注射用利培酮微球（恒德）中文说明书.docx

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1、注射用利培酮微球（恒德）中文说明书警示语患有痴呆相关精神病的老年患者死亡率增加-与安慰剂相比，使用非典型抗精神病药时，患有痴呆相关精神病的老年患者有死亡率增加的风险。对在患有痴呆相关精神病的老年患者中进行的17项安慰剂对照临床研究（平均众数治疗时间为10周）的分析发现，药物治疗组患者死亡的危险性是安慰剂对照组的1.6L7倍。在一项典型的10周对照临床研究中，药物治疗组的死亡率约为4.5%,安慰剂对照组为2.6%。虽然死亡原因各异，但是大多数死亡源于心血管病（如心力衰竭、猝死）或感染（如感染性肺炎）。恒德8（利培酮）未被批准用于治疗痴呆相关的精神病。【通用名称】注射用利培酮微球【商品名称】恒德【

2、英文名称】RisperidoneforDepotSuspension【汉语拼音ZhusheyongLipeitongWeiqiu【成份】活性成份：利培酮化学名称：3-2-4-（6-S-l,2-苯并异嗯嗖3基）-1-哌咤基乙基-6,7,8,9-四氢-2-甲基-4H-P比嘘并1,2-。喀混-4-酮化学结构式：分子式：C23H27FN4O2分子量：410.49辅料：注射用利培酮微球：7525DLJNl（聚-（d,l）-丙交酯-连-乙交酯）、无水乙醇、乙酸乙酯、苯甲醇、聚乙烯醇、注射用水专用溶剂：装甲基纤维素钠40mPa.s.氯化钠、二水磷酸氢二钠、聚山梨酯20、无水柠檬酸、氢氧化钠、注射用水【性状】

3、注射用利培酮微球：白色至类白色粉末状细粒。专用溶剂：无色的澄明液体。【适应症】用于治疗急性和慢性精神分裂症以及其它各种精神病性状态的明显的阳性症状和明显的阴性症状。可减轻与精神分裂症有关的情感症状。【规格】（1）25mg（2）37.5mg（3）SOmg【用法用量】首次使用利培酮的患者，使用本品前推荐用口服利培酮先测试耐受性。应当使用附带的注射用针头，采用适当的针头进行臀部深层肌肉或三角肌注射的方法每2周注射1次本品。三角肌注射的患者应使用1英寸的针头在左右两臂交替注射。臀肌注射的患者应使用2英寸的针头在左右两侧半臀交替注射。不得静脉给药。请参见使用和操作指南。成人，推荐剂量为25mg肌肉注射，

4、每2周1次。某些患者可能需要更高的剂量，例如37.5mg或50mg。不推荐剂量高于每2周SOmgo在首次注射本品之后3周的延迟期内，应当保证充分的抗精神病药物治疗（参见【药代动力学】）。剂量上调的频率不得超过每4周1次。在首次采用调整后的较高剂量注射后的3周之内，无法预测剂量调节的效果。老年人：推荐剂量为25mg肌肉注射，每2周1次。在首次注射本品之后3周的延迟期内，应当保证充分的抗精神病药物治疗。肝肾损害：未在肝肾损害的患者中进行过本品的研究。如果肝肾损害的患者需要接受本品治疗，建议在第1周以每日2次，每次05mg的剂量开始利培酮口服。第2周时可以给予每日2次，每次Img或2mg的剂量。如果

5、至少可以耐受2mg的口服剂量，则可以每2周注射1次25mg本品治疗。儿童：尚未在低于18岁的儿童中开展过本品的研究。不良反应与不良事件相关的停药在治疗精神分裂症的12周安慰剂对照试验中，本品治疗组因不良事件而停止治疗的患者比例（11%；22/202例）低于安慰剂组（13%；13/98例）。临床试验数据在一项临床试验中评价本品的安全性，2392例精神分裂症患者至少接受本品一个剂量的治疗。2392例患者中332例患者在参加一项12周双盲、安慰剂对照试验时接受了本品的治疗。332例患者中202例接受了25或50mg本品的治疗。在其他临床试验中，治疗的条件和持续时间均有很大的区别，包括双盲、固定剂量和

6、可变剂量、安慰剂或活性对照试验和开放期试验，住院和门诊患者，短期（至12周）和长期（至4年）给药（交叉分类）。除了精神分裂症试验外，安全性数据还来自两项其他适应症的临床试验。大多数不良反应为轻中度。双盲、安慰剂对照试验数据-精神分裂症在一项精神分裂症患者12周的双盲、安慰剂对照试验中，不少于2%的本品组患者报告的不良反应（ADR）列于表Io表1：在12周双盲、安慰剂对照试验中，不少于2%的本品组精神分裂症患者报告的不良反应机住系EH*ar分臾不良反应N称本届25me%木aSOme(nlO3)“安碗加(n-98)%染及侵染类庾6上吁吸运3家O各类冲鉴*统疾病义务b152I12殍RI5971141

