课件化脓性脑膜炎.ppt

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1、化脓性脑膜炎（Purulent Meningitis),中枢神经系统化脓性细菌的感染性疾病。简称“化脑”(Purulent Meningitis)属内科神经系统疾病 定位：中枢神经系统，以脑膜为主。定性：细菌性、感染性疾病。,概述,*,发生率：婴幼儿居多 岁内占90%以上预 后：死亡率高(515%)后遺症多(幸存者1/3),概述,尤1岁左右,50%95%,病因病机 病理改变 临床表现 实验室 诊断 治疗,病因、病机,客观条件,基本病因致病菌,入侵途径,化脑,一、基本病因：致病菌,脑膜炎双球菌*流感嗜血杆菌 肺炎链球菌(*属流脑)其它：肠道G杆菌(大肠杆菌)金黄色葡萄球菌 B组溶血性链球菌,病因

2、病基,占化脑2/3,社会菌群、人群免疫状态、检验方法差异所致,*年龄特点 G杆菌，金葡菌，溶血性链球菌多见.新生儿期尤其以大肠杆菌第一位。流感嗜血杆菌，肺炎链球菌为主，3岁后金葡菌有增多 脑膜炎双球菌，肺炎链球菌为主,2月,2月儿童期,12岁,病因病基,*季节因素：肺炎链球菌 冬春为多 流感嗜血杆菌 脑膜炎双球菌,病因病基,一年四季均有,春秋多见,（一)机体免疫：小儿免疫水平低下（二)皮肤解剖异常 皮肤窦道 脑脊膜膨出,二、客观条件：,病因病基,机体防御能力低下,年龄越小,抵抗力越低下.1:未建立免疫记忆反应.2:免疫器官3:免疫细胞4:免疫分子,完善程度,皮肤解剖异常,三：CNS感染途,血行

3、感染邻近病灶直接感染通过外伤致血-脑脊液屏障损伤部位侵入医源性经先天畸形部位直接感染脑膜颅内感染灶破裂或蔓延,主要,中耳炎.乳窦炎等扩撒波及,与颅脑有直接通道,脑脓肿等,病因病基,体内感染灶,入侵门户：多数呼吸道 新生儿皮肤粘膜、胃肠道粘膜,血液菌血症,脑膜室脉丛 脑膜 脑脊液 蛛网膜下腔,血脑屏障,血行感染,三：CNS感染途,脑屏障,控制进入神经组织的物质,保证中枢神经内环境稳定,是一个调节平面.血-脑屏障 血-脑脊液屏障 脑-脑脊液屏障,病因病机 病理改变 临床表现 实验室 诊断 治疗,病理变化,基本病理变化,细菌感染,脑组织表面为主，不同程度炎症反应,脑膜：软脑膜、蛛网膜,脑脊液:,表层

4、脑组织,多种炎症相关细胞因子细菌毒素,1、普遍的软脑膜、蛛网膜、及表层脑组织为主：（1）大量中性粒细粒浸润。（2）脑膜血管广泛充血 血管炎 血栓形成 血管壁坏死，破裂出血。（3）纤维蛋白渗出。（4）弥浸牲血管源性、细胞毒性脑水肿。2、脑脊液：炎性，混浊、甚至脓块,*充满于蛛网膜下腔，脑桥前面、第四脑室底、桥脑与小脑间尤甚。,病理变化,基本病理变化,早期：大脑顶部,病理变化,脑膜炎双球菌,肺炎链球菌,流感嗜血杆菌,位置,顶、枕叶、小脑,局限于大脑表面，尤其是额叶,性质,纤维蛋白高、稠厚,纤维蛋白低、稀薄,逐渐蔓延至基底部 及脊髓表面,(病理变化),硬脑膜下积液 脑室膜炎 脑积水 脑性低钠血症,在

5、基本病理变化基础上较常见到,除上述外，还可见到；,中毒性脑病颅内高压中毒性脑病脑膜脑炎各种神经功能障碍,*,病理变化,病因病机 病理改变 临床表现 实验室 诊断 治疗,临床表现,基本临床表现并发症表现不同年龄特点不同菌种特点,基本表现,确诊意义重大,对化脑的评估,诊断的完善,治疗的指导,特征性,1感染中毒及 急性脑功能障碍症状 2颅内压增高 3脑膜刺激征,全身表现,神经系统表现,基本临床表现 并发症表现 不同年龄特点 不同菌种特点,基本临床表现,一、感染表现,二：神经系统表现,感染中毒、急性脑功能障碍,(二)、急性脑功能障碍(非特异性症状),(一)、感染中毒,细菌感染：前驱期(上呼吸道感染)、

