注射用奥马珠单抗（茁乐）中文说明书.docx

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1、注射用奥马珠单抗（茁乐）中文说明书警示语使用本品后罕见报道速发过敏反应，表现为支气管痉挛、低血压、晕厥、尊麻疹、喉或舌的血管性水肿。速发过敏反应最早发生于首次注射后，也有可能在开始规律治疗一年后发生。本品注射后需要在合适的时间内密切观察患者，并做好处理速发过敏反应的准备。告知患者速发过敏反应的常见症状和体征，提醒出现相关症状应立即就医。【通用名称】注射用奥马珠单抗【商品名称】茁乐号/Xolair【英文名称】OmalizumabforInjection【汉语拼音】ZhusheyongAomazhudankang【成份】活性成份为奥马珠单抗。奥马珠单抗为采用基因重组技术以中国仓鼠卵巢细胞生产的人免

2、疫球蛋白E人源化单克隆抗体。分子结构：奥马珠单抗由两条450-或451个氨基酸残基组成的重链和两个218个氨基酸残基组成的轻链构成。两条重链都含有连接在蛋白骨架的Asn301低聚糖链。分子量：约为150,000道尔顿。冻干粉辅料：蔗糖，L-组氨酸，L-盐酸组氨酸一水合物和聚山梨酯20。稀释液：灭菌注射用水。复溶后，每瓶中奥马珠单抗浓度为125mg/mL（150mg溶于1.2mL溶剂）。【性状】冻干品为白色至类白色块状疏松体，复溶后为澄清至乳光液体。【适应症】过敏性哮喘注射用奥马珠单抗仅适用于治疗确诊为IgE（免疫球蛋白E）介导的哮喘患者。本品适用于成人和青少年（12岁及以上）患者，用于经吸入型

3、糖皮质激素和长效吸入型2-肾上腺素受体激动剂治疗后，仍不能有效控制症状的中至重度持续性过敏性哮喘。本品能降低这些患者的哮喘加重率。慢性自发性尊麻疹（CSU）本品适用于采用HI抗组胺药治疗后仍有症状的成人和青少年（12岁及以上）慢性自发性尊麻疹患者。【规格】150mg瓶。【用法用量】本品应由具有诊断和治疗中至重度持续性哮喘经验或慢性自发性尊麻疹经验的医生使用。过敏性哮喘用量根据基线IgE（IUmL,治疗开始前测定）和体重（kg）,确定本品合适的给药剂量和给药频率。开始给药前，应采用市售血清总IgE测定产品检测患者IgE水平，以确定给药剂量。根据上述测定结果，每次给药剂量为75-600mg,按照需

4、要分1-4次注射。IgE水平低于76IUml的患者获益不明显。对于IgE水平低于76IUml的成人和青少年，在开始治疗前，处方医生应确认体外测定（RAST）结果已明确其对常年性过敏原过敏。表1为换算表，表2和表3为成人和青少年（12岁及以上）的剂量确定表。基线IgE水平或体重（kg）在给药剂量表范围外的患者，不应给予本品治疗。本品最大推荐给药剂量为600mg,每2周给药一次。表1:每次给药时，给药剂量与瓶数、注射次数和总注射体积的换算给药剂里（mg）注射次数（瓶数）a总注射体积（ml）7510.615011.222521.830022.437533.045033.652544.260044.8

5、a本品一瓶的最大给药体积为1.2ml,相当于150mg奥马珠单抗（见【用法用量】项下使用和处理指导原则）；0.6ml给药体积相当于75mg奥马珠单抗。表2：每4周给药一次，以皮下注射方式每4周注射本品一次（剂量单位：mg次）(*g)UE(IUnl)20-2525-303(MO40-50,5O6O60-7070)809090-125125-1503O17575751501501501501503003100-2150150150330033XO4506200-315015022530030045045045003(XM2252253004504504506WO400-52253004504506

6、60050OeoO300300450600600600700300450600每苒周给当一次.*3700800-990010100011表3：每2周给药一次，以皮下注射方式每2周注射本品一次（剂量单位：mg次）体（g）CttlgE(Unl)2O25I25-303CM0I40-50506060-70I7080ao9090-125125-15030110022003每4网给F5一次见表237530(M00450525400-537537552565006600700225375375450450450450525670082252253375450450S256800922522533754505