7、1644O荏声O3OfS223*取21OZ碎:MjRNOO04*灰A就彻快用3O中限*稼、JW及极Re根疝吆吟423冉宏充血2QOkM*6疾而及他57IriTO71WX匕不136O您心34S13O口至成分泌过去4IO虎联及皮下组依夫妻总座也22O/我王运OO乔Jsa内黄E及一陋枳小相凡Zf本3套狒外61至“性疾衣及毋我背鱼氏皮血W36OWJJO3O夕卜E水肿231，冬由41O龙石21O缶三ErtWlJ542小承因fK411MG43MfUttft4本夕卜系埃旃HHj为甘ItS如Ul矶I7如U：和运动百容S”而人的不雌f括不和1踝云力不良事件的剂量依赖性锥体外系症状：在本品3个剂量（25mg、50

8、mg和75mg）的12周安慰剂对照试验中，采用两种方式测量锥体外系症状（EPS）,包括：（1）EPS的自发报告率；（2）从基线到终点锥体外系症状分级量表（ESRS）总分（帕金森症、肌张力障碍和运动障碍的分量表评分之和）的变化。如表1所示，25mg本品组EPS相关不良事件的总发生率与安慰剂组相当；50mg本品组EPS相关不良事件的发生率较高。与安慰剂组相比，本品组患者终点时总ESRS评分较基线变化的中位数，50mg组未显示恶化，且25mg组明显低于安慰剂组（安慰剂组：0；25mg组：-1；50mg组：O）o生命体征的变化：直立性低血压和心动过速与利培酮有关。在安慰剂对照试验中，25mg或50mg

9、本品治疗组2%的患者出现了直立性低血压（参见【注意事项】）。体重变化：在这12周的安慰剂对照试验中，本品组9%和安慰剂组6%的患者在终点时体重增加超过7%o实验室检查：常规的血清化学、血液学或尿液检查有潜在的重要变化的本品组患者比例与安慰剂组相似或更低。而且没有患者因上述检查项的变化而停止治疗。心电图（ECG）变化：在12周治疗精神分裂症的双盲安慰剂对照试验中，对25mg或50mg本品组的202例患者和安慰剂组的98例患者的心电图进行评估。在本品的治疗期内，QTe间期与安慰剂组没有显著的统计学差异（FridericiaS公式和线性校正因子）。在多个安慰剂对照试验的组间比较中，口服利培酮组的EC

10、G参数（包括QT间期、QTC间期、PR间期和心率）较基线期变化的平均值与安慰剂组没有显著性差异。在多个适应症的随机对照试验中，对口服利培酮的所有剂量组进行汇总分析，利培酮组患者的心率平均每分钟增加1次，而安慰剂组无变化。在短期治疗精神分裂症的试验中，口服利培酮高剂量组（816mg/日）心率增加的平均值高于安慰剂组（46次/分钟）。疼痛判定和注射部位反应用直观类比标度评价患者报告的注射疼痛的平均强度（0：无痛100：疼痛无法忍受），从首次注射至末次所有治疗组均降低了，安慰剂组从16.7降至12.6,25mg组从12.0降至9.0,50mg组从18.2降至11.8。在第6次注射后（第10周），研究

11、者的等级评定表明，1%的25mg或50mg本品组患者出现过注射部位发红、肿胀或硬结。其它临床试验数据帕利哌酮是利培酮的活性代谢物，因此这两个化合物（包括口服和注射剂型）的不良反应特征具有相关性。下述部分包括了在临床试验中报告的利培酮和/或帕利哌酮的其他不良反应。表2a中列出了不少于2%的精神分裂患者报告的利培酮和/或帕利哌酮的不良反应。表2a:不少于2%的精神分裂患者报告的利培酮和/或帕利哌酮的不良反应系统/器官分类不良反应名称精神病类激越、焦虑、抑郁、失眠*各类神经系统疾俄静坐不能*、帕金除症*心脏器官疾病心动过速呼吸系统、胸及纵隔疾病鼻充血胃肠系统疾病腹部不适、腹泻、呕吐皮肤及皮下组织类疾

12、病皮疹各种肌肉骨筋及结缔组织疾病背痛、肌痉挛、骨骼肌肉性痛全身性疾病及给药部位反应水肿*失叫包括，入睡困难、中间易醒型失眠：总坐不能包括I运动机能亢进症、不宇腿综合征、躁动：帕金毒症包括，运动不能、运动徐援、齿轮样强直、流涎、锥体外系症状、眉间反射异常、肌肉强直、肌紧张、肌肉骨骼强直：水肿包括】全身水肿、外周水肿、凹陷性水肿。表2b中列出了少于2%的精神分裂患者报告的利培酮和/或帕利哌酮的不良反应。表2b:少于2%的精神分裂患者报告的利培酮和/或帕利哌酮的不良反应系统/器官分类不良反应名称,感染及侵染炎疾病耳部感染、感染、流行性感目、鼻窦炎免疫系统疾病超敏反应代谢及营养类疾病食欲下降、食欲增加

