有关肿瘤交界性病变的概念与进展.ppt

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1、有关肿瘤交界性病变的概念与进展,温州医学院附属第一医院病理科 陈国荣,前 言,一、由于医疗诊断技术的迅猛发展，许多肿瘤性及肿瘤 前病变得以及早发现；二、早期肿瘤性病变具有临床病理的不典型性，因此易 造成认识上的差异，从而影响正确的治疗；三、早期肿瘤的确认，对肿瘤治疗手段的改进提出了新 的要求。,一、上皮内瘤变（Intraepithelial Neoplasia IN）,（一）定义,任何上皮（包括表面覆盖上皮及导管上皮）在浸润性癌形成之前的上皮肿瘤性变化（从基因、分子结构、形态）称之，通常病理学所采用的“IN”，主要是指形态变化。由于上述已发生肿瘤性改变的上皮发生于“原位”，并未穿破基底膜，故称

2、为“上皮内瘤变”。同义词：不典型增生 异型增生,（二）上皮内瘤变的分级,低级别上皮内瘤变（low grade LIN）相当于轻、中度异型增生高级别上皮内瘤变（high grade HIN）包括重度异型增生和原位癌说明：上皮内瘤变原位癌变，是一个逐步演变的过程，难以用量化的方式予以区别，因此在不同的病理医 师之间，其诊断分级可能存在某些差异。,（三）临床意义,1、根据解剖组织学的特点，即表皮内不存在血管和淋巴管，因此即使上皮已具备恶性肿瘤的分子和形态特征，但却 不会发生转移。因此，对这类病变从某种程度上来讲，尚不具备恶性肿瘤的全部特征，没有必要采取通常的癌 肿治疗手段，即防止过治疗。,2、但对I

3、N病变进行大宗的随访观察，有不少病变最终可发 展为浸润性癌，因此又不能对此类病变掉以轻心。例：Krecicki对45例喉粘膜IN随访4年，10例演变为进展性癌。食管：2575%演变为浸润性癌 胃：2585%演变为浸润性癌 乳腺：导管上皮具有IN者发展为进展型癌者为正常人的 4-5倍，原位癌（HIN）则为正常人的8-10倍。,（四）常见器官上皮内瘤变的诊断和治疗原则,1、胃 2002年国际胃肠会议的Vienna分类方案和临床处理原则,LIN,HIN,HIN,2、肠（主要指大肠）,大肠IN的概念不同于其他器官，根据WHO2002年的大肠肿瘤分类，确定：（1）大肠癌的定义是指癌肿侵犯粘膜下层时，方能

4、诊断为癌；（2）腺瘤或粘膜腺体的异型只采用LIN及HIN，不采用原位癌；（3）粘膜固有层有癌浸润时，称之为粘膜内瘤变（Intramucosal neoplasia）而不是粘膜内癌；上述命名的理由是大肠粘膜层（包括固有层）没有淋巴管，故不会发生转移，而不会发生转移的肿瘤不宜称之为癌。,LIN,HIN,IMN,大肠癌术前病理活检诊断中的难点和困惑：（1）大肠癌多数发生自腺瘤癌变，活检取材可能只取到 腺瘤区；（2）腺癌的诊断主要取决于有无浸润至粘膜下层而非单 纯取决于形态，而活检通常只能取到浅表部位。,解决办法,（1）临床医师在申请病理检查时，务必详细填写肠镜所见 或指诊的感觉，必要时提供内镜照片。

5、（2）不能术前确定但属手术切除适应症者，可术中将病变 肠段切除后送冰冻检查；或肿块切除（指有蒂或隆起 性病变）完整送检；切取病灶深部组织作病理检查。,3、乳腺,2003年WHO的乳腺肿瘤分类中正式列入了乳腺小叶瘤变（Lobalar neoplasia LN）和导管上皮内瘤病（ductal intraepithelial neoplasia DIN）两个新的概念。,WHO乳腺肿瘤病理学与遗传学分类(2003,10),导管内增生病变 普通导管增生 平坦上皮不典性(flat epithelial atypia，FEA)不典型导管增生 导管原位癌,平坦上皮不典性(FEA)临床病理意义,FEA复发或发展