7、25690010225337545052561000-1100225300375450600110012XO34505256萦用哥未荻得援齐雄药用曷Cl搐12001333754505251300-15003375525600治疗疗程、监测和剂量调整本品用于长期治疗。临床试验证明，至少经过12-16周应用本品治疗后，才能显示出有效性。本品治疗16周时，应由患者的主治医师对患者的治疗有效性进行评价，以确定是否继续给药。本品治疗16周后或后续治疗中，应根据总体哮喘控制效果是否出现显著改善，决定是否继续应用本品的治疗。中止本品治疗通常会导致游离IgE水平恢狂至较高水平和相关症状的复发。治疗期间总IgE

8、水平升高，且治疗中止一年内总IgE仍维持高水平。因此，不能根据本品治疗期间重新测得的IgE水平重新确定本品的给药剂量。治疗中断不足一年时，给药剂量的确定应以首次剂量确定时测得的血清IgE水平为依据。只有当本品治疗己经中断一年或以上时，才可以根据重新测得的总血清IgE水平确定给药剂量。当体重发生显著变化时，应调整剂量（见表2和3）。慢性自发性尊麻疹用量每4周皮下注射奥马珠单抗150或300mg.尚未评估CSU治疗的适当持续时间。定期重新评估是否需要继续治疗。用法仅供皮下注射使用。不得采用静脉注射或肌肉注射给药方法。在上臂的三角肌区进行皮下注射给药。如果因一些原因不能在三角肌区注射，也可在大腿部注

9、射给药。患者自行注射本品的经验有限。所以，本品仅供医疗保健专业人员给药。使用和处理指导原则冻干产品需要1520分钟方可溶解，有时可能需要更长时间。完全复溶的产品应澄清或略显不透明，可能在瓶的边缘有少量气泡或泡沫。因为更溶产品具有一定的粘度，所以在从注射器中排除空气或过量溶液前，必须从瓶中小心取出全部产品，以得到1.2mL注射液。制备本品15Omg瓶装制剂的皮下注射液，请遵照下列要求操作：1.用配备大内径（18号）针头的注射器从安甑瓶中抽取1.4mL灭菌注射用水。2 .将瓶直立于平面上，使用标准无菌方法将针头插入瓶中，将灭菌注射用水直接注射进装有冻干粉的瓶中。3 .保持瓶直立，用力旋动以使瓶中液

10、体呈漩涡状（不得振荡）约1分钟，均匀润湿粉末。4 .为了帮助溶解，在完成第3步后，约每5分钟轻轻旋动瓶身510秒，溶解所有残留固体。*注意：有时可能需要20分钟以上粉末才能完全溶解。如果出现这种情况，重第第4步，至溶液中无凝胶样可见颗粒。产品完全溶解时，溶液中应无凝胶样可见颗粒。瓶边缘有小气泡或泡沫属正常现象。复溶产品为澄清或略显不透明溶液。如果溶液中存在固体颗粒，不得使用。5 .将瓶倒置至少15s,使溶液流向瓶塞处。使用配备大内径18号针头的新的3mL注射器，将针头插入倒置的瓶中。保持安甑瓶倒置，注射器抽取溶液时，针尖置于瓶塞内溶液的最底端。从瓶中取出针头前，将注射器内芯一直拉到注射器桶的末

11、端，以保证从倒置瓶中取出所有溶液。6 .用25号针头替换18号的针头，以进行皮下注射。7 .排出空气、大气泡和任何过量溶液，获得所需的1.2mL剂量药物。一薄层小气泡可能残留在注射器溶液的顶端。因溶液略有粘性，可能需要5-10秒完成皮下注射。8 .在上臂的三角肌区域或大腿部进行皮下注射给药，注意避开尊麻疹病灶。从微生物角度来说，本品复溶后应立即使用（参见【有效期】）。按照当地法规要求，对于任何未使用的药物或废弃材料需要进行处理。特殊人群肾损害或肝损害尚未研究肝肾功能损害对本品药代动力学的影响。在临床剂量水平，本品主要由网状内皮系统（RES）清除，而不太可能受肾或肝损害影响。尽管无特别的剂量调整

12、建议，在上述患者中应谨慎使用本品（参见【注意事项】）。【不良反应】过敏性哮喘安全性特征的总结12岁和12岁以上成人和青少年患者临床试验期间，最常见不良反应为头痛和注射部位不良反应，包括注射部位疼痛、肿胀、红斑和瘙痒。6至12岁儿童临床试验中，最常见的不良反应为头痛、发热和上腹痛。这些反应多为轻度或中度。不良反应列表表4按照MedDRA系统器官分类和发生频率列出了本品治疗过敏性哮喘的安全性总人群在临床研究中的不良反应。各发生率类型中不良反应按严重性递减顺序列出。发生频率分类定义：十分常见（21/10）,常见（21/100至1/10）,偶见（21/1,000至1/100）,罕见（21/10,000