6、菌血症、败血症、感染性体克、DIC。多呈：亚急性起病 部份：可骤发起病(流脑，前驱期未进行 抗炎治疗的化脑),意识水平的改变；烦躁不安、进行性加重 的意识障碍 惊厥发作，2030%发生,颈强直，Kerning征Brudzinski征。颈强直：阳性率高。婴幼儿胎内屈肌占优势、头几个月克氏征 假阳性。,基本临床表现,颅内压增高脑膜刺激症,头痛呕吐眼底改变(视神经乳头水肿）,一、感染表现,二：神经系统表现,三大特征：头痛、呕吐、视神经乳头水肿 复视、意识障碍、四肢肌张力增高、惊 厥、生命征改变、脑干功能障碍，脑疝形成婴幼儿：缺乏主诉、骨缝、囟门等因 素使临床表现出现差异。,基本临床表现,神经系统表现

7、,颅内压高,虞佩兰标准 主要指标：1、呼吸不规则2、瞳孔不等大3、视乳头水肿4、前囟隆起、紧张5、无其它原因高血压,次要指标：1、昏睡、昏迷2、惊厥或/和四肢肌张力明显增高 3、呕吐4、头痛5、静脉给甘露醇（1g/kg）四小时后血压明显下降，症状、体征明显好转。,一主项加两次项确诊,一:硬膜下积液,80%的发病率，3060%有症状。化脑的任何阶段均可发生，多见于起病后 7 10天。小于1岁多见，超过18个月少见。前囟未闭，在该压力缓冲处多见。以肺炎链球菌、流感杆菌性化脑多见。,基本临床表现 并发症表现 不同年龄特点 不同菌种特点,脑血管壁通透性 桥静脉等炎性栓塞,硬膜下腔渗入潜在的,积液 积脓

8、婴幼儿多见,于压力缓冲处,前囟门附近,炎症反应,硬脑膜下积液,局部感染,血浆成分,周围水分,是脑(膜)表层小静脉,尤其是穿过硬脑膜下腔的桥静脉,临床；化脑病人：1、有效抗生素23天，体温不退，出现呕吐惊厥。2、进行性前囟饱满，头围增大。3、治疗7一8天临床和CSF好转,体温退而复升，临床反复 4、有局灶性定位体征,硬膜下穿刺放出液：量：2ml 蛋白：0.4g/l,硬脑膜下积液,怀疑,应进行：颅骨透光检查 CT或B超,确诊,正常透照,硬膜下积液透照,二、脑室管膜炎,*G杆菌多见。*年龄越小，误诊时间越长，治疗 不当，发生率越高。*多见于治疗延误的小婴儿。,基本临床表现 并发症表现 不同年龄特点

9、不同菌种特点,细菌,血行播散；脉络膜裂隙直接漫延；脑脊液逆行扩散；,炎症反应脑室膜,脉络丛,化脑病人(1)病情危重、惊厥频繁、呼吸衰竭(2)常规治疗无效。(3)CNS先天畸形或化脑复发者。(4)CSF：正常培养出少见细菌(G杆菌)。怀疑：应进行B超、CT 提示 1、培养、涂片(+)，且多与CSF一致 2、WBC：50106/L以多核为主 3、GS：30mg/dl,蛋白：0.4/L 4、有炎性改变，较CSF改变更明显 确 诊(具备，1，确诊 2+3或4确诊),脑室穿刺,穿刺液,脑室扩大,膜炎脑室管,三：脑积水CSF代谢CSF产生：脑室脉络丛CSF循环：两侧脑室室间孔第三脑室中 脑导水管 第四脑室