13、精神病类意识模糊状态、性欲降低、梦魔各类神经系统疾病体位性头晕、构音不良、运动障碍*、感觉异常眼器官疾病提光耳及迷路类疾病耳病心脏器官疾薪心动过缓、传导障碍、心电图异常、心电图QT间期延长、心悸呼吸系统、胸及纵隔疾病呼吸困难、咽喉疼痛、哮鸣肝胆系统疾病谷氨酸转移酹升在、阳酹升高皮肤及皮下组织类疾病瘙柞症、脂溢性皮炎、皮肤病变各种BMlW及结缔组织疾病关节僵直、肌无力肾脏及泌尿系统疾病尿失禁生殖系统及乳腺疾俄乳房不适、射精障碍、勃起功能障碍、溢乳全身性疾病及给药部位反应胸部不适、情绪异常、注射部位反应，运动障碍包括：手足徐动症、舞蹈病、舞蹈r足徐动症、匹动失调、肌肉抽搞和肌阵季。表2c中列出了在

14、其他临床试验中报告的，但在本品（25mg或50mg）治疗的精神分裂患者未报告的利培酮和/或帕利哌酮的不良反应。表2c:在其他临床试验中报告的，但在本品（25mg或50mg）治疗的精神分裂患者未报告系统/器官分类不良反应8称感染及侵染类疾病螭性皮炎、支气管炎、蛙窝组织炎、膀胱炎、眼部感染、局部感染、甲真菌病、感染性肺炎、呼吸道感染、皮下脓肿、扁桃体炎、尿路总染、病毒感染血液及淋巴系统疾病贫血、嗜酸粒细胞il数增多、红细胞比容降低、中性粒细胞减少症、白细胞汁数降低免控系统疾病速发过敏反应内分泌系统疾病尿格检出、高催乳素血症代谢及营养类疾病厌食、血胆固醇开高、血甘油三酯升高、高血精症、高胰岛素血症、

15、烦渴精神病类性快感缺失、情感迟钝、睡眠障碍各类神经系统疾病平衡疾病、脑血管意外、胸血管疾病、惊厥、协调功能失常、意识水平卜降、处双病昏迷、肌张力障碍八头部震、意识丧人、种“、抑制剂恶性综合征、精神运动功能亢进、迟发性运动障碍、刺激反Z消失眼器官疾病结膜炎、干眼、眼动障碍、眼转动、眼睑缘结痂、青光眼、流泪增加、眼充血律及迷路犬疾病耳鸣、眩晕心脏器官疾病历室传导阴沛、体位性心动过速综件征、案性心州不齐加管与淋巴管类疾病潮红、低血压、直立性低血压呼吸系统、胸及纵隔疾病发音困难、鼻却、换气过度、吸入性肺炎、肺充血、啰音、呼吸系统疾病、呼吸道充血胃肠系统疾病居炎、吞咽困难、大便失禁、球状硬便、肠胃气胀、

16、胃肠炎、肠阻塞、肿舌肝胆系统疾病忖数胸升高皮肤及皮卜组织类疾病药疹、湿疹、红风、皮肤角化症、皮肤变色、皮肤病损、尊麻疹各种肌肉骨骷及结缔组织疾病血肌酸磷酸激酶升高、关节肿胀、颈痛、姿势异常、横纹肌溶解肾脏及泌尿系统疾病排尿困难、尿频生殖系统及乳腺疾病乳腺分泌物、乳房充血、乳房照大、男性乳房发育、月经不调*、月经延迟、性功能障碍、阴道分泄物全身性疾病及给药部位反应体温降低、体温升高、寒战、不舒服、药物戒断综合征、面部水肿、硬结、不适、四肢发冷、口渴各类损伤、中毒及手术并发症趺倒、操作性疼痛惊厥包括：IB痫大发作性抽搐：肌张力障碍包括：睑怪挛、颈肌痉挛、前弓反张、面肌痉挛、肌张力亢进、喉痉挛、肌肉

17、不自主收缩、肌强直、眼球旋动、角乃反张、口咽径手、侧弓反张、痉笑、手足搐搦、舌麻卿、舌痉掌、斜颈、牙关紧闭：月经不调包括：月经不规律、月经摊发的利培酮和/或帕利哌酮的不良反应上市后经验上市后首次判定为利培酮和/或帕利哌酮不良反应的不良事件列于表3。不良反应按自发报告率分类：十分常见21/10常见21/100,且1/10偶见21/1000，且1/100罕见V1/10000,且1/1000十分罕见1/10000，包括单独的病例。未知，无法根据现有数据估算。依据自发报告率，以下不良反应按频率分类列于表3o表3:利培酮和/或伯利喉酮在上市后使用过程中发生的不良反应，按自发报告率分类评估血液及淋巴系统疾