13、至1/1,000）,十分罕见（1/10,000）上市后报告的不良反应发生率类型列为未知（不能根据己有数据预估）。表4:不良反应呼染及侵柒类疾病儡见咽炎罕见寄生血液与淋巴系统疾病未知特发性由小年戌少症（包括重度病例）免疫系统疾病军见速发过敏反应和其它严重过敏性疾病.产生抗臭马珠单抗的抗体未知血清一可包括发热和淋巴结耨各类神经系统疾病常见头痛偶见一厥.感觉异常,嗜睡.头呆血管与淋巴管类疾病偶见体位性低血压.潮红呼吸系统.胸及纵隔疾戒偶见过敏性支气管痉挛.咳瞅罕见咽喉水肿未知过一性肉芽肿性血肉炎假PChUrgStrauss综合征）胃肠系统疾病常见上腹痛,偶见消化不良体征和症状.起泻.恶心皮肤及皮下组

14、织类疾病偶见光敏性.3麻疹,皮力.痛痒罕见血管性水肿未知脱发各种肌肉骨手及结缔组织疾病罕见系统性红坦狼疮未知关节肌痛.关节肿胀全身性疾烧及给药部位各种反应十分常见发热常见注射部位不R反应.如肿就.红斑.瘩癌.痛痒见流感样疾病.臂肿胀.体重由加.疲劳在6至12岁儿童中十分常见6至12岁儿至慢性自发性尊麻疹（CSU）安全性特征总结在975名CSU患者（包含242例接受安慰剂治疗）中，每4周给予75mg.150mg和300mg奥马珠单抗，研究奥马珠单抗的安全性和耐受性。733名患者接受长达12周的奥马珠单抗治疗，490名患者接受长达24周治疗。175名和412名患者分别接受长达12周推荐剂量15Om

15、g和300mg药物治疗，87名和333名患者分别接受长达24周推荐剂量150mg和300mg药物治疗。成人和12岁及以上青少年患者临床研究期间，最常见不良反应为头痛和鼻咽炎。临床研究中推荐剂量（15Omg和30Omg）的不良反应汇总表5按照MedDRA系统器官分类列出了三项In期研究在推荐剂量（15Omg和30Omg）用药时报告的不良反应（任何治疗组中1%患者出现的且奥马珠单抗组中发生频率比安慰剂治疗组高2%的事件）。在各系统器官分类中，不良反应按发生率降序列出。发生频率分类定义：十分常见（l10）,常见（l100至1/10）,偶见（ll,000至1/100）,罕见（l10,000至1/1,0

16、00）,十分罕见（1/10,000）。表5推荐剂量下汇总的CSU安全性数据库的不良反应（第1天至第12周）药物不良反应（按照MedDRA首选术语划分）奥马株单抗研究194881g）.朝究2（Q4882g）和研究3（Q4883g）汇总发生频率分类安慰剂N=242150mgN=175300mgN=412感染及侵染类疾病鼻咽炎17(7.0%)16(9.1%)27(6.6%)风窦炎5(2.1%)2(1.1%)20(4.9%)病毒性上呼吸道感染04(2.3%)2(0.5%)告类神经系统疾病头痛7(2.9%)21(12.0%)25(6.1%)十分常见各种肌肉骨骼及结缔组织疾病关节痛1(0.4%)5(2.9

17、%)12(2.9%)常见在第1天至第24周（研究1和研究2）治疗期间报告的符合不良反应标准的其它事件为：感染及侵染类疾病上呼吸道感染（安慰剂组3.1%,15Omg组3.4%,300mg组5.7%）、尿道感染（安慰剂组1.8%,15Omg组4.6%,300mg组2.4%）。各类神经系统疾病：窦性头痛（安慰剂组0%,15Omg组2.3%,30Omg组0.3%）。各种肌肉骨骼及结缔组织疾病：肌痛（安慰剂组0%,150mg组23%,300mg组0.9%）,肢体疼痛（安慰剂组0%,15Omg组3.4%,300mg组0.9%）,骨骼肌肉疼痛（安慰剂组0%,15Omg组2.3%,30Omg组0.9%）。全身

18、性疾病及给药部位各种反应：发热（安慰剂组112%,15Omg组3.4%,30Omg组0.9%）o注射部位各种反应：与安慰剂患者相比，更多奥马珠单抗治疗患者在研究期间发生注射部位各种反应（30Omg组2.7%,15Omg组0.6%,安慰剂组0.8%）。包括：肿胀、红斑、疼痛、青肿、发痒的、出血和尊麻疹。来自过敏性哮喘和慢性自发性尊麻疹患者自发性报告的不良反应（频率未知）奥马珠单抗的上市后经验中，通过自发报告发现了以下药物不良反应。因为这些反应是由不确定人数的人群自发报告的，所以不可能可靠地估计这些反应的频率，因此被归类为未知。根据MedDRA中的系统器官分类列出药物不良反应。在每个系统器官分类中