10、中间孔、(两)侧孔脑延髓池蛛网膜下腔。CSF吸入：蛛网膜粒绒毛 入上矢状窦,少部份神经周围问隙吸收。,基本临床表现 并发症表现 不同年龄特点 不同菌种特点,梗阻性脑积水：稠厚的脓块或粘连、闭塞 中间孔、(两)侧孔。交通性脑积水：大脑表面蛛网膜炎症绒毛 炎症粘连萎缩影响CSF 吸入。,脑积水,（循环受阻）,（吸收障碍）,表现,婴儿多见，治疗不当，晚期症例。早期：代偿反应：前囟，骨缝改变 发展：失代偿：头围增大，颅压升高，脑积水征(头颅破罐音，头 皮静脉扩张，太 阳落山症)。晚 期:(皮层萎缩)，进行性智力低下，其它神经功能倒退。,脑积水,34月骨缝闭合,顶颞缝的裂开意义大,冠状缝正常可达到5mm

11、,故意义不大.,四：脑性低钠血症,炎症累及下丘脑垂体后叶（30%）抗利尿激素（SIADH）不适当分泌 低钠血症、血浆渗透压下降 加重脑水肿,(过量),基本临床表现 并发症表现 不同年龄特点 不同菌种特点,一般(120meq/L):食欲缺乏、呕吐、尿 少、浮肿、无力严重(110meq/L):惊厥，意识障碍。低钠血症 低钠性惊厥血浆低渗透压加重脑水肿 加重意识障碍,脑性低钠血症,1:硬脑膜下积液2:脑室管膜炎3:脑积水4:脑性低钠 血症,发生率高,80%的发病率，3060%有症状。,基本临床表现 并发症表现 不同年龄特点 不同菌种特点,机体反应性头颅：囟门、骨缝因素NS发育程度:,影响：全身表现

12、NS表现,年龄越小，症状越不典型 体温：可高可低可不升，颅内压增高：不明显头痛不会表达尖叫、呕吐、拍 头、颅缝裂开，惊厥；可不典型，脑膜刺激症：不明显（肌肉不发达，肌力弱，反应低下），假阳性。,神经髓鞘的形成发育在4岁左右完成,婴幼儿其神经冲动易泛化,不易形成兴奋灶,易疲劳,进入睡眠状态.,1、新生、早产儿：最隐匿(非特异性症状)a、体温有发热或无、或不升 b、颅内高压征不明显.可表现为肌张力低下、少动、哭声微弱、吸吮力差、拒食、呕吐。唯一客观体征 前囟张力增高、紧张，颅缝裂开。c、脑膜刺激征不明显、呼吸。d、黄疸、发绀不规则,不同年龄特点,2婴幼儿：全身表现明显，神经系统表现欠典型a、嗜睡，

13、烦躁，易激惹，感觉过敏，哭声尖锐，眼呆，凝视，双手拍打头部不典型，往往惊厥才引起家人注意来诊。前囟饱满，脑膜刺激征阳性重要体征b、明显发热，呼吸道、消化道等症状。,不同年龄特点,3、儿童：典型,不同年龄特点,一、肺炎链球菌性化脑(1)、发病率：高（仅次于流脑）。(2)、婴幼儿期：最多。(3)、肺炎流行季节（冬春季与呼吸道疾病流行有 密切关系）出现 CNS症状者要注意化脑(4)、病程重且因分泌物稠厚(药物浸透性差)，纤维 脓性膜，粘连，易发生硬膜下积液，脑室扩大 脑积水等并发症。*分泌物位置从大脑顶部开始，早期脑膜，刺激征可不明显。*腰穿CSF不易流出(5)、易多次复发、再发。,基本临床表现 并

14、发症表现 不同年龄特点 不同菌种特点,二、流感杆菌性化脑(1)发病率：仅次干肺炎链球菌(2)3月至3岁多见(与免役水平 IgG低下关)流行性不强，但有一定的传染性。(3)起病较缓慢，明显的前驱症状(4)并发症：硬膜下积液多见 易并轻度(正细胞性)贫血(5)涂片：极短小的G 杆菌,基本临床表现 并发症表现 不同年龄特点 不同菌种特点,三、金葡菌性化脑 新生儿年长儿相对多见 前驱：脓性疾病 临床：脓毒败血症，皮疹（瘀点、瘀 斑荨麻疹、猩红热样皮疹、）脑脊液呈脓性,基本临床表现 并发症表现 不同年龄特点 不同菌种特点,四、大肠杆菌性化脑 早产儿新生儿：70%为该类（IgM水平低下，屏障作用差。）临床

