无菌液体制剂概述(理论)资料.ppt

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1、主讲人:；兰小群广东岭南职业技术学院医药健康学院应用药学教研室,实用药物制剂技术,“教 学 做”一体化模式,1重视课前预习 2遵守实训纪律 3严格操作规程 4注意安全卫生 5爱护公共财物 6按时完成实训报告,制剂实训室规则,模块二 液体制剂制备技术,（1）基本目标：能初步设计各类中药浸出制剂的工艺流程；能用浸渍法、渗漉法和煎煮法小试制备典型浸出制剂；能进行液体制剂的溶液剂、高分子溶液剂、溶胶剂、混悬剂、乳剂等液体制剂典型实例的小试制备,能进行典型小容量注射剂等灭菌制剂的小试制备。,（2）促成目标：在此基础上，学生通过综合实训和顶岗实习锻炼，能进行浸出制剂、中药成方制剂、中药新剂型、溶液剂、高分

2、子溶液剂、溶胶剂、混悬剂、乳剂、小容量注射剂、大容量注射剂、粉针剂、眼用制剂的生产制备或医院制剂室制备操作，并能根据各类液体制剂特点合理指导用药。,教学目标,适用注射液（大输液）、眼用液体制剂等液体制剂的制备、质量检查等岗位,适用岗位,项目五 无菌液体制剂制备技术,相关知识,无菌制剂是指法定药品标准列有无菌检查项目的制剂无菌制剂的分类：据药物制剂除去活微生物的制备工艺不同1、最终灭菌制剂2、非最终灭菌制剂,1）注射用制剂 如注射剂、粉针剂、输液剂等2）眼用制剂 如滴眼剂、眼膏剂、眼用膜剂等3）手术用制剂 如止血海面剂、骨蜡等4）创面用制剂 如溃疡、外伤及烧伤用溶液剂、软膏剂、气雾剂等5）植入型

3、制剂 如植入小丸、植入片等,无菌制剂常见种类,一、注射剂概述,注射剂俗称针剂，系指药物与适宜的溶剂或分散介质制成的供注入体内的灭菌溶液、乳浊液和混悬液以及供临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末或浓溶液,注射剂的分类,溶液型注射剂 水溶液、油溶液注射液 乳浊型注射剂 水不溶性药物 混悬型注射剂 一般仅供肌肉注射注射用无菌粉末 临用前溶解，适于遇水不稳定药物注射用浓溶液 供临用前稀释供静脉滴注用的无菌浓溶液,注射剂的特点,优点：作用迅速可靠；无首过效应；发挥全身或局部定位作用；适用于不宜口服药物和不能口服的病人缺点：使用不便且产生疼痛；研制和生产过程复杂；安全性及机体适应性差；成本较高,皮内注射（ID

4、）：注射于表皮和真皮之间；一次剂量小于0.2ml，常用于过敏性试验或疾病诊断。皮下注射（SC）：注射于真皮与肌肉之间的松软组织内；水溶液为主，剂量12ml。肌肉注射（IM）：剂量15ml，刺激性大的药物不宜使用。静脉注射（IV）：不能添加抑菌剂，直接注入血管，起效最快，用作急救；静推和静滴，非水溶液、混悬液不能使 用。脊椎腔注射：注射剂的渗透压和pH应与脊椎液相等，不含微粒，量不超过10ml.动脉内注射：其他途径：穴位注射、腹腔注射、关节腔注射、动脉注射。,注射剂的给药途径,注射剂的质量要求,无菌 成品中不含活的微生物及芽孢无热原 特别是供静脉及脊柱注射的制剂澄明度 不得有肉眼可见的混浊或异物

5、渗透压：与血浆渗透压相等或接近pH值：与血液接近（pH7.4），一般控制在pH4-9范围内安全性：无刺激、毒副作用稳定性其它：含量、色泽、装量等应符合有关规定,（1）注射用原辅料（2）注射用溶剂（3）注射用附加剂,抗氧剂、抑菌剂、局部止痛剂、pH调节剂、等渗调节剂、其他附加剂,注射用水注射用油其他注射用溶剂,必须符合中国药典2005年版或国家药品质量标准所规定的各项要求,注射剂处方组分,输 液 概述,定义,分类,输液的质量要求,电解质输液营养输液胶体输液含药输液,输液(infusion solution)指由静脉滴注输入人体内的大剂量（一次给药100ml以上）注射液,无菌无热原；pH值在49的