19、，不良反应按严重性降低的顺序列出：免疫系统疾病在奥马珠单抗第一次或之后用药后报告了速发过敏反应和类速发过敏反应；血清病。皮肤及皮下组织类疾病脱发。血液及淋巴系统疾病：特发性重度血小板减少症。呼吸系统、胸及纵隔疾病；ChUrgStraUSS综合征（即嗜酸性肉芽肿伴多血管炎）。各种肌肉骨骼及结缔组织疾病关节痛、肌痛、关节肿胀。特别关注的安全性特征介绍免疫系统疾病：详细信息参见【注意事项】。动脉血栓栓塞事件（ATE）：在对照临床试验和观察性研究的中期分析中，发现ATE的数目存在不均衡性。复合终点ATE的定义包括卒中、短暂性脑缺血发作、心肌梗死、不稳定型心绞痛和心血管病因死亡（包括原因不明的死亡）。观

20、察性研究的终期分析显示，在本品治疗患者中，每100o患者年的ATE发生率为7.52（11515z286患者年），对照组患者为5.12（51/9,963患者年）。在基线心血管风险因素多变量分析中，风险比为L32（95%置信区间为0.91-1.91）。在另一项汇总的临床试验分析中，包括所有随机、双盲、安慰剂对照、为期8周或以上的临床试验，在应用本品治疗患者中，每1000患者年的ATE发生率是2.69（5lz856患者年），对照组为2.38（比率比1.13z95%置信区间为0.245.71）。血小板：临床试验中，少数患者的血小板计数低于正常实验室范围下限。这些变化均与出血发作或血红蛋白减少无关。同非

21、人类灵长类动物中（参见【药理毒理】）结果相似，即使上市后报告了零散的特发性血小板减少症病例包括重度病例，在人类（6岁以上患者）中也未报告血小板计数持续性下降。寄生虫感染：高风险慢性蠕虫感染的过敏患者中，安慰剂对照试验结果表明，本品治疗时感染发生率略有增加，但无统计学显著变化。感染病程、严重程度和治疗应答均不变（参见【注意事项】）。系统性红斑狼疮：在中至重度哮喘患者和CSU患者的临床试验和上市后报告中有系统性红斑狼疮（SLE）病例的报道。但SLE的发病机理尚不明确。严重过敏反应：在上市后报告中，基于约超过500,000患者年的暴露量中观察到的严重过敏性反应总数，暴露于本品的患者严重过敏反应的发生

22、频率约为0.2%。与本品无关的严重过敏反应病史可能是使用本品后出现严重过敏反应的一个风险因素。恶性肿瘤：12岁和12岁以上成人和青少年的初始临床试验中，活性药物治疗组和对照组在肿瘤发病方面存在一些不均衡。活性药物和对照组中发现的病例数为偶见（1/100）。后续一项观察性研究比较了5年内5,007名奥马珠单抗治疗患者和2,829名非奥马珠单抗治疗患者，原发性恶性肿瘤的发生率分别为16.01/1,000患者年（295/18,426患者年）和19.07/1000患者年（190/9,963患者年），该结果并不能说明恶性肿瘤风险增加（比率比为0.84,95%置信区间，0.62.1.13）一项随机、双盲、

23、安慰剂对照临床试验中研究了4,254名奥马珠单抗治疗患者和3,178名安慰剂治疗患者，进一步分析发现，治疗患者的恶性肿瘤发生率为4.14/1,000患者年（14/3,382患者年），安慰剂治疗患者为4.45/1000患者年（11/2,474患者年）（比率比为0.93,95%置信区间0.392.27）,说明奥马珠单抗治疗与恶性肿瘤风险升高无关。奥马珠单抗临床试验项目中恶性肿瘤的实测总发生率与一般人群报告的一致。【禁忌】对本品活性成份或者其他任何辅料有过敏反应者禁用。【注意事项】一般说明本品不适用于急性哮喘加重、急性支气管痉挛或哮喘持续状态的治疗。尚未在高免疫球蛋白E综合征、过敏性支气管肺曲霉菌病