15、特征性最差#年长儿多因：孔窦畸形、颅脑外伤、眼眶骨髓炎发病。,基本临床表现 并发症表现 不同年龄特点 不同菌种特点,病因病机 病理改变 临床表现 实验室 诊断 治疗,实验室检查,外周血：血常规、血培养 咽试子：细菌培养、皮肤瘀斑涂片 CSF：影像学检查：CT、MR、B超、X光,*,辅助检查,以CSF检查对化脑诊断最具价值(有发热、并併有一些神经系統异常 表现者宜早行CSF检查，且必要时及时 复查。),颅内压增高时,腰穿谨慎.,*,脑脊液,实验室检查,1、常规：压力：升高 外观：混浊 细胞：数百以上，以中性为主2、生化：葡萄糖：明显降低 蛋白：明显升高 氯化物：改变不明显，可略低3、细菌学：涂片

16、：简单、快、阳性率高 培养：指导治疗,传统检查,实验室检查,脑脊液,4、免疫学分子生物学检查：(乳胶颗粒凝集法、对免疫电泳法、免疫荧光试验、酶联免疫吸附试验、鲎蛛溶解物试验、探针杂交技术),随着免疫学、分子生物学的发展,化脑诊断已不局限于传统的检验方法,在敏感性、特异性上有了明显的提高.,5、其它(1)免疫球蛋白测定(2)LDH及其同功酶测定(3)乳酸测定,脑脊液,实验室检查,1、外周血常规、细菌培养2、咽试子培养，皮肤瘀斑涂片（50%阳性率）3、影像学：CT、MR、B超、X光 般急性期不需，疑有并发症时，应用。,其它,实验室检查,病因病机 病理改变 临床表现 实验室 诊断 治疗,诊断,临床表

17、现CSF典型改变 其他辅助检查,化脓的诊断,细菌种类的明确,并发症的诊断,诊断,化脑的诊断细菌种类的确定并发症的确定,#强调早期诊断,（一）遇以下情况，临床表现不典型，宜早期CSF检查，以助早诊 1、有呼吸道或其它感染，同时伴有一定的非特异性NS症状.2、不明原因持续发热，经一般治疗无效.3、（婴幼儿临床表现欠典型，其化脑可以抽搐为首发症状）初次发热抽搐，而不能用一般高热抽搐解释.4、有头皮脊背中线的孔、窦畸形、头颅创伤者同时有NS症状者.,（二)近年趋势,不典型化脑日渐增多.(CSF:常规、生化正常/或细胞轻度增加，以淋巴为主，但培养阳性),#动态评估,确诊后，治疗过程中不断评估：1、病情进

18、展如何。2、有否并发症。,临床表现脑脊液检查,诊断,化脑的诊断细菌种类的确定并发症的确定,脑脊液细菌学检查 涂片染色、细菌培养 免疫学、分子生物学检查,1、硬膜下积液,诊断,化脑的诊断细菌种类的确定并发症的确定,2、脑室管膜炎,3、脑积水,4、脑性低钠血症,5、颅内高压,临床现象,初步检查,确诊检查,鉴别诊断,流行性 流脑 一般菌（化脓菌）化脑 細菌 非流行性 脑脓肿 颅內 特殊菌 结脑感染性 病毒 病毒脑疾 病 真菌 隐脑 立克次体 钓端螺旋体脑病 其它 螺旋体 梅毒脑 原虫 脑寄生虫病 蠕虫 颅外 高热惊厥、中毒性脑 病、（新生儿）破化风 Mollaret 脑膜脑炎 颅内(Rcye综合症、

19、EP、占位性病变、颅内损伤、颅内畸形非感 脑白质营养不良，脱髓鞘病染性 颅外（代谢性，遣传性，缺陷，中毒性，肾源性）,结核脑,脑膜炎 结核脑（尤其不规则治疗的化脑）病理上是全身TB的一部分，除一般化脑的表现外，还有：（1）形成许多结核结节。（2）分泌物多聚集在基底部 共同点：（1）全身感染（TB中毒性）（2）CNS：脑膜刺激症、颅内高压（3）婴幼儿（尤其3岁内）多见,鉴别诊断,病毒性脑膜脑炎,区 别（1）起病慢（亚急性）婴幼儿亦可急性起病（2）临床分三期 前驱期：性格的改变 中期(脑膜炎刺激期):(突出的：颅内高压一头痛、频繁呕吐、脑膜 刺激征，颅神经(面神经、动眼神经)症 状明显(渗出物聚集