6、为浸润性癌的可能性极低穿刺活检有FEA，需行病变切除切除活检标本有FEA，无需进一步的病理评估或 其他的治疗,WHO乳腺导管内增生性病变分类,UDH,DIN1a,DIN1c,DIN1b,DIN3,DIN2,普通导管增生,CK5/6,ck34E12,SMA,p63,导管上皮内瘤变，1A级(DIN 1A)(平坦上皮的不典型性),导管上皮内瘤变,1B(DIN1B)(不典型导管增生),导管上皮内瘤变，1C级(DIN 1C)(导管原位癌，低级别(DCIS 1级),CK5,Ck34E12,SMA,导管上皮内瘤变，3级(DIN 3)(导管原位癌，高级别(DCIS 3级),CK5,病理诊断难点和分歧,1、AD

7、H（DIN1B）和DCIS（DIN1C）的划分：此问题在国际上尚未完全统一，DIN1B和DIN1C在形态上十分近似，有时几乎完全一致，目前较多学者主张以量化来区分，即DIN1B的病灶范围2mm则为DIN1C。2、DIN1C和早期微灶浸润，微灶侵润性导管癌处理原则与导管内癌相同，予后亦相似。3、冰冻切片时无法完全确定有无浸润。,4、宫颈 宫颈上皮内瘤变（cervical intraepithelial neoplasia CIN）是最早采用IN一词的器官，直至20世纪90年代才开始应用于其他器官，因此对CIN一词，临床及病理基师均较熟悉，但近年来又不断提出新的分级方案。,定义：将子宫颈上皮非典型

8、增生至原位癌这一系列癌前病变的连续过程统称为CIN。分级：根据非典型增生的程度和范围，CIN分为、级,宫颈上皮内瘤变的不同分类对应关系表,国内目前多采用4级或3级分类，CIN2，CIN3可采用Leep刀或锥形切除，有原位癌者，多主张锥形切除，或根据患者年龄，有无合倂其他子宫病变等具体情况，作子宫全切术。,宫 颈 病 变 部 位,柱状上皮,鳞状上皮,好发部位：宫颈鳞柱上皮交界带（移行带）,正常子宫颈鳞状上皮,异型细胞局限于上皮层的下1/3区,CIN 级（轻度非典型增生）,CIN 级(中度非典型增生),异型细胞占上皮层的下2/3，异型性较级明显,异型细胞超过上皮层的2/3者为重度非典型增生；达全层

9、者为原位癌；异型性较级明显，核分裂像增多，原位癌可出现病理性核分裂像,CIN级（重度非典型增生及原位癌）,5、子宫内膜,病理变化子宫内膜增生过长 简单型增生过长腺囊型增生 复杂型增生过长腺瘤型增生 不典型增生过长增生期子宫内膜萎缩型子宫内膜,正常增生期内膜,简单型增生过长(腺囊型增生过长),简单型增生过长(腺囊型增生过长),复杂型增生过长 腺瘤型增生,不典型增生,不典型增生,EIN诊断标准,子宫内膜病变的连续概念,单纯增生过长 腺囊型增生 腺瘤型增生 不典型增生 原位癌 浸润癌。,国外研究表明,子宫内膜增生伴不典型的癌变率为23（平均随访11年）子宫内膜复合性增生的癌变率为35（平均随访15年

10、）子宫内膜单纯性增生的癌变率为1%-2%（平均随访15年）,1988年国际妇科病理协会分类,简单型增生过长：腺体增生，有轻、中度结构异常 6年进展成癌复杂型增生过长：腺体拥挤、结构复杂 20%同时并发内膜癌，1-5年进展成癌不典型增生过长：腺体细胞异型性明显 20%同时并发内膜癌，1-5年进展成癌,国内研究显示,子宫内膜增生距癌发生越近形态越复杂 腺瘤样增生27发展为浸润癌 不典型增生82发展为浸润癌 原 位 癌100%发展成浸润癌,低级别PIN（I级）类似于正常腺泡，但上皮细胞增生拥挤，局部层次增加,腺腔不 规则形，细胞核部分增大，大小不一，染色质 正常，核仁不明显，基底细胞存在，并连续。高