24、及预防过敏反应（包括由食物过敏、特异性皮炎或过敏性鼻炎引起的过敏反应）的患者中进行本品研究。因此本品不适用于治疗上述疾病。本品尚未对自身免疫性疾病、免疫复合物介导疾病及己有肾损害或肝损害患者中进行治疗的研究（参见【用法用量】）。该患者人群应慎用本品。建议不要在开始本品治疗后突然中断全身或吸入型糖皮质激素治疗。应在医师的直接监督下减少糖皮质激素的用量，可逐渐降低剂量。对操作人员的建议仅可以采用皮下注射给药方法，不得采用静脉注射或肌肉注射给药方法。免疫系统疾病I型变态反应本品治疗时可能出现I型局部或全身变态反应（包括过敏性反应和过敏性休克），长期治疗后也可能发生上述反应。大部分反应在第一次和后续注

25、射本品的2小时内出现,但有一些反应发生在2小时以后，甚至发生在注射24小时后。因此，使用本品治疗后，患者应始终有急救用治疗过敏反应的药品。应告知患者可能出现此类反应，如果发生过敏反应，应立即寻求医疗救助。临床试验中极少出现过敏反应（参见【不良反应】）。在少量临床试验患者中检出了抗奥马珠单抗的抗体（参见【不良反应】）。尚未完全了解抗奥马珠单抗抗体的临床相关性。血清病在人源化单克隆抗体（包括奥马珠单抗）治疗患者中，出现血清病和血清病样反应（迟发的Ill型变态反应）。可能的病理生理学机制包括因出现抗奥马珠单抗的抗体而导致免疫复合物的形成和沉积。典型发作时间为第一次，或后续注射给药后，或在长期治疗后1

26、-5天。血清病症状包括关节炎/关节痛、皮疹（尊麻疹或其它类型皮疹）、发热和淋巴结病。抗组胺药和糖皮质激素可用于预防和治疗该疾病，应建议患者报告任何可疑症状。Churg-Strauss综合征和嗜酸性粒细胞增多综合征重度哮喘患者很少出现全身性嗜酸性粒细胞增多综合征或过敏性嗜酸性肉芽肿性血管炎（ChUrgTtrauss综合征），常用全身性糖皮质激素治疗上述症状。在罕见情况下，抗哮喘药物（包括奥马珠单抗）治疗患者存在或出现全身性嗜酸性粒细胞增多和血管炎。这些事件通常与口服糖皮质激素剂量下降有关。在这些患者中，医生应警惕患者出现显著嗜酸性粒细胞增多、血管炎性皮疹、肺部症状加重、鼻旁窦异常、心脏并发症和/

27、或神经病。重度病例中出现上述免疫系统疾病时，应停止本品治疗。寄生虫（蜻虫）感染IgE可能参与一些蠕虫感染的免疫应答。在慢性高风险蠕虫感染患者中，其过敏患者的安慰剂对照试验结果表明，本品治疗时感染治疗的疗程、严重程度和治疗应答均无变化，但感染率略有增加。在全部临床项目中没有设计检测该项疾病，且蠕虫病的发生率低于1/10000但是，蠕虫感染高风险患者应谨慎用药，特别是到蠕虫感染盛行的地区旅行时。如果患者对推荐的抗蠕虫治疗没有应答，应考虑停用本品。对驾驶和操作机器能力的影响本品对驾驶和操作机械的能力没有影响或影响可以忽略不计。【孕妇及哺乳期妇女用药】有生育能力妇女：对于有生育能力妇女没有特殊建议。妊

28、娠：根据妊娠登记研究和上市后自发报告，适当数量的妊娠女性数据（300,OOO例间妊娠结局）表明没有畸形或胎儿/新生儿毒性。250名暴露于本品的哮喘妊娠妇女的前瞻性妊娠登记研究（EXPECT）显示，EXPECT与疾病匹配（中度和重度哮喘）患者之间主要先天性畸形的患病率相似（8.1%对8.9%）o由于研究的方法学限制（包括小样本量和非随机设计）,数据的解释可能会受到影响。本品可通过胎盘屏障。但动物研究表明，本品对生殖系统毒性均未产生直接或间接的有害作用（参见【药理毒理】）。非人类灵长类动物中，超临床剂量的奥马珠单抗剂量与年龄依赖性血小板下降有关，在幼年动物中具有更高的相对敏感性。（参见【药理毒理】