18、病十分罕见粒细胞缺乏症、血小板减少症内分泌JK或疾病十分罕见抗利尿激素分泌失谢代*及营养类疾病十分罕见第尿病酮症酸中毒、精尿病、低脑、水中毒精神病类十分罕见紧张症、躁狂、梦游症、睡眠相关进食紊乱各类神经系统疾病十分罕见味觉障碍眼卷官疾病十分军见视网膜动脉闭塞，虹膜松弛综合征（术中）心脏暑官疾病十分罕见房颤血管与淋巴管类疾病十分罕见深静脉血栓形成、肺伦塞呼吸系统、庾及纵隔疾病十分罕见睡眠呼吸哲停综合征厢系蝶疾病十分罕见腴腺炎、肠闭塞肝胆系或疾病十分罕见黄疸皮肤及皮下粗细类疾病十分罕见脱发、血管性水肿、StccnsJohiMn.中毒性表皮坏死松解症肾JK及泌尿系统疾病十分罕见尿潴留妊娠期、产1穗及

19、Bl产期状况十分罕见新生儿药物戒断综合征生理K统及乳喇十分罕见阴茎异常勃起全身性疾病及给药部位反应十分罕见体温过低、注射部位脓肿、注射部位绦窝织炎、注射部位囊肿、注射部位血肿、注射部位坏死、注射部位溃疡a仅在使用本剂型，存在可导致右至左分流的心内缺损（例如：卵城孔开放）的患者中报?：=上市后数据中，有十分罕见的病例报告了耐受口服利培酮的患者在注射本品后发生速发过敏反应。【禁忌】已知对利培酮、帕利哌酮或本品中辅料过敏的患者禁用。【注意事项】对于从未使用过利培酮的患者，建议在给予本品治疗之前先确定对口服利培酮的耐受性。老年痴呆患者总死亡率对包括本品在内的几个非典型抗精神病药进行的17项对照试验汇总

20、分析结果显示，非典型抗精神病药物组老年痴呆患者的死亡率较安慰剂组有所增加。在对此类人群用本品进行的安慰剂对照试验中，本品组和安慰剂组患者的死亡率分别为4.0%和3.1%。死亡患者的平均年龄为86岁（范围在67100岁之间）。与吠塞米合用在对老年痴呆患者使用本品进行的安慰剂对照研究中，利培酮与吠塞米合并用药患者的死亡率高于单独使用利培酮或吠塞米的患者，分别为7.3%（平均年龄89岁，范围7597岁）、3.1%（平均年龄84岁，范围7096岁）和4.1%（平均年龄80岁，范围679。岁）。在4项临床试验中的2项观察到了合用吠塞米和本品的患者死亡率增加的现象。尽管尚未找到明确的病理生理学机制来解释这

21、一现象，并且患者的死亡原因也不相同，但对老年患者合并给予利培酮和陕塞米时需谨慎评估风险利益。在服用利培酮并合用其它利尿剂的患者中，并未出现以上死亡率增加的现象。由于脱水是老年痴呆患者很重要的致死因素，所以应尽量避免脱水的发生。脑血管病不良事件（CAE）在老年痴呆患者（平均年龄85岁，范围7397岁）的安慰剂对照研究中，发现口服利培酮组含致死的脑血管疾病的不良事件，包括脑血管意外和短暂性脑缺血发作，发生率明显高于安慰剂组。本品未被批准用于痴呆相关精神病患者的治疗（参见【警示语】：患有痴呆相关精神病的老年患者死亡率增加）。白细胞减少症、中性粒细胞减少症以及粒细胞缺乏症曾报告过抗精神病药物（包括本品

22、）出现白细胞减少症、中性粒细胞减少症和粒细胞缺乏症事件。在上市后监督期间，粒细胞缺乏症的报告十分罕见（1/10000例患者）。在开始治疗的几个月，应对具有白细胞显著降低或药物诱导的白细胞减少症/中性粒细胞减少症病史的患者进行监测，在没有其他诱发因素的情况下，一旦发现白细胞有显著降低,则应考虑停用本品。对于临床上显著的中性粒细胞减少症的患者，应仔细监测是否有发热或其他感染的症状或体征，如果出现这些症状或体征，应立即进行治疗。对于重度中性粒细胞减少症（嗜中性细胞绝对计数1X1O9L）的患者，应停止使用本品，并随访监测白细胞计数，直至恢复正常。i脉血栓栓塞（VTE）曾报告使用抗精神病药物的患者发生静

23、脉血栓栓塞的病例。由于服用抗精神病药治疗的患者常会出现患VTE的风险因素，因此在本品治疗前和治疗期间应判断VTE所有可能的风险因素，并采取预防措施。迟发性运动障碍（TD）使用抗精神病药物的患者可能出现潜在不可逆性、不自主、运动障碍综合征。虽TD在老年患者中显示了富患病率，特别是在老年女性中，但是在抗精神病药物的治疗初期，无法依据患病率来预测出可能出现TD的患者。抗精神病药物导致TD的可能性是否存在差异尚不清楚。随着抗精神病药物治疗期和总蓄积剂量的增加，发生TD的风险及变为不可逆的可能性也相应增加。尽管非常罕见，但在低剂量的相对短期治疗后，患者仍有可能发生TDo若停用抗精神病药物，可使TD部分或