6、范围；渗透压应为等渗或偏高渗；不得添加任何抑菌剂；澄明度应符合要求；使用安全，不引起血象的任何变化，不引起过敏反应，不损害肝肾。,注射用无菌粉末 概述,定义,应用方法,适合药物,配制后注射，或用静脉输液配制后静脉滴注。,注射用无菌粉末系指药物制成的供临用前用适宜的无菌溶液配制成澄清溶液或均匀混悬液的无菌粉末或无菌块状物，也称粉针剂。,抗生素类药物及酶或血浆等生物制品，如头孢菌素类及一些酶制剂（胰蛋白酶、辅酶A等）。,二、眼用液体制剂概述,定义,分类,眼用液体制剂系指供洗眼、滴眼或眼内注射用以治疗或诊断眼部疾病的液体制剂。,滴眼剂洗眼剂眼内注射溶液,无菌澄明度pH值 渗透压粘度,眼用液体制剂的质

7、量要求,滴眼剂,眼用液体制剂的附加剂,pH值调节剂等渗调节剂 抑菌剂粘度调节剂稳定剂、增溶剂与助溶剂,注射用水 纯化水经蒸馏所得的水 1.质量要求,无菌无热原澄明度安全性,渗透压pH稳定性降压物质（安全）,必需知识,一、注射用水的制备,注射用水制备方法工艺流程 1.原水处理 自来水处理成为纯化水 方法 A.离子交换法 B.电渗析法 C.反渗透法,原水,纯化水,注射剂用水,灭菌注射用水,饮用水,纯化水,注射用水,电渗析或反渗透装置,细过滤器,阳离子树脂床,阴离子树脂床,脱气塔,多效蒸馏水机或气压式蒸馏水机,混合树脂床,热贮水器（80）或65以上保温循环或4以下无菌状态贮存,注射用水的制备工艺流程

8、:,（1）离子交换法 可以去除绝大部分水阴阳离子（比电阻大于100万cm，对细菌和热源也有一定的去除作用。化学纯度高；设备简单；耗能小，成本低,常用交换树脂 阳离子树脂床、阴离子树脂床、混合树脂床串联,阳离子交换树脂：氢型：RSO3-H+钠型（稳定）Na+,阴离子交换树脂：氢氧型：RN+(CH3)3OH-氯型（稳定）：Cl-,新树脂：处理、转型旧树脂（老化）：再生-强酸、碱,混合树脂床串联,（2）反渗透法（图示）半透膜：膜材为醋酸纤维素膜和聚酰胺膜 浓度差：两侧分别为盐溶液和纯水 外压力：大于渗透压，达到盐、水分离,1.醋酸纤维素膜2.聚酰胺膜,纯水,盐溶液,施加的外压力,（3）电渗析法 成本

9、更低 化学纯度不如离子交换法，电阻率10万cm 原理：,负极,阳离子膜,淡水,阴离子膜,正极,盐水,+,+,+,+,+,+,盐水,2.蒸馏 制备注射用水最经典的方法。用蒸馏水器制得。小量生产 塔式蒸馏水器 大量生产 多效蒸馏水机或汽压式蒸馏水器,塔式蒸馏水器结构示意图,1.蒸汽进口2.蒸汽选择器3.加热蛇管4.废气排出器5.溢流管6.水位玻管7.隔沫装置8.挡水罩9.第一冷凝器10.第二冷凝器11.排气孔,注：蒸馏法制备注射用水注射用水的收集、保存初馏液不要质检合格后收集防止微生物、微粒的再次污染80C以上密封保存12内小时用完,注射用油 常用的注射用大豆油：酸值不大于0.2 碘 值为120-