11、级别PIN（II-III级）上皮细胞增生拥挤，复层更明显，并可形成簇状、微乳头、筛状或平坦等不同类型上皮增生，细胞核普遍增大增多，染色质凝集，核仁明显增大，可出现直径3um核仁，基底细胞存在，但常间断或缺损。,6、前 列 腺,低级别PIN,低级别PIN,ck34E12,ck34E12,高级别PIN,ck34E12,ck34E12,4、其他器官,1、胰腺 胰腺导管上皮内瘤变（pancreatic intraepithelial neoplasia PANIN）根据病变的程度可分为PANIN1，2，3三个级别。PANIN3相当于原位癌变，PININ1，2，可见于胰腺炎；PININ3可演变为浸润性癌

12、，此类病变该如何处理，目前尚无统一意见。,胰腺粘液性囊性肿瘤：多发生于4060岁女性，胰尾多见，是一种多房性或单房性富含粘液的肿瘤。生物行为属低度恶性，局限者可切除治疗；多发者则易复发，故此类肿瘤既不称癌，又不称瘤（oma），而称肿瘤（tumor）。,2、肺 肺泡上皮内瘤变，肺泡上皮不典型腺瘤，细支气管肺泡癌（BAC）（低级别），目前尚无统一的观点。有人提出病灶0.5mm者为BAC，但存在争议。我们的观点：如有炎症背景，则属炎性时的反应性增生。如无炎症背景，肺泡上皮出现克隆性的增生，应属肿瘤性病变，根据病变大小，可采用楔形切除或肺叶切除，并严密随访。,AAH和BAC,怎样区分这两类疾病?大小：

13、通常，大于0.5cm即为BAC病变小的病变或者潜在的卫星病灶/T4病变见下表：,临床放射学讨论,临床医生/病理学者分离临床上对于BAC的生物学行为的认知需要做以下调整：新定义 存在这种可能性：病例表现与BAC相似（生长缓慢，多发病灶等）但被划分为“浸润性”腺癌伴鳞片样生长。治疗 较之传统TNM分期，多发性BAC是一种伴不同临床行为 外科疾病肺炎样生长方式是预后差的指标。BAC是否需要化疗？EGFR突变分析,BAC分子水平讨论（尚未解决）,AAH到BAC的关系是怎样的？所有的BAC都源于AAH吗？哪种分子机制与这个转化过程有关？所有的浸润性腺癌都由BAC进展而来吗?浸润性细胞与鳞片样细胞有区别吗

14、？分子机制是否与浸润和转移有关？相关的基因,BAC分子水平讨论,某些BAC由AAH发展而来但这一途径并不是绝对的AAH，BAC和浸润性腺癌常伴有基因不稳定性增加研究表明：浸润性病灶比鳞片样区域有着更高的基因不稳定性早期：K-ras，9p,3p,13q,11q。晚期：3p,17,18q,22q。分化良好的TRU腺癌（非吸烟的亚洲妇女）EGFR突变率最高不同的肿瘤形成机制 EGFR K-ras/P53,细支气管肺泡癌总结,非浸润性腺癌伴鳞片样生长大体显微镜下特征对照放射学表现GGO和实质块状区域黏液性和非黏液型是不同的疾病过程浸润肺小叶萎缩；小于5mm的显微镜下浸润预后良好AAH/BAC的DDx需

15、要培训临床医生/放射医师BAC的分子病理学尚未解决,二、交界性肿瘤、恶性潜能 未定的肿瘤,在传统的概念中，往往把肿瘤简单地分为良、恶性两大类，实际上，有相当一类肿瘤的生物行为介乎良恶性之间，这一类肿瘤常常导致病理医师在诊断用词上的困难和临床医师决定治疗方案时的困惑，临床医师一定要要避免简单地从字面上“瘤”、“癌”、“肉瘤”来认识肿瘤的生物学行为，择常见者讨论如下：,（一）胃肠间质瘤,间质瘤良恶性确定取决于：（1）肿瘤大小：胃5cm,肠4cm恶性可能性大（2）细胞密度：细胞丰富，生长活跃，提示恶性潜能（3）细胞异型性（4）细胞核分裂数（5）肿瘤边缘是浸润性生长还是推进性生长（6）肿瘤位于胃肠壁内