24、完全缓解，但尚无治疗TD确定病例的已知疗法。抗精神病药物因本身可能抑制（或部分抑制）TD的体征和症状，而掩盖了内在的病变。症状抑制作用对TD长期病程的作用尚未知。基于上述原因，应当以最大可能降低迟发性运动障碍发生率的方式给予本品。长期的抗精神病药物治疗一般适用于下述慢性病患者：（1）已知对抗精神病药物有反应；（2）没有适用的或可供选择的疗效相当，但潜在的危害性较小的其他疗法。应为确实要求长期治疗的患者寻求达到满意的临床反应的最小剂量和最短疗程。应对连续治疗的需求进行周期性评估。如果出现TD的体征和症状，应考虑停止本品治疗。但是，一些患者虽出现了TD可能仍需使用本品治疗。锥体外系症状（EPS）据

25、报道，锥体外系症状是迟发性运动障碍的危险因素。因为与传统抗精神病药物相比，利培酮诱发锥体外系症状的可能性较小，所以相比于前者，利培酮诱发迟发性运动障碍的风险也较低。锥体外系症状和精神兴奋剂一一接受精神兴奋剂（例如哌甲酯）和利培酮合并用药的患者需谨慎，因为在调整一种或两种药物时可能出现锥体外系症状。应考虑逐渐停用一种或两种治疗药物（参见【药物相互作用】）O精神抑制剂恶性综合征（NMS）有报道称，一种潜在的致命性综合征-精神抑制剂恶性综合征（NMS）与抗精神病药物有关。精神抑制剂恶性综合征以体温过高、肌肉僵硬、意识改变、自主神经不稳定（不规则脉搏或血压、心动过速、发汗和心律失常）和CPK（肌酸磷酸

26、激酶）水平升高为特征。还可能出现肌红蛋白尿（横纹肌溶解）和急性肾脏衰竭。NMS的诊断评价是复杂的。诊断时的重点是确定病例的临床表现包括严重疾病（感染性肺炎、全身感染等），以及未处理或处理不当的EPSo鉴别诊断时的其他要点还包括中枢抗胆碱能药毒性、中暑、药物热和主要中枢神经系统的组织病理学检查。NMS的处理包括：（1）应当停用所有抗精神病药物及其他非当前治疗必需药物；（2）强化对症治疗和医学监测；（3）治疗已有特殊疗法的严重并发临床问题。尚无治疗非复杂NMS的特定药理学疗法的共识。若患者在NMS恢复后仍需进行抗精神病药物治疗，应慎重考虑药物治疗再次引发NMS的可能性。已有NMS复发的报道，故应对

27、此类患者严密监测。超敏反应建议在给予患者本品治疗前先确定其对口服利培酮的耐受性，上市后报告中非常罕见口服利培酮耐受患者出现速发过敏反应。如出现超敏反应，应停止使用本品。根据临床情况，采取适当的救助措施，同时对患者进行监测直至症状和体征消失。高血糖和糖尿病有报道，使用非典型抗精神病药物（包括利培酮）的患者出现高血糖，某些极端病例还伴有酮症酸中毒、高渗性昏迷或死亡。精神分裂症固有的糖尿病高风险性及正常人群中糖尿病发病率的上升，使非典型抗精神病药物与葡萄糖异常间的相关性评估变得复杂。由于这些混杂因素的存在，使非典型抗精神病药物应用与高血糖相关不良事件间的关系变得不甚清楚。然而，流行病学研究表明，非典

28、型抗精神病药物可增加治疗期间高血糖相关不良事件的风险。尚无非典型抗精神病药物治疗患者出现高血糖相关不良事件精确的风险评估。已确诊的糖尿病患者，从使用非典型抗精神病药物（包括本品）开始，应定期监测其血糖控制的恶化。有糖尿病危险因素（如肥胖、糖尿病家族史）的患者，在开始使用非典型抗精神病药物（包括本品）时，应进行空腹血糖检验，且在治疗过程中进行定期的空腹血糖检验。使用非典型抗精神病药物（包括本品）的患者，应监测其高血糖症状，包括烦渴、多尿、多食和无力。在非典型抗精神病药物（包括本品）的治疗中，应对出现高血糖症状的患者进行空腹血糖检测。一些患者在停药（包括本品）后高血糖症缓解；但一些患者即使停用了本

29、品仍需进行抗糖尿病的持续治疗。血脂异常在接受非典型抗精神病药治疗的患者中，观察到了血脂异常变化。体重增加已有显著的体重增加的报告。使用本品时，应进行体重监测。术中虹膜松弛综合征（IFlS）使用具有Qla-肾上腺素受体拮抗效应药物（包括本品）的患者在进行白内障手术时观察到术中虹膜松弛综合征。IFIS可能增加术中和术后发生眼并发症的风险。患者应在手术前告知眼科医生当前或曾经使用具有Qla-肾上腺素受体拮抗效应药物的情况。尚未确定在白内障手术前停止1阻断疗法的潜在获益，且必须权衡停止抗精神疾病药物治疗的风险。给药给予本品时应谨慎，防止不慎将本品注入患者血管。直立性低血压由于利培酮具有Q-肾上腺受体阻