10、140 皂化值188-200 相对密度0.916-0.922 折光率1.472-1.476矿物油和碳水化合物因不能被机体代谢吸收，故不能供注射用。油性注射剂只能供肌内注射。,其他注射用溶剂 1.亲水性非水溶剂 乙醇、甘油、1，2-丙二醇、聚乙二醇300、聚乙二醇400 2.亲油性非水溶剂 苯甲酸苄酯、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯,（3）注射剂的主要附加剂 1.抗氧剂 2.抑菌剂 3.局部止痛剂 4.pH调节剂 5.等渗调节剂 6.其他附加剂,增加药物的理化稳定性抑制微生物生长 减轻疼痛或对组织的刺激性增加主要的溶解度,作用,注射剂常用的抗氧剂、金属螯合剂和惰性气体,注射剂常用的抑菌剂,注射剂常用的

11、局部止痛剂,注射剂常用的pH值调节剂,Vc注射剂,处方Vc 5.2g 碳酸氢钠 2.42g EDTA-2Na 0.05g焦亚硫酸钠 0.2g 注射用水 加至100ml,分析处方,静脉脂肪乳,处方大豆油 150g 卵磷脂 15g甘油 25g注射用水 1000ml 12115min灭菌，冷放,主药、油相乳化剂等渗调节剂溶剂、水相,右旋糖酐注射液,处方右旋糖酐（中分子）60g 氯化钠 9g注射用水 加至1000ml两次炭滤，热滤，11230min灭菌,主药等渗调节剂溶剂,注射剂常用的等渗调节剂,常用的等渗调节剂有氯化钠、葡萄糖,等渗溶液：与血浆渗透压相等的溶液，属于物理化学概念(0.9%氯化钠溶液、

12、5葡萄糖溶液）等张溶液：渗透压与红细胞膜张力相等的溶液，属属生物学概念（0.9氯化钠溶液）如果药物分子不能透过细胞膜时，等渗和等张相等,拓展知识,血浆（人体液）渗透压=298mmol/L等渗：=血浆的渗透压渗透压的单位：渗量、毫渗量 渗透压的大小：溶质的质点数目1mmol，NaCl=2mosm 1mmol，CaCl=3mosm1mmol，葡萄糖=1mosm例题：配1000ml（1L）等渗NaCl注射液，需NaCl多少克？(1mmolNaCl=2mosm)2(X 58.5)=298 X 9g（0.9%）,渗透压 0.45%-2.7%（血浆0.9%NaCl）低渗注射液-红细胞胀破-溶血高渗注射液-

13、红细胞萎缩-缓慢注射脊髓腔内注射-必须等渗,1冰点降低数据法,2氯化钠等渗当量法 与1g药物呈等渗效应的氯化钠量称为氯化钠等渗当量，用E表示,配制1000ml 2%盐酸普鲁卡因溶液，需加多少克氯化钠可成为等渗溶液?（利用冰点降低数据法和氯化钠等渗当量法计算）1%盐酸普鲁卡因，冰点=0.12 C 1%NaCl，冰点=0.58 C,血浆，冰点=0.52 C,【课堂讨论】,解：1.利用冰点降低数据法：100ml该溶液需氯化钠量X(0.52 a)/b(0.52 0.122)/0.58 0.48g 故配制1000ml该溶液需加氯化钠4.8g。2.利用氯化钠等渗当量法：X0.009VEW 0.009100

14、0 0.1810002%5.4g,注射剂常用的其他附加剂,二、热 原,热原的发现医院临床在使用药品注射剂时，常有发生冷感、寒战、发热、头痛、恶心、呕吐、肤色灰白、休克、严重时导致死亡，这种症状称为热原反应为提高药品质量和用药安全，人们对热原进行了广泛的研究，直到1923年Seibert提出了用家兔检测热原的方法。在1942年美国药典首先将家兔热原检查项收入药典成为法定方法，中国药典1953年版开始收载该方法。,热原的定义,热原系指能引起恒温动物和人体体温异常的致热性物质,大多数细菌都能产生热原，致热能力最强的是G杆菌所产生的热原，真菌与病毒也能产生热原,热原的组成,热原是微生物的一种内毒素,内