20、脑底部)昏迷期（3）TB接触史、PPD阳性、肺部等TB灶（4）CSF毛玻璃状，静置24小时箔膜形成；细 胞数500 以淋巴细胞为主；糖略低、蛋白增高、氯化物明显降低(频吐)。细菌：涂片抗酸染色（+）、培养TB菌（+）诊断及鉴别诊断：CSF病原学，临床.,鉴别诊断,鉴别诊断,结核脑,病毒性脑膜脑炎,1、血行2、经颅神经（嗅N、三叉N）进入3、经周围神经进入,#病机,鉴别诊断,结核脑,病毒性脑膜脑炎,1、病毒直接损害（N细胞）2、宿主免疫反应差异（脱髓鞘）,#临床(病毒性脑膜脑炎),#病理,1、病变：白质较灰质重。2、大片边界不清的充血水肿，血管周围组织、神经细胞变性、软化、坏死，髓鞘崩解。软化灶

21、形成；3、弥漫性胶质细胞增生，假肿瘤样肿块。不形成脓肿；4、小血管周围炎症细胞（单核、淋巴细胞）呈袖套样浸润；内皮细胞增生；RB外渗；、病变范围多广泛（因病原体致病性和宿主的反应性差异范围程度临床有异）。,前驱期急、短时间影响到 进行性意识障碍，惊厥发作频繁、顽固（难控制）、瘫痪，颅内压增高。脑脊液：常规呈非化脓性改变（病毒性）其他：血清学检查、快速诊断,病毒性脑膜炎,化脑,共同点、全身症状、：脑膜刺激怔，严重者意识障碍、惊厥区别、急。、病程一般一到两周，后遗症少。、。、病原学。,鉴别诊断（病毒脑）,病毒性脑炎化脑,共同点、全身症状、：意识障碍，颅内高压，惊厥区别（病变部位、范围、程度临床不同

22、）、急、意识障碍、颅内高压突出，定位体征阳性，脑膜刺 激征可阴性、病程周，部分有后遗症、，：大慢波，影像学：水肿、软化灶、病原学,鉴别诊断（病毒脑）,确诊,临床病原学,病因病机 病理改变 临床表现 实验室 诊断 治疗,治疗,一、抗生素治疗（病因治疗）,二：并发症治疗,三：肾上腺皮质激素的应用,四、全身治疗,治疗,一、抗生素治疗（病因治疗）,（一）用药原则1、及早、足量、疗程足2、静脉用药3、选择细菌敏感的抗生素4、选择易透过血脑屏障的抗生素5、(有主张两联用药6、参考年龄因素),主张足量、静脉用药，直至疗程结束，中途不宜减量或改变用药途径,根据药敏试验,要求CSF中抗生素浓度抑菌浓度50倍以上

23、,选择易透过血脑屏障的抗生素，利于药物在CSF中达到杀菌水平分类：1、一般剂量易透过血脑屏障在CSF中达到有 效浓度。氯霉素、磺胺、灭滴灵、利福平、2、较大剂量，特殊情况下可以在CSF中达到 有效浓度。青霉素，二、三代头孢菌素 3、较大剂量，特殊情况下可以在CSF中达到 一定浓度 四环素、万古霉素、红霉素 4、不能透过血脑屏障 氨基甙类、两性霉素、克林霉素、多粘菌 素,（二）具体实施,1、病原菌未明确时：为初始治疗、院外不规则治疗下。选用对常见致病菌均有效的抗生素第三代头孢菌素,2、病原菌明确后：（根据原治疗效果、药敏试验等应用）原治疗有效：（三天左右体温下降、症状缓 解、CSF细菌阴性、细胞

24、明显下降、生化好转。）维持原方案，疗程结束时复查CSF。原治疗无效或欠效：参考细菌培养、注意排除并发症、复 查CSF变化来调整用药。,治疗,一、抗生素治疗（病因治疗）,（1）肺炎链球菌：青霉素、第三代头孢菌素（2）流感嗜血杆菌：第三代头孢菌素、氨苄青 霉素、氯霉素（3）脑膜炎双球菌：青霉素、第三代头孢菌素（4）大肠杆菌：第三代头孢菌素（5）金葡菌：乙氧荼青霉素、万古霉素、利福平,#根据细菌培养,治疗,一、抗生素治疗（病因治疗）,#1、关于疗程、停药指征,治疗,一、抗生素治疗（病因治疗）,疗程？但要严格掌握停药指征。完成疗程时：症状消失，热退一周以上 此时CSF正常(细胞数40mg%细菌：阴)一