29、）如果临床需要，可以考虑在妊娠期使用本品。妊娠期妇女如需使用本品，需权衡使用本品对母亲的潜在效益和对胎儿的潜在风险综合考虑。哺乳：免疫球蛋白G（IgGS）存在于人乳汁中，因此预计本品将存在于人乳汁中。非人类灵长类动物的资料显示本品可分泌至乳汁中（参见【药理毒理】）。在EXPECT研究中，怀孕期间和通过母乳喂养暴露于本品的154名婴儿数据显示对母乳喂养婴儿未产生不良影响。由于研究的方法学限制（包括小样本量和非随机设计）,数据的解释可能会受到影响。哺乳期妇女用药考虑到经口摄入免疫球蛋白G会在肠道发生蛋白水解作用，生物利用度较差。预期不会对母乳喂养的新生儿/婴儿产生影响。因此，如果临床需要，可考虑在

30、哺乳期使用本品。哺乳期妇女如需使用本品，需权衡使用本品对母亲的潜在效益和对新生儿的潜在风险综合考虑。生育力：未获得本品相关的人类生育力数据.在专门设计的非人类灵长类动物的非临床生育力研究（包括交配研究）中，重更给予多达75mgkg的本品后，雄性和雌性动物的生育力均未发现损害。此外，在各项非临床遗传毒性研究中未发现遗传揖性作用（参见【药理毒理】）。【儿童用药】对于过敏性哮喘，尚未明确本品在儿童人群（6岁以下）中应用的有效性和安全性。尚未在6岁以下儿童患者中进行本品的临床试验。本品在611岁的儿童患者的临床试验主要在高加索人群中进行。对于慢性自发性尊麻疹，尚未明确本品在12岁以下儿童人群中应用的安

31、全性和有效性。【老年用药】老年患者（65岁及以上）使用本品的数据有限，但无证据表明老年患者需要的剂量不同于65岁以下成人患者。【药物相互作用】由于一些蠕虫感染的免疫应答可能涉及IgE,本品可能间接降低治疗蠕虫或其他寄生虫感染药物的疗效（参见【注意事项】）。本品的清除不涉及细胞色素P450酶、外排转运体和蛋白结合机制，因此药物之间相互作用可能性很小。尚未进行本品与其他药品或疫苗相互作用的研究。没有药理学数据推测哮喘常用治疗药物与本品有相互作用。过敏性哮喘临床研究中，本品常与吸入型或口服糖皮质激素、吸入型短效和长效激动剂、白三烯受体拮抗剂、茶碱和口服抗组胺药联合治疗。现有数据未显示本品与其它常用哮

32、喘治疗药物合用时安全性发生改变。本品与特异性免疫疗法（低敏疗法）联用的数据有限。慢性自发性尊麻疹（CSU）CSU临床研究中，本品与抗组胺药（抗H1、抗H2）和LTRA联合使用。没有证据显示使用上述药物治疗时，本品的安全性特征与用于过敏性哮喘时的安全性特征相比发生变化。另外，群体药代动力学分析表明，H2抗组胺药和LTRA对本品药代动力学没有相关影响。尚未开展本品与免疫抑制疗法联合用药的相关研究。【药物过量】尚未确定本品的最大耐受剂量。对患者单次静脉注射4,OOOmg药物，无剂量限制性毒性反应。20周内患者的最高累积剂量为44,000mg,该剂量未导致任何急性不良反应。如果怀疑药物过量，应监测患者

33、的异常体征或症状。应立即进行适当的治疗。【临床试验】过敏性哮喘成人和青少年（12岁及以上）最初采用五项随机、双盲、安慰剂对照、多中心试验用于评估本品的安全性和有效性。研究008和009研究008和009中，筛选时中至重度哮喘患者的第一秒用力呼气容积（FEVl）为预计值的40%-80%oB2受体激动剂治疗后，所有患者的FEVl至少改善为12%o所有患者采用吸入型糖皮质激素（ICS）和短效B2激动剂治疗后仍有症状。排除接受其它伴随用药的患者，并且患者在研究中也不允许接受额外的控制哮喘药物的治疗。排除目前吸烟的患者。每项研究中均包括导入期，以稳定转化至常用ICS（二丙酸倍氯米松），之后随机接受本品或

34、安慰剂治疗。患者接受16周本品治疗，其中糖皮质激素剂量不变，除非急性加重需要增加糖皮质激素剂量。之后患者进入为期12周的ICS下降期，期间尝试逐步降低ICS剂量。对研究期间稳定期和类固醇剂量下降期中各组每例患者的哮喘加重次数分布进行单独分析。研究008和009中，应用本品治疗组的每例患者哮喘加重次数低于安慰剂组患者（表6）O在这些研究中还评估了呼气容积（FEVl）和哮喘症状。这些治疗相关的临床差异尚不清楚。研究008类固醇稳定期的结果请见表7。研究009类固醇稳定期，和研究008、研究009类固醇下降期的结果与表7中结果相似。表6：研究008和009中各期每例患者哮喘发作频率类因嚼稳定期16f