15、毒素,磷脂,脂多糖：主要成分,蛋白质,热原的性质,耐热性不挥发性水溶性滤过性其他：能被强酸、强碱或强氧化剂破坏；超声波也能破坏热原；活性炭能吸附热原,热原的性质耐热性滤过性水溶性不挥发性强酸、碱、氧化剂、超声波破坏,热原的污染途径,溶剂原料容器、用具、管道和设备操作过程临床输液器具,除去热原的方法器具中热原,高温法 250加热30min以上 酸碱法 玻璃容器、用具等用重铬酸钾硫酸洗液或2%NaOH处理；砂滤棒用H2O2洗涤,除去热原的方法药液中热原,吸附法 配液时加入0.1-0.5%的针用活性炭，煮沸、搅拌并过滤离子交换法 阴离子交换树脂、阳离子交换树脂超滤法 膜孔315nm可除去细菌与热原反

16、渗透法最根本的方法是严格控制生产过程，减少微生物污染及产生热原的机会,热原检查方法,1热原检查法家兔法检查灵敏度为0.001ug/ml试验结果接近人体真实情况操作繁琐费时。,2细菌内毒素检查法鲎试剂检测或量化由革兰阴性菌产生的细菌内毒素比家兔法灵敏10倍，操作简单易行其对革兰阴性菌以外的微生物产生的内毒素不灵敏尚不能完全代替家兔法。,灭 菌,定义,灭菌目的,灭菌（sterilization）物理或化学方法杀灭或除去物体上或物品中活的微生物（包括繁殖体和芽孢）的过程。,以除去或杀灭芽孢为标准，同时保证药物制剂稳定性、治疗作用及安全性。,灭菌方法,火焰灭菌法,药液灭菌法,物理灭菌法,化学灭菌法,湿

17、热灭菌法,滤过除菌法,紫外线灭菌法,微波灭菌法,辐射灭菌法,流通蒸气灭菌法,煮沸灭菌法,低温间歇灭菌法,射线灭菌法,灭菌方法,气体灭菌法,干热空气灭菌法,干热灭菌法,热压灭菌法,物理灭菌法 1.干热灭菌法（热穿透力较差）火焰 物品与用具 干热空气 耐高温玻璃与金属制品及药品 2.湿热灭菌法 流通蒸汽灭菌 消毒、不耐热制剂 煮沸灭菌 消毒 低温间歇式灭菌 对热敏感制剂 热压灭菌,3.射线灭菌法 辐射灭菌 不耐热 紫外线灭菌（紫外线和臭氧）：空气灭菌 微波灭菌 不耐热4.滤过除菌法（机械除菌）0.22m或0.3m的微孔滤膜滤器，G6号垂熔玻璃漏斗（芽胞0.5m）,化学灭菌法 1.气体灭菌法 主要用

18、于环境灭菌和器具、设施、设备灭菌 2.药液灭菌法 常用灭菌药液,常用灭菌参数,1D值,意义：一定温度下将微生物杀灭90（即使之下降一个对数单位）所需时间。D值因微生物种类、环境、灭菌温度不同而异。,2Z值 Z为正值，单位为度。,意义：灭菌时间减少到原来的10%，所需要升高的温度。在不同温度下对特定微生物在特定介质或环境中测得D值后，用logD对T图。,3F值 干热灭菌,在一定灭菌温度T下，给定Z值所产生的灭菌效果与在参比温度T0下给定Z值所产生的灭菌效果相同时所相当的时间。,4F0值 热压灭菌,一定灭菌温度（T）下、Z为10C时所产生的灭菌效果与121C、Z值为10C所产生的灭菌效果相同时所相当的时间（min）。F0即把各温度下灭菌效果都转化成121C下灭菌的等效值，因此称F9为标准灭菌时间（min）。,无菌操作法,定义 整个过程在无菌条件 条件 在无菌操作室或无菌柜内 一切用具、材料以及环境，灭菌法 采用层流洁净工作台适用物质 不耐热的药物注射剂、眼用溶液、眼用软膏或皮试液等。,层流洁净工作台,学生总结：,完成此项目时间：8min,老师总结：,3min,