16、层还是累及浆膜层,确定GIST危险程度的Fletcher方案,*小肠肿瘤侵袭行为的大小阈值也许比其它部位小12cm,尽管上述指标可用作确定良恶性的参数，但仍难准确予测具体病例的生物学行为，因此所有的间质瘤均应视为具有恶性潜能，需作局部扩大切除并随访。,（二）皮肤及皮下软组织肿瘤,皮肤富于细胞的纤维组织细胞瘤，不典型纤维组织细胞瘤，神经纤维瘤，丛状神经鞘瘤，隆突性皮纤维肉瘤。腱鞘滑膜巨细胞瘤，不典型脂肪瘤，上皮样血管瘤等等，在局部切除不彻底的情况下，均有复发甚至恶变的可能，故在临床处理皮肤“结节”时，切忌作“剜出”术而应局部扩大切除，确保切缘阴性。,（三）甲状腺微小浸润性滤泡癌,概念：甲状腺瘤侵

17、犯并穿透包膜或侵入包膜内血管者，称之为甲状腺微小浸润性滤泡癌 处理原则：腺叶切除并随访 冰冻切片可能漏诊，故原则上术中确定为较大的腺瘤，且形态表现生长活跃者，均应作腺叶切除。,（四）其他,1、唾腺（尤其是小唾腺）肿瘤大多为交界性或恶性肿瘤，其中最常见的多形性腺瘤，在组织学上常有侵犯包膜，卫星结节等表现，如果采用剥出术，易致复发。,2、肾上腺嗜铬细胞瘤和肾上腺皮质腺瘤 此类肿瘤良恶性的 确立没有形态学的标准，有人认为只有出现转移者，方 能确立为恶性，目前确定良恶性的参考标准有下述几点：（1）肿瘤最大径57cm，或重量80100g（2）包膜侵犯（3）血管侵犯（4）坏死,3、富于细胞的子宫平滑肌瘤和

18、平滑肌肉瘤：二者鉴别的参考标准为：（1）肿瘤5cm；（2）肿瘤边界不清，呈浸润性生长；（3）肿瘤组织出现坏死；（4）肿瘤细胞有异型；（5）肿瘤细胞核分裂易见；如某一患者的肿瘤未具有上述全部特征，则诊断为恶性潜能未定的平滑肌瘤。,三、瘤样病变,概念：临床上表现为肿块，而病理学上难以确定为增生还 是肿瘤的一类病变，例如炎性假瘤，甲状腺腺瘤 样结节，巨淋巴结增生（Castlemans病）等。研究进展：随着有关病例的积累及随访资料，上述病变中 有一部病变的性质已逐渐得以确定：,（一）眼眶的“淋巴细胞性炎性假瘤”（假性淋巴瘤）目前已明确其本质是 淋巴瘤，属于低度恶性的粘膜相关淋巴瘤。（二）Castlem

19、ans病 虽不是肿瘤，但其中某些全身多发性病变最终可 能转化为B细胞性非霍奇金淋巴瘤，对此类有症状的进展性病例，可进行适当的化疗。（三）肺、乳腺及软组织的炎性纤维疤痕样增生性病变，目前已清楚大多 为炎性肌纤维母细胞瘤，且具有复发倾向。（四）浆细胞肉芽肿 通常发生于上呼吸道，病灶由单一增生的成熟浆细 胞构成，目前已确定为浆细胞瘤，部分病例可同时伴有或以后伴有 浆细胞性骨髓瘤，需局部切除加放疗，并随访。,小 结,1、肿瘤的形成是一个漫长的演变过程，肿瘤早期病变的发现对我们在诊断及治疗方面提出了新的课题，需要不断摸索，总结探讨最佳的个体化的治疗方案。2、切忌简单地将肿瘤分为良、恶性两大类，临床医师对本学科所涉及的各类肿瘤的生物学行为应分别认识，区别对待，以确定最佳的治疗方案。,谢 谢！,