35、fi)每例患者呼啸加而研究008研究009奥马理华抗N=268安慰剂N=257臾马珠单抗N=274安慰剂N=272O85.8%76.7%87.6%69.9%111.9%16.7%11.3%25.0%22.2%6.6%1.1%5.1%P值0.0050.1哮麻加重平均数/患者0.20.30.10.4类固带下降期(12J)奥马珠单抗安慰剂奥马珠单抗安慰剂每例患者喀喀加重N=268N=257N=274N=272078.7%67.7%83.9%70.2%119.0%28.4%14.2%26.1%22.2%3.9%1.8%3.7%P值0.004O.1哮端加重平均数/患者0.20.40.20.3表7:研究0

36、08类固醇稳定期中哮喘症状和肺功能终点奥马珠单杭N=268安慰剂N=257j,平均值基线中位值变化（基线至第16周）平均值基线中位变化（基线至第16周）哮喘症状总评分4.3-1.5b4.2-1.1夜间呼喘评分1.2-0.4b1.1-0.2b日间骆喘评分2.30.9b2.30.6bFEVI预期值（%）683b68Ob哮喘症状量表：总评分为0（最小）至9（最大）；夜间和日间评分为0（最小）至4（最大症状）。a奥马珠单抗组中可分析患者数目为255-258例，安慰剂治疗组为238-239例。b比较奥马珠单抗和安慰剂（p0.05）。研究Oll研究Oll在中至重度哮喘患者中进行，对筛选时的FEVl没有限制

37、，与研究008和009不同，允许接受长效B2激动剂治疗。患者接受至少100og天丙酸氟替卡松治疗，亚组患者还可接受口服糖皮质激素治疗。排除接受其它伴随用药的患者，并且患者在研究中也不允许接受额外的控制哮喘药物的治疗。排除目前吸烟的患者。研究中均包括导入期，以达到常用ICS（丙酸氟替卡松）的稳定转化，之后随机接受本品或安慰剂治疗。根据仅使用ICS或同时使用ICS和口服类固醇对患者进行分层.患者接受本品治疗16周，除非急性加重需要增加糖皮质激素剂量外，糖皮质激素剂量不变。之后患者进入为期16周的ICS下降期，期间尝试逐步降低ICS或口服类固醇剂量。治疗结束时，本品治疗患者的吸入型糖皮质激素剂量下降

38、百分比显著大于安慰剂患者（中位值60%vs.50%,p=0.003）。应用本品治疗患者中哮喘加重次数与安慰剂治疗患者相似（表8）。未能观察到治疗有效性的结果可能与患者的人群有差异（与研究008和009相比），研究样本量不足以检测出对哮喘加重的治疗效果。表8：各亚组和研究011各期中，哮喘加重患者的百分比类固醇稳定期”6周）仅吸入治疗口服+吸入典马珠单抗N=126安慰剂N=120奥马珠单抗N=50安慰剂N=451次喏喘加重发作的患者龙异（95%CI）15S%15.0%0.9卜9.7,137)32.0%222%9.8(-105,31.4类固醉下降期（16周）奥马珠单抗N=126安慰剂N=120奥马

39、珠单抗N=50安慰剂N=451次修喘加重发作的患者差异（95%CD22.2%26.7%44(17.6,7.4)42.0%42.2%-0.2(2a4,20.1)所有三项研究（008,009和OII）中，用于本品治疗的患者（随机化时FEVl80%）中未发现哮喘加重率下降。在需要口服类固醇维持治疗的患者中未发现哮喘加重率下降。研究2304在405例同时患有过敏性哮喘和常年性过敏性鼻炎的患者中证明了本品的安全性和有效性。入选患者同时患有症状性过敏性哮喘和常年性过敏性鼻炎。患者接受28周的本品或安慰剂治疗，作为2400Ug布地奈德都保的附加疗法。可接受吸入型长效B2激动剂（39%）和糖皮质激素鼻用制剂（

40、17%）治疗。研究2304的共同主要终点是哮喘加重率（需要全身糖皮质激素或双倍于患者基线布地奈德剂量治疗的哮喘加重），和哮喘、鼻炎特定生活质量评估后各治疗组在治疗结束时相对基线改善21.0的患者比例（JUniPer生活质量评估）。本品治疗患者的哮喘加重率显著低于安慰剂治疗患者（20.6%奥马珠单抗vs30.1%安慰剂，p=0.02）,哮喘和鼻炎特定生活质量评估发现，本品治疗组中改善21.0分的患者比例显著高于安慰剂治疗组（57.7%奥马珠单抗vs40.6%安慰剂，p0.0001）。本品治疗患者出现的哮喘加重率下降和生活质量改善，与安慰剂相比，在鼻炎和哮喘症状、肺功能方面也有统计学显著改善。为期

