10透皮给药制剂简化版.ppt

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1、2014.06,第十章 透皮给药制剂,2,主要教学内容,第一节 概 述 第二节 透皮给药制剂的研究及促渗技术 第三节 透皮给药制剂的制备 第四节 透皮给药制剂的质量控制,掌握透皮给药制剂定义分类与特点，了解皮肤的基本生理结构与药物吸收途径；掌握透皮给药制剂中常用的透皮吸收促进剂的特点及其应用，掌握药物透皮给药的原理及影响因素，了解促进药物透皮吸收的新技术；熟悉透皮给药制剂质量控制的主要内容；熟悉透皮给药制剂的主要研究技术和研究内容；熟悉透皮给药制剂的主要辅料的性质以及透皮给药制剂的制备工艺。,本章学习要求,透皮/经皮给药系统(transdermal drug delivery systems,

2、TDDS)是指药物从特殊设计的装置释放出来，通过完整的皮肤吸收，进入全身血液系统的控释给药新剂型。TDDS是透皮给药的新剂型，也称为透皮给药制剂（经皮吸收制剂）。TDDS通常是指贴剂(控释贴片)，与橡胶膏剂、软膏剂、乳膏剂、凝胶剂、硬膏剂、涂剂等皮肤用药制剂有本质的区别。严格上讲，TDDS是指皮肤局部给药，药物经皮肤吸收起全身治疗作用的一类新型给药系统（DDS）。,第一节 概 述,1.透皮给药系统及其特点,药物的经皮吸收过程与途径 药物的经皮吸收过程 药物的经皮吸收过程主要包括释放、穿透及吸收进入血液循环三个阶段。释放是指药物从基质中释放出来而扩散到皮肤表面的过程；穿透是指药物透过表皮（角质层

3、和活性表皮）进入真皮的过程；吸收是指药物透过表皮后，到达真皮和皮下脂肪组织，通过毛细血管或毛细淋巴管进入体循环而产生全身作用的过程。药物经皮吸收的途径 药物经皮吸收的途径有二条：一是表皮途径，药物透过完整表皮进入真皮和皮下脂肪组织，被毛细血管和淋巴管吸收进入体循环，这是药物经皮吸收的主要途径；二是皮肤附属器途径，药物通过皮肤附属器吸收要比表皮途径快，但由于其表面积小，因此它不是药物经皮吸收的主要途径。,第二节 透皮给药制剂的研究及促渗技术,2.1.1 生理因素角质层的厚度（人种、年龄、部位）皮肤的条件（健康/疾病）皮肤对药物的结合作用与代谢作用皮肤的水合作用,2.1 影响药物透皮吸收的因素,2

4、.1.2 药物性质与剂型因素分子大小及亲水亲脂性 药物的扩散系数与分子量的平方根成反比，分子量愈大，分子体积愈大，药物扩散系数愈小；分子量大于600的药物难以通过皮肤角质层。皮肤角质层间质为两亲性结构，亲脂性强和亲水性强的药物分子均难以透过角质层。pH和pKa药物熔点与热力活度药物剂量药物浓度 开发透皮给药制剂首先选择理化性能适中、作用剂量小、药理活性强的药物,2.2 TDDS中常用的透皮（经皮）吸收促进剂,透皮吸收促进剂（penetration enhancers）是指能够降低药物通过皮肤的阻力，加速药物穿透皮肤的一类化学物质。理想的透皮吸收促进剂应对皮肤无损害或刺激，无药理活性，无过敏性，

5、理化性质稳定，与药物及药物辅料有良好的相容性，透皮起效快，作用时间长。常用的透皮吸收促进剂如下：,2.3 促进药物经皮吸收的新技术,物理学方法 离子导入技术(iontophoresis)；电致孔技术(electroporesis)；超声波技术(phonophoresis)；微针技术；激光技术 化学方法 化学吸收促进剂的使用；脂质类物质的合成；角质层去脂质化；前体药物的合成 生物化学方法 生物转化前体药物的合成；皮肤代谢抑制剂的合用 新型药物载体（纳米载药系统NDDS）脂质体（柔性脂质体）、类脂质体（醇质体、囊泡）、纳米乳、固体脂质纳米粒（SLN）、纳米结构脂质载体（NLC）,2.4 透皮给药制

6、剂的主要研究内容,2.4.1 透皮给药制剂的主要研究内容根据药物的理化性质和药代动学性质进行可行性分析；透皮给药系统处方设计，体外评价药物的透皮效果；建立质量标准，进行方法学研究；药代动学研究；安全性评价；临床研究,2.4.2 处方前研究（1）总剂量的确定 透皮给药制剂（贴剂）都有规定的释放总量，药物的释放总量与药物透皮吸收总量密切相关。因此常根据药物的释放总量来确定透皮给药制剂总剂量。（2）表面积的确定 表面积增大，药物透皮吸收的量增大。根据患者对贴附大小的接受程度和实际应用情况，透皮给药制剂（贴剂）的总表面积以不超过40平方厘米为宜。,（3）药物浓度 即单位面积的药物含量，以硝酸甘油贴片为

7、例，药物浓度在一定范围内（0.011.0 mg/cm2），皮肤吸收药物百分率相当稳定（在36.6%43.5%）。当浓度超过这一范围，则吸收率减少，说明皮肤的吸收有饱和性，因此，透皮制剂产品应有单位面积含药量（药物浓度）的限制。（4）用药时间 在皮肤上用药时间越长，吸收率越大。但时间过长，应用部位汗液的积累和细菌的繁殖会影响贴剂产品的使用。普通透皮制剂一般是1贴/日或1贴/3日，特殊缓控释贴剂可达1贴/57日（如可乐定降压贴）。,2.4.3 药物透过速率的计算角质层中药物的透过速率(吸收速度)J(dQ/dt):J=dQ/dt=ACsPsc=ACsKD/h 式中，Cs基质中药物的浓度；Psc角质层