30、断特性，所以可能诱发（直立性）低血压伴头晕、心动过速，一些患者出现晕厥，特别是在治疗初期。在多剂量试验中，本品组晕厥的发生率为0.8%（12/1499例）。上市后合用抗高血压药物时，曾观察到有临床意义的低血压。患者应给予非药理学干预的指导，以减少直立性低血压的发生（如：清晨先在床边坐几分钟后，再试着缓慢站起）。在下述情况下使用本品应特别谨慎，（1）患有已知的心血管疾病（有心肌梗塞或心肌缺血病史、心脏衰竭或传导异常）、脑血管疾病的患者，或易发低血压时，如：脱水和低血容积：（2）老年或肾肝损害患者。应对上述患者直立体位的重要体征进行监测，一旦出现低血压，应考虑降低剂量。口服利培酮与抗高血压药物合用

31、时，曾观察到明显的临床低血压。跌倒在使用抗精神病药时（包括本品），已有关于嗜睡、体位性低血压、运动和感觉不稳定的报告，可导致跌倒，并因此发生骨折或与跌倒有关的其他损伤。对于存在可能加剧此类影响的疾病、状况或药物的患者（特别是老年人），应在开始接受抗精神病治疗时评估跌倒的风险，并对长期接受抗精神病治疗的患者反复进行评估。惊厥发作在上市前的试验中，本品组惊厥发生率为0.3%（5/1499例）o与其他抗精神病药一样，有惊厥发作或其他会潜在降低惊厥发作阈值病史的患者使用本品时应谨慎。吞咽困难食道运动功能障碍和误吸与抗精神病药物有关。吸入性肺炎是晚期阿尔茨海默痴呆患者发病和死亡的常见原因。有吸入性肺炎风

32、险的患者应慎用本品及其他抗精神病药物。（见【警示语】：患有痴呆相关精神病的老年患者死亡率增加）。高催乳素血症与其他D2受体拮抗剂一样，利培酮可提高催乳素水平，且在长期治疗中保持高水平的催乳素。使用利培酮后催乳素水平要高于其他抗精神病药物。高催乳素血症可以抑制下丘脑促性腺释放激素（GnRH）,导致脑垂体促性腺激素分泌减少，而损伤男性和女性的性腺类固醇合成，抑制生殖功能。据报道，催乳素升高药物会使患者出现溢乳、闭经、男性乳房增大和阳痿。伴性腺功能减退的长期高催乳素血症可引起男性和女性受试者的骨密度下降。阴茎异常勃起尚未有使用本品导致阴茎异常勃起的病例报告。然而，有报道口服利培酮患者出现阴茎异常勃起

33、的罕见病例。但尚不能建立此类事件与口服利培酮的相关性，但有报道，其他-肾上腺受体阻断剂可诱发阴茎异常勃起，利培酮可能也有此作用。重度的阴茎异常勃起需进行外科手术。血栓性血小板减少性紫藏（TTP）在一项大规模、开放性的上市前试验（约1300例患者）中，仅有1例28岁的女性患者口服利培酮后出现TTP的报道。该患者出现了黄疸、发热和青肿，但经血浆分离后痊愈。TTP与利培酮治疗的关系尚未知。止吐作用利培酮对动物有止吐作用，对人类也可能有该作用，且可能掩盖某些药物过量的体征和症状或肠阻塞、雷亥综合征和脑肿瘤等疾病。体温调节使用抗精神病药可以损伤人体降低深部体温的能力。当患者处于可能会升高深部体温的条件（

34、如剧烈运动、处于高温环境、接受抗胆碱能活性药物合并治疗、或患有脱水）下，建议对使用本品的患者进行适当的护理。自杀潜在的自杀企图是精神分裂症本身固有的。在药物治疗的同时，应对高风险患者进行严密监控。因本品由医疗专业人士处方，故自杀不太可能源于药物过量。具有伴发疾病的患者伴有某些全身疾病患者的临床使用经验有限。对于路易体痴呆或帕金森病患者，在处方抗精神病药（包括本品）时，应权衡利弊，因为这类药物可能增加恶性综合征的风险。同时以上人群对抗精神病药物有较强的敏感度，除出现锥体外系症状外还会出现迟钝、意识模糊、体位不稳伴经常跌倒。患有可影响代谢或血液动力学反应的疾病或情况时，使用本品应谨慎。未在有新近发

35、生心肌梗塞或不稳定心脏病的患者中广泛的评价本品或使用本品。因上述患者属于上市前试验的排除范围。在接受利培酮口服剂型治疗的重度肾损害（肌酊清除率V30mLmin1.73m2）患者中观察到利培酮和9-羟基利培酮的血浆浓度升高，在重度肝损害患者中观察到游离部分的利培酮升高。肾损害或肝损害患者在开始本品25mg治疗前应认真滴定利培酮口服剂型。QT间期与其它抗精神病药物一样，对有心脏心律不齐病史、先天性长QT综合症的患者给予本品，及与已知会延长QT间期的药物合用时，应谨慎。药物合用治疗因潜在的药物相互作用，建议患者将正在服用或将服用的处方药或非处方药告知医生。酒精在本品的治疗期内，应建议患者不接触酒精。