41、28周的研究2306中，在419例重度过敏性哮喘（1279岁）、肺功能降低（FEV1：占预计值4080%）和1,000gICS（二丙酸倍氯米松，或相当量）+长效B2激动剂治疗对哮喘症状控制较差的患者中，证明了本品的有效性和安全性。入选患者有既往出现多次需要全身糖皮质激素治疗的哮喘加重，或在过去一年高剂量吸入型糖皮质激素和长效B2激动剂持续治疗时仍然因重度哮喘加重入院治疗或急诊治疗。将皮下给予本品或安慰剂治疗作为1,000Pg（或相当量）ICS+长效B2激动剂的附加疗法。可口服糖皮质激素（22%）、茶碱（27%）和抗白三烯（35%）维持治疗。治疗期间，并未改变哮喘治疗伴随用药。主要终点是需要大量

42、全身性糖皮质激素治疗的哮喘加重率。本品能使哮喘加重率降低19%（p=0.153）O对本品进行进一步评估，表明重度哮喘加重（患者肺功能下降至低于60%本人最佳值，需要全身糖皮质激素治疗）、哮喘有关急诊访视（包括入院治疗、急诊室和计划外医生访视）和医生对治疗效果、哮喘有关生活质量（AQL）.哮喘症状和肺功能的总评估改善均有统计学显著性（p0.05）。在上述五项研究中由主治医生进行医生总体评估，作为哮喘控制的宽泛指标。医生应考虑呼气峰流量（PEF）、日间和夜间症状、急救用药、肺活量测定和哮喘加重。所有五项研究显示，与安慰剂治疗患者相比，更多患者应用本品治疗获得显著改善或哮喘完全控制。儿童（6至12岁

43、）奥马珠单抗在6至12岁中度至重度儿童哮喘患者中的安全性和疗效是基于两项随机,双盲、安慰剂对照的多中心研究IA05,研究010和另外一项支持性研究B1301o研窕IA05是一项52周研究，在已使用吸入性糖皮质激素（丙酸氟替卡松DPI200mcg/日或等效剂量）伴或不伴其他哮喘控制药物但仍未充分控制的628名6至12岁中度至重度哮喘儿童患者中评价奥马珠单抗作为附加治疗的安全性和疗效。合格患者是指诊断为哮喘1年、对长年气源性过敏原皮试结果呈阳性并在进入研究之前一年内有临床症状（如日间和/或夜间症状）和加重史的患者。在前24周治疗期间，类固醇剂量相比基线保持不变。随后是28周的治疗期，在此期间允许进

44、行吸入性糖皮质激素调整。主要疗效变量是24周固定剂量类固醇治疗阶段的哮喘加重率。哮喘加重定义为研究者在临床上判断的哮喘症状恶化，需要双倍基线吸入性糖皮质激素剂量治疗至少3天,和/或需要全身性（口服或静脉滴注）糖皮质激素急救治疗至少3天。第24周时，奥马珠单抗组可降低哮喘加重率并具有显著的统计学意义（0.45vs.064）,估计比率比为0.69（95%Ck0.53,0.90）o在整个52周双盲治疗期间，奥马珠单抗组的哮喘加重率也明显低于安慰剂组（0.78vs.1.36;比率比：0.57:95%Ck0.45,0.72）o与安慰剂治疗组相比，奥马珠单抗组的其他疗效变量无显著差异，如夜间症状评分.B受

45、体激动剂使用和呼气流量检测（FEV1）。在使用高剂量吸入性糖皮质激素（相当于2500g天的氟替卡松）+长效B受体激动剂治疗患者的预先设定亚组（n=235）中，奥马珠单抗组中有临床意义的哮喘加重率显著低于安慰剂组并具有统计学意义。24周时，奥马珠单抗组患者相对安慰剂患者的哮喘加重率下降34%（比率比0.66.p=0.047）.第二阶段双盲研究28周治疗期中，奥马珠单抗组患者相对安慰剂患者的哮喘加重率下降63%（比率比0.37.p0.001）o在整个52周双盲治疗期（包括24周类固醇激素固定期和28周类固醇激素调整期）中，奥马珠单抗组的哮喘加重率下降50%（比率比0.50.p0.001）52周治疗期结束时，奥马珠单抗组B受体激动剂急救药物的使用次数明显低于安慰