25、般达此标准，少则8至10天，多则上月，平均2 至3周 肺炎链球菌：1014天 流感嗜血杆菌：1014天 脑膜炎球菌：7天 金葡菌21天 G 杆菌：21天,#2、关于CSF复查 临床治疗过程顺利，仅在接近完成疗程时复 查1次，若正常，完成疗程即可停药。临床反复、G 杆菌的新生儿化脑，要动态复查。,#3、关于鞘内注射 原则上不用，以免穿刺造成不良反应病人痛.(1)需要采用不易通过血脑屏障的药物 时(庆大、那霉素、多粘菌素)(2)婴儿、延误诊治的晚期婴儿化脑(3)CSF外观：脓块形成、细菌多 可用,#4、关于脑室注射 并发脑室膜炎时用 因血脑屏障CSF单向循环，静脉注射+鞘注仍难以进入脑室达到有效浓

26、度,治疗,二：并发症治疗,（一）硬膜下积液（脓）少量：不必（12月可自行吸收）多、有症状者：反复穿刺放液：每次每侧放出液15ml QD或QoDx1-2周 积脓：穿剌+抗生素 慢性：外科手术摘除。,（二）脑室膜炎 侧脑室控制性引流（减压以缓解症状）并选用敏 感、安全抗生素脑室注射,（三）脑性低钠血症 限制液量（800900mL/m2）,（四）脑积水 外科治疗：正中孔粘连松解 导水管扩张 CSF分流术,常规应用：地塞米松（0.6mg/kg.d）23天1、抑制多种炎症因子的产生（化脑 抗生素应用，细菌大量杀死、内毒素 释放 促进细胞因子介素的炎症反应）降低血管通透性减轻脑水肿、颅内 高压。2、抑制颅

27、内炎症粘连3、全身中毒症状的控制。,治疗,三：肾上腺皮质激素的应用,四、全身治疗,（一）生命征（T.P.R.BP），意识水平、瞳 孔情况监测（二）内环境（水、电解质、酸碱平衡）的维持。（三）颅内高压的及时处理，脑疝的预防（四）惊厥的处理（五）感染相关：中毒、休克、DIC,治疗,习题,1、引起小儿化脓性脑膜炎最常见的三种致病菌是（）A.脑膜炎双球菌、肺炎球菌和大肠杆菌 B.脑膜炎双球菌、葡萄球菌和大肠杆菌 C.流感杆菌、肺炎球菌和大肠杆菌 D.流感杆菌、肺炎球菌和脑膜炎双球菌 E.葡萄球菌、草绿色链球菌和流感杆菌,D,2、小儿化脓性脑膜炎最常见的早期并发症是（）A.脑积水 B.硬膜下积液 C.抗

28、利尿激素综合征 D.顽固性癫痫发作 E.脑室膜炎,B,3、男孩，6个月。因发热3天，反复惊厥3次入院。过去无惊厥史。入院查体：体温38.7OC，嗜睡，醒后烦躁易激惹，心率120次/分，心肺检查无异，腹软，前囟较饱满，为明确诊断，最重要的检查是（）A.血培养 B.头颅CT扫描 C.腰穿 D.脑电图 E.头颅B超,C,4:病例分析：1岁婴儿，病前生长发育正常。2月前因发热伴反复惊厥在被当地医院确诊为化脓性脑膜炎，CSF培训获肺炎球菌，经抗生素治疗1周热退停药，精神恢复，牵手走出院。近半月来，时有呕吐，精神不振，食欲减退一半，不愿再站立。体检头围48cm，前囟隆起，颅缝裂开，双Babinski征阳性。头颅MRI显示侧脑室，第三、四脑室扩大。,1、患儿当前最主要的诊断是什么？,2、造成本例侧脑室扩大的主要原因是什么？,3、造成此种严重结果的关键原因是？,4、该患儿静脉注射的抗生素疗程是？,Thank you!,