36、对驾驶及操作机器能力的影响本品有损伤判断、思考或运动技能的可能性，对需要警觉性的活动有所影响。在多剂量试验中，5%的本品组患者曾出现嗜睡（参见表1）o因此，在了解到患者对本品的敏感性前，建议患者在治疗期间不应驾驶汽车或操作机器。本品含苯甲醇，禁止用于儿童肌肉注射。请置于儿童不易拿到处。【孕妇及哺乳期妇女用药】妊娠期妇女用药利培酮用于妊娠期妇女的安全性尚未明确。尽管在动物实验中，没有显示利培酮具有直接的生殖毒性，但是可见一些间接的催乳素和中枢神经系统介导的效应。一项基于美国Claims数据库的回顾性观察队列研究，对在早期妊娠期间使用和未使用抗精神病药物妇女的活产婴儿的先天性畸形风险进行了比较。对

37、数据库中现有的混杂变量进行调整后，相比未暴露于抗精神病药物组，利培酮组的先天性畸形风险升高（相对风险=1.26,95%CI：1.02-1.56）o尚未发现可以解释此发现的生物学机制，也未在非临床研究中观察到致畸作用。基于此项观察研究的结果，尚无法确立子宫内暴露于利培酮与先天性畸形之间的因果关系。在妊娠末三个月内，暴露于抗精神病药物（包括利培酮）的胎儿，出生后有出现锥体外系症状和/或戒断症状的风险，严重程度可能不同。这些症状包括：激越、肌张力亢进、张力减退、震颤、嗜睡、呼吸窘迫和喂养障碍。只有在临床收益大于风险的情况下，才可将本品用于妊娠期妇女。哺乳期妇女用药动物试验表明，利培酮和9-羟基利培酮

38、会经动物乳汁排出。同时，人体试验也已证明利培酮和9-羟基利培酮会经母乳排出，因此，服用本品的妇女不应哺乳。【儿童用药】尚未在低于18岁的儿童中开展过本品的研究。【老年用药】在一项开放性试验中，57例稳定期精神分裂症或分裂情感性障碍老年患者（265岁）使用本品长达12个月，每2周给药1次。总之，未在健康老年患者和非老年患者中观察到本品耐受性的差异。因此，健康老年患者和非老年患者的推荐剂量是相同的。因老年患者比非老年患者更易于出现直立性低血压，应给予非药理学干预的指导，以减少直立性低血压的发生（如：清晨先在床边坐几分钟后，再试着缓慢站起）。此外，对需关注直立性低血压的老年患者，应监测其宜立体位相关

39、的重要体征（参见【用法用量】和【注意事项】）。【药物相互作用】尚未系统研究本品与其它药物的相互作用。以下药物相互作用资料来源于对口服利培酮的研究。药效学相互作用作用于中枢神经系统的药物和酒精鉴于利培酮对中枢神经系统的主要影响，本品与其它中枢神经系统药物或酒精合用时应谨慎。左旋多巴和多巴胺激动剂利培酮可能对左旋多巴和其它多巴胺激动剂有拮抗作用。精神兴奋剂精神兴奋剂（例如哌甲酯）与利培酮联用时，如其中任一或两种治疗改变，可能导致出现锥体外系症状（参见【警告】和【注意事项】）。引起低血压的药物在上市后合并使用利培酮和降压药时，观察到有临床意义的低血压。延长QT间期的药物同时开具本品和可导致延长QT间

40、期的药物时应谨慎。药代动力学相关性相互作用利培酮主要经CYP2D6代谢，少部分经CYP3A4代谢。利培酮及其活性代谢物9-羟基利培酮都是P-糖蛋白（P-gp）的底物。改变CYP2D6活性的底物或强烈抑制/诱导CYP3A4和/或P-gp活性的底物，可影响利培酮抗精神病活性成份的药代动力学。强效CYP2D6抑制剂本品与强效CYP2D6抑制剂合并用药可能使利培酮单品的血浆浓度升高，但是较少升高利培酮抗精神病活性成份的血浆浓度。更高剂量的强效CYP2D6抑制剂可能升高利培酮抗精神病活性成份的浓度（例如，帕罗西汀，下同）。当开始或中止合并使用帕罗西汀或其它强效CYP2D6抑制剂，尤其是剂量较高时，医生应

41、重新评估本品剂量。CYP3A4和/或P-gp抑制剂本品与强效CYP3A4和/或P-gp抑制剂合并用药可大幅度升高利培酮抗精神病活性成份的血浆浓度。当开始或中止合并使用伊曲康喋或其它强效CYP3A4和/或P-gp抑制剂时，医生应重新评估本品的剂量。CYP3A4和/或P-gp诱导剂本品与强效CYP3A4和/或P-gp诱导剂合并用药可降低利培酮抗精神病活性成份的血浆浓度。当开始或中止合并使用卡马西平或其它强效CYP3A4和/或P-gp诱导剂时，医生应重新评估本品的剂量。与蛋白高度结合的药物当本品与蛋白结合度富的药物合并用药时，二者均未发生临床相关性血浆蛋白置换。当使用合并药物时，应阅读相应说明书，以

