骨质疏松治疗药物 ppt课件.ppt
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1、,药物化学,第十九章 骨质疏松治疗药物Therapy drugs of osteoporosis,掌握促进钙吸收药物和抗骨吸收药物的分类、结构类型和作用机制;盐酸雷洛昔芬、阿法骨化醇、骨化三醇的结构特点和理化性质;阿仑膦酸钠、利塞膦酸钠、帕米膦酸二钠、依替膦酸二钠的结构特点和理化性质熟悉各类化合物的构效关系和使用特点了解各类药物的化学稳定性、体内代谢特点和不良反应,学习目标,骨质疏松症(osteoporsis,OP),代谢性骨骼疾病 由内分泌、免疫、遗传、营养等多种因素引起 临床特征为骨量减少、骨组织结构破坏、骨脆性及骨折率增加等发病率逐年递增,已跃居世界常见病和多见病第六位 原发性OP比例达
2、90%以上,是随年龄增长发生的生理性、退行性病变,患者多为绝经期妇女和老年人 继发性OP是由疾病或药物等引起 特发性OP多为遗传因素为主,骨质疏松症的分类,促钙吸收药 抗骨吸收药 其他一些药物同时具有两种作用,发挥双向调节机制 如雌激素、降钙素、维生素D等,骨代谢过程复杂,受到多种因素影响 占据决定性地位的是激素和骨生长因子 激素发挥系统调控作用,调节机体的新陈代谢、生长发育等重要生命活动,具有高度选择性 骨生长因子以局部调控作用为主分为钙代谢调节激素和雌激素及其类似物,第一节 促钙吸收药,一、钙代谢调节激素,(一)甲状旁腺激素(parathyroid hormone,PTH)多肽类激素,包含
3、84个氨基酸残基;由甲状腺主细胞分泌 调节体内钙和磷的代谢,促使血钙水平升高,血磷水平下降诱导钙离子从基质释放,维持钙代谢的长期稳定,具有激活成骨细胞和抑制破骨细胞的双重作用 小剂量PTH治疗OP,能刺激骨形成,使骨密度增加。,第一节 促钙吸收药,(二)降钙素(calcitonin,CT)32肽的大分子多肽类激素 抑制破骨细胞增殖,促进成骨细胞生成,加速骨折的愈合;同时可提高-内啡肽(内源性镇痛物质)含量,具有较强的镇痛作用 口服生物利用度低,临床使用注射剂或喷鼻剂,第一节 促钙吸收药,上市药物:合成鲑CT(calcitonin)和依CT(elcatonin),用于绝经后骨质疏松症、恶性肿瘤所
4、致的高血钙症和佩吉氏病作为特异性治疗骨质疏松导致的周身疼痛的药物,临床使用频率最高可与雌激素类药物联用,对骨超微结构的改善作用更为显著,耐受性好,能够迅速减少疼痛与吗啡联用,可产生协同止痛作用,降钙素(calcitonin,CT),降钙素(calcitonin,CT),(三)维生素D3(vitamin D3)及其活性代谢物活性代谢物有阿法骨化醇(alfacalcidol)和骨化三醇(calcitriol)临床使用注射剂或喷鼻剂,绝对生物利用度约为70%,喷剂生物利用度较低,第一节 促钙吸收药,通过下丘脑-垂体-性腺轴系统调节雌激素与成骨细胞的雌激素受体相结合,促进骨细胞生长通过钙代谢激素调节系
5、统,刺激甲状腺C细胞分泌PTH,与CT和活性维生素D3协调作用,维持骨代谢及血钙的平衡通过成骨细胞-破骨细胞信号传导系统,调控关键生长因子的表达雌激素替代疗法(ERT)和选择性雌激素受体调节剂(SERM)等是防治骨质疏松症的临床主要药物,雌激素防治OP的作用机制,二、雌激素及其类似物,雌激素对维护和促进女性内分泌系统及骨骼生长系统等具有重要调节作用雌激素水平降低是引发骨质疏松的重要原因之一,如绝经期妇女或卵巢摘除病人OP发病率较高雌激素对成骨细胞具有直接作用,第一节 促钙吸收药,二、雌激素及其类似物,(一)雌激素替代疗法 ERT用于预防绝经期妇女OP,最早使用的药物为己烯雌酚(diethyls
6、tilbestrol)和雌三醇(estriol),但治疗特异性不高;继而使用雌三醇衍生物尼尔雌醇(nilestriol),具有长效雌激素作用,可口服 雌激素常与孕激素合用,产生协同作用,并可有效降低雌激素对子宫内膜的不良作用,第一节 促钙吸收药,(一)雌激素替代疗法,(diethylstilbestrol),(二)选择性雌激素受体调节剂(SERM)SERM可以与雌激素受体结合,选择性地作用于不同靶组织,分别产生类雌激素或抗雌激素作用他莫昔芬(tamoxifene)是第一个上市的选择性雌激素受体调节剂,用于乳腺癌的预防和治疗,后发现其具有避免因OP引发骨折的作用,第一节 促钙吸收药,化学名6-羟
7、基-2-(4-羟苯基)苯并b噻吩-3-基-4-2-(1-哌啶基)乙氧基苯基-甲酮,雷洛昔芬(raloxifene),是首个被批准用于预防和治疗绝经后骨质疏松症的SERM,对骨、脂肪代谢和脑组织具有雌激素激活作用,而对乳腺和子宫则具有雌激素拮抗作用。,雷洛昔芬的合成,以3-甲氧基苯硫酚和4-甲氧基-溴代苯乙酮为原料,经缩合反应、环合反应,制备得到6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-苯并b噻吩;再与4-2-(1-哌啶基)乙氧基苯甲酸进行缩合、脱甲基,从而制得盐酸雷洛昔芬,雷洛昔芬的作用机制,对骨髓有雌激素激动作用,可减少骨质再吸收和骨质转化,增加骨密度对乳房呈现雌激素拮抗作用,对子宫则为部分激动作
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