8、中药物的透过系数；A透过有效面积；K角质层与基质间的分配系数；D角质层中药物的扩散系数；h角质层厚度。通常其透过速率一定，属于零级动力学过程。经皮给药后到达药物稳态透过速率所需时间称为滞留时间(lag time)，简称时滞 tlag=h2/6D 理想的TDDS要求药物的滞留时间（时滞）在12小时。,2.4.4 药物透皮吸收的动力学研究,药物经皮吸收的动力学研究主要是以扩散过程为基础，其实验结果的分析基本上采用扩散模型。药物经皮吸收过程包括药物透过皮肤过程和透过皮肤后在体内的吸收过程，通常采用隔室模型与扩散模型结合的研究模式。,相关内容见药物动力学,2.4.5 药物体外透皮吸收的研究,透皮扩散池

9、 扩散池由供给室(donor cell)和接收室(receptor cell)组成，在两室之间可夹持皮肤样品、贴剂样品或其他控释膜材料，在供给室装入药物溶液或药物载体，接收室装入接收介质（生理盐水、PBS等）。常用的扩散池有直立式和卧式两种。,2.4.5 药物体外透皮吸收的研究,扩散液和接收液（1）扩散液：对于难溶性药物，一般选择其饱和水溶液；对溶解度较大的药物，应保证扩散液浓度大于接收液浓度至少10倍以上，以保证零级动力学要求的药物扩散梯度。（2）接收液：最简单的接收液是生理盐水和磷酸盐缓冲液。如果药物在接收液的溶解度小，可选用不同浓度的PEG400、乙醇、甲醇、异丙醇水溶液以及一些表面活性

10、剂溶液等。,透皮实验选用皮肤的种类和皮肤的分离保存皮肤的种类：人皮；动物皮（猪、大鼠、小鼠等）；培养人皮肤；人工合成膜皮肤的分离和保存,2.4.6 在体透皮吸收的研究,第三节 透皮给药制剂的制备,2.2 透皮给药制剂（贴剂）的常用辅料,2.1 透皮给药制剂（贴剂）的分类,2.3 透皮给药制剂的主要制备工艺,2.1 透皮给药制剂（贴剂）的分类,a：贮库膜控释型；b：膜控释型；c：骨架扩散型；d：贮库骨架型,贮库膜控释型 贮库 膜控释型TDDS(membrane-moderated type TDDS)主要由无渗透性背衬层、药物贮库、控释膜、粘胶层和防粘层五部分组成。膜控释型 膜控释型TDDS(a

11、dhesive dispersion type TDDS)由药库层、控释膜层及压敏胶组成，与背衬层及防粘层复合即成。骨架扩散型 药物均匀药物分散或溶解在聚合物骨架（压敏胶）中成为药物贮库，然后分剂量成固定面积大小及一定厚度的药膜，与背衬层及防粘层复合即成为骨架扩散型TDDS(matrix-diffusion type，TDDS)。贮库骨架型 贮库骨架型TDDS(microreservoir type TDDS)的兼有膜控释型和骨架扩散型的特点。,压敏胶 聚丙烯酸酯类压敏胶；硅酮类压敏胶；聚异丁烯类压敏胶等 控释膜 EVA；PET；PE；PP；PVC等 背衬材料 铝塑复合膜(铝与PE、PP复合)

12、；无纺布；PET；高密度PE等 防粘材料 硅纸；PE、PP、PS薄膜等,2.2 透皮给药制剂（贴剂）的常用辅料,2.3 透皮给药制剂的制备工艺,透皮给药制剂（贴剂）根据其类型与组成有不同的制备方法，主要有三种类型：涂膜复合工艺充填热合工艺骨架粘合工艺,涂膜复合工艺是将药物分散在高分子材料(压敏胶)溶液中，涂布于背衬膜上，加热烘干使溶解高分子材料的有机溶剂蒸发，可以进行第二层或多层膜的涂布，最后覆盖上保护膜。亦可以制成含药物的高分子材料膜，再与各层膜叠合或粘合。,涂膜复合工艺,充填热合工艺是在定型机械中，在背衬膜与控释膜之间定量充填药物储库材料，热合封闭，覆盖上涂有胶粘层的保护膜。,充填热合工艺

13、,骨架粘合工艺,骨架粘合工艺是在骨架材料溶液中加入药物，浇铸冷却，切割成型，粘贴于背衬膜上，加保护膜而成。,透皮给药制剂的质量控制可分为体外评价和体内评价两部分：体外评价 主要包括药物含量测定、体外释放度检查、体外经皮透过性的测定及粘附性能（初粘力、持粘力、剥离强度等）的检查等。体内评价 生物利用度、药物代谢动力学以及体内外相关性的研究。,第四节 透皮给药制剂的质量控制,4.1 体外释放度检查体外释放度测定方法在中国药典2005版二部附录中有明确规定。药物释放度与药物透皮速率之间存在明显相关性，可通过TDDS的人体生物利用度和体内外相关性研究确定药物体外释放度指标。在透皮贴剂的研究中，如果皮肤是药物透皮吸收的限速屏障，则TDDS的释放度实验仅仅是起到控制产品质量的一种间接作用。,4.2 其它质量控制指标透皮给药制剂的其它质量控制指标包括贴剂重量差异、面积差异、含量均匀度以及粘结性能等其中，粘结性能是透皮给药制剂的重要性质之一，具体包括180剥离强度、初粘力、持粘力三种指标。具体方法见中国药典2005版二部附录。,