42、获取代谢途径和可能需要调整剂量的信息。实例可能引起潜在相互作用或与利培酮没有相互作用的药物列举如下：抗菌药：红霉素，一种中度CYP3A4抑制剂，利培酮单品和利培酮抗精神病活性成份的药代动力学未发生改变。利福平，一种强效CYP3A4诱导剂和P-gp诱导剂，降低了利培酮抗精神病活性成份的血浆浓度。抗胆碱酯酶药：多奈哌齐和加兰他敏，均是CYP2D6和CYP3A4底物，对利培酮单品和利培酮抗精神病活性成份的药代动力学无临床相关影响。抗癫痫药,卡马西平，一种强效CYP3A4诱导剂和P-gp诱导剂，降低了利培酮抗精神病活性成份的血浆水平。托毗酯轻微降低了利培酮单品的生物利用度，但未降低利培酮抗精神病活性成

43、份的生物利用度。因此，这一相互作用不可能具有临床意义。利培酮对丙戊酸或托毗酯的药代动力学无临床相关影响。抗真菌药：伊曲康哇，一种强效CYP3A4和P-gp抑制剂，当利培酮剂量为28mg日时，200mg日剂量的伊曲康喋使利培酮抗精神病活性成份的血浆浓度升高了约70%o酮康哇，一种强效CYP3A4和P-gp抑制剂，200mg日剂量的酮康理升高了利培酮单品的血浆浓度并降低了9-羟基利培酮的血浆浓度。抗精神病药：吩噬嗪类，可升高利培酮单品的血浆浓度，但不会升高利培酮抗精神病活性成份的血浆浓度。阿立哌喋，一种CYP2D6和CYP3A4底物：利培酮片剂或注射剂不影响阿立哌哩及其活性代谢物去氢阿立哌喋的总体

44、药代动力学。抗病毒药，蛋白酶抑制剂：没有正式的研究数据；然而，因为利托那韦是强效CYP3A4抑制剂和弱效CYP2D6抑制剂，利托那韦和利托那韦增效性蛋白酶抑制剂可能使利培酮抗精神病活性成份的浓度升高。B-阻滞剂，一些-阻滞剂可能升高利培酮单品血浆浓度，但不升高利培酮抗精神病活性成份血浆浓度。钙通道阻滞剂：维拉帕米，一种中度CYP3A4抑制剂和P-gp抑制剂，升高了利培酮单品及利培酮抗精神病活性成份的血浆浓度。洋地黄糖昔类：利培酮对地高辛的药代动力学无临床相关影响。利尿剂：吠喃苯胺酸：关于合并使用吠喃苯胺酸和口服利培酮的老年痴呆患者死亡率升高，参见【注意事项】。胃肠药物：H2-受体拮抗剂：西咪替

45、丁和雷尼替丁，均是CYP2D6和CYP3A4的弱效抑制剂，增加了利培酮单品的生物利用度，但利培酮抗精神病活性成份的生物利用度仅轻微增加。锂：利培酮对锂的药代动力学无临床相关影响。SSRl和三环抗抑郁药： 叙西汀，一种强效CYP2D6抑制剂，升高了利培酮单品的血浆浓度，但是较少升高利培酮抗精神病活性成份的血浆浓度。 帕罗西汀，一种强效CYP2D6抑制剂，升富了利培酮单品的血浆浓度，然而当剂量高达20mg日时，较少升高利培酮抗精神病活性成份的血浆浓度。但是，更高剂量的帕罗西汀可能升高利培酮抗精神病活性成份的浓度。三环抗抑郁药可能升而利培酮单品血浆浓度，但不升高利培酮抗精神病活性成份的血浆浓度。阿米

46、替林不影响利培酮或抗精神病活性成份的药代动力学。 舍曲林（一种弱效CYP2D6抑制剂）和氨伏沙明（一种弱效CYP3A4抑制剂）剂量高达IOomg/日时，未导致利培酮抗精神病活性成份的浓度发生有临床意义的变化。但是，当舍曲林或氟伏沙明剂量高于IoOmg/日时，可使利培酮抗精神病活性成份的浓度升高。【药物过量】与口服药物相比，肠道外给药导致过量的可能性较小，以下是与口服药物有关的信息。症状和体征口服利培酮上市前的试验中有8例药物急性过量的报道，其剂量估计为20300mg,且无死亡病例。一般来说，所报道的过量时的症状和体征均为其药理作用的延伸所致，包括嗜睡和镇静、心动过速和低血压、以及锥体外系症状。在一例约24Omg的药物过量病例中，伴有低钠血症、低钾血症、QT间期延长和QRS波变宽。在另外一例约36mg药物过量病例中