层。这样

10、可减少各中心不同病人来源造成的治疗组和对照组分配不均。,随机,分层随机化例子假设一项RCT拟评价某干预措施对某疾病预后的影响，研究者已知该疾病的预后在男性和女性之间差别较大，女性的预后更差。因此，在研究分组时，研究者非常关心试验组和对照组之间的性别比例是否可比。拟定随机分组方案时，考虑将研究对象先按性别分组；再在男性和女性中，按照年龄分组。分组后，将有4个亚组：年龄18岁的男性、年龄18岁的男性、年龄18岁的女性、年龄18岁的女性。在这4个亚组中，将研究对象随机分为试验组和对照组。最后，将所有的试验组和对照组合并，形成新的试验组和对照组。至此，分层随机分组方案就完成了。如果4个亚组内的随机分组

11、方式为区组随机化，那么整个研究的分组方案就是分层区组随机化。,分层随机化例子,随机化实施手段,信封法随机方案编写好后，我们最常用的一种方法是使用信封进行方案隐藏。以前使用的普通信封是“按顺序编码、不透光、密封的信封”，即将每个分组方案装入一个不透光的信封，信封外面写上编码，密封后交给研究者，待有研究对象进入研究时，如果符合入选标准和排除标准，给病人编号，再打开相应编号的信封，按信封内的分组方案进行干预。每个研究对象所接受的治疗方案由生成的随机序列决定。中央随机系统,中央随机系统,定义中央随机化（Centralized randomization）是指在多中心临床试验中，为了实现盲法，排除人为或

12、者其他未知因素对研究结果产生偏差影响而采用的一种由计算机系统中央控制动态区组随机方法来实现的一种科研设计方法。中央随机化系统是指在多中心临床试验中，各协作医院的随机化分配和药物配给集中由一个独立的机构或组织来安排和实施，各个协作医院通过交互式语音应答系统进行联系和操作，这种基于电话或者计算机网络的随机化系统被称为中央随机化系统。目的：缩短试验周期、提高临床试验效率，节省药物种类交互式语音响应（应答）系统（Interactive Voice Response System，IVRS）交互式网络响应（应答）系统（Interactive Web Response System，IVRS）,中央随机系

13、统,核心功能随机号管理算法设置导入生成查询随机号申请或分配揭盲药物编码及管理,随机号管理及分配的初步实现设想,对照组设置随机算法设置，区组长度，分层因素生成或导入随机数输入受试者信息得到随机号（根据随机算法，结合受试者信息按顺序自动分配）。,随机号模型,CTBlazer某个Study的模型这里把亚组当作ARM了，并且未标识出区组号。,随机号模型,胡总设计的模型这个比前面的更合理，亚组（分层因素）单独列了出来，没有和对照组（Arm）一概而论某些以中心为分层因素的试验，由于中心数量不定，层数不好确定，是否可以在上面中加一个中心号的列。公司的项目如有随机号表，可以收集分析下。,部署架构,独立部署的S

14、AAS平台（多项目公用一个db和app，无须为每个项目单独部署）。应用场景单独使用与wetrial对接（浅层面对接或深度集成）与第三方系统（edc）对接技术应用SSO开放API分布式事件,盲法,盲法原则的意义在临床试验中，如果试验的研究者或受试者都不知道试验对象分配所在组，接受的是试验措施还是对照措施，这种试验方法称为盲法试验。盲法还用于对研究资料的分析与报告。盲法是为了有效地避免研究者或者受试者的测量性偏倚和主观偏见。盲法的种类单盲法：指医护人员不设盲，病人设盲，即试验药与对照药外观虽有区别但病人不知哪种为试验药哪种为对照药。单盲法由于药物外观有区别，医护人员无法设盲，因而不能排除医护人员的主观偏倚(Bias)。双盲法：前提是能够获得外观与气味等均无区别的A与B两种药，医护人员与病人均不知A与B哪个是试验药或对照药。双盲双模拟法：用于A与B两种药的外观或气味均不相同又无法改变时，可制备二种外观或气味分别与A或B相同的安慰剂，分组服药时，服A药组加服B药安慰剂，服B药组加服A药安慰剂，则两组均分别服用一种药物和另一种药物的安慰剂两种药，且外观与气味均无不同，病人与临床医生均无法区别。,