棕榈酸帕利哌酮注射液（善思达）中文说明书.docx

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1、棕桐酸帕利哌酮注射液（善思达）中文说明书警示语增加患有痴呆相关精神病的老年患者的死亡率与安慰剂相比，使用非典型抗精神病药治疗患有痴呆相关精神病的老年患者时，死亡的风险会增加。对在患有痴呆相关精神病的老年患者中进行的17项安慰剂对照临床试验（平均众数治疗时间为10周）的分析发现，药物治疗组患者死亡的危险性为安慰剂对照组的1.6-1.7倍。在一项10周对照临床试验中，药物治疗组的死亡率为4.5%,安慰剂对照组为2.6%o虽然死亡原因各异，但是大多数死于心血管病（如心衰、猝死）或感染（如肺炎）。研究显示，与非典型抗精神病药物相似，采用传统抗精神病药物治疗可能增加死亡率。观察研究中死亡率的增加归因于抗

2、精神病药物还是患者本身的某些特性造成的，目前尚不清楚。本品未被批准用于治疗痴呆相关的精神病患者（参见【注意事项】）。【通用名称】棕桐酸帕利哌酮注射液【商品名称】善思达InvegaSustenna【英文名称】PaliperidonePalmitateInjection【汉语拼音】ZonglvsuanPalipaitongZhusheye【成份】主要成份：棕相酸帕利哌酮化学名称：（）-3-2-4-（6-氟-1,2-苯并异嘿嗖-3基）-I-哌名乙基-6,7,8,9-四氢-2-甲基-4-氧-4H-口比咤l,2-a嗜咤-9-基棕桐酸酯化学结构式：分子式：C39H57FN4O4分子量：664.89辅料：聚

3、山梨醇20、聚乙二醇4000、枸檬酸、无水磷酸氢二钠、磷酸二氢钠一水合物、氢氧化钠和注射用水。【性状】本品为白色至灰白色的混悬液。【适应症】本品用于精神分裂症急性期和维持期的治疗。【规格】（1）0.75ml：75mg（2）1.0ml：100mg（3）1.5ml：150mg（按帕利哌酮计）【用法用量】给药方式每次注射都必须由专业医护人员操作。只要产品和包装容器许可，注射制剂在使用前都应目视检查有无异物和变色。本品仅供肌肉注射使用。不能用于其他任何给药方式。不要将药物注射到血管内。每剂药物都应一次性注射完毕，不能分次注射。注射时，应缓慢地注入三角肌或臀肌深部。必须使用本品包装盒中提供的针头进行本品

4、注射。在将本品注入三角肌时，应根据患者的体重情况确定所用的针头型号：体重大于和等于90kg（22001b）的患者应使用1.5英寸的22号针头进行注射。体重小于90kg（200Ib）的患者应使用1英寸的23号针头进行注射。应在两侧三角肌上交替进行注射。无论患者体重如何，在臀肌部位注射本品时，建议使用1.5英寸的22号针头。应将药物注射到臀肌的外上部。应在两侧臀肌上交替进行注射。推荐剂量对于从未使用过帕利哌酮口服制剂、利培酮口服制剂或利培酮注射剂的患者，建议在开始本品治疗前，先通过口服帕利哌酮或口服利培酮确定患者对帕利哌酮的耐受性。建议患者在起始治疗首日注射本品150mg,一周后再次注射100mg

5、,前2剂的注射部位均为三角肌。建议维持治疗剂量为每月75mg,根据患者的耐受情况和/或疗效，可在25150mg的范围内增加或降低每月的注射剂量O第2剂药物之后，每月1次注射的部位可以为三角肌或臀肌。每个月都可以调整维持治疗的剂量。调整剂量时，需考虑到本品的长效释放特点（见【药代动力学】），剂量调整所产生的全部效应可能需要几个月的时间才能体现出来。药物漏用应避免药物漏用建议在给予首剂药物1周后注射第2剂本品。为了避免药物漏用，可以在预定的时间点（首次给药后1周）之前或之后4天内给予第2剂药物。同样，建议从第3剂药物开始每月给药1次。为了避免药物漏用，患者可以在每月计划的给药时间之前或之后7天内给

6、药。第2剂漏用的管理如果错过本品第2剂的目标注射日期（1周4天），根据距离首次注射后的间隔时间重新开始给药。第2剂漏用情况下请按照表1中的说明进行给药。表1:第2剂漏用的管理第2剂漏用的时间给药距离苜次注射4周尽快在三角肌注射第2剂100mg.1 .建议在首次注射后5周进行第3剂注射,可以在三角肌或臀肌注射75mg（与第2剂注射时间无关）2 .此后，维续每月1次定期在三角肌或臀肌注射给药.距离苜次注射47周按照以下方式重新注射2次，每次IoOmg：1 .尽快在三角肌注射1次。2 .I周后进行另一次三角肌注射.3 .此后，继续每月I次定期在三角肌或臀肌注射给药.距离首次注射7周以推荐剂量重新开始

7、给药：1 .第I天在三角肌注射150mg.2 .1周后在三角肌注射Ioom即3 .此后，继续每月1次定期在三角肌或臀肌注射给药.维持剂量漏用的管理维持剂量漏用情况下，请按照以下说明（表2）进行给药。表2：维持剂量漏用的管理维持剂量漏用的时间给药距离前一次注射心6周以患者之前注射的稳定剂量尽快给药，之后，维续每月1次定期给药.距离前一次注射时间6周Y个月按照以下方式，以患者之前注射的稳定剂量继续给药（如果患者之前的稔定剂量为150mg.前2剂的注射剂量均应为100mg）：1.尽快在三角肌注射1次.2 .1周后以相同剂量进行另一次三角肌注射。3 .第2剂注射后1个月，以患者之前的稳定剂量继续在三角

8、肌或臀肌注射给药.距离前一次注射时间6个月以推荐起始剂量重新开始给药：1 .第I天在三角肌注射150mg1.2 .I周后在三角肌注射Ioomg3 .第2剂注射后1个月，以患者之前的稳定剂量继续在三角肌或臀肌注射给药。与利培酮或帕利喉酮口服制剂联用由于帕利哌酮是利培酮的主要活性代谢物，因此长期将本品与利培酮或帕利哌酮口服制剂联用时应谨慎。本品与其他抗精神病药物联用的安全性数据有限。特殊人群的用药剂量肾功能损害患者尚未在肾功能损害患者中对本品进行系统的研究（见【药代动力学】）。对于轻度肾功能损害的患者（肌肝清除率25OmLmin至80mLmin）建议减低本品剂量，推荐本品的起始用药剂量为：第1天给

9、予100mg,1周后给予75mg,这两剂药物均采用三角肌注射给药。之后每月注射50mg,可以选择三角肌或臀肌部位给药。不推荐将本品用于中度或重度肾功能损害患者（肌肝清除率50mLmin）。与CYP3A4/P-糖蛋白（P-gp）强诱导剂合并使用如果可能，应避免在本品1个月的给药间隔期内使用强效CYP3A4和/或P-gp诱导剂（例如卡马西平、利福平和圣约翰草），如有必要使用强效诱导剂，应考虑使用帕利哌酮缓释片控制患者病情（见【药物相互作用】和【药代动力学】）。肝功能损害患者尚未在肝功能损害患者中进行本品的研究。根据一项帕利哌酮口服制剂的临床研究结果推测，轻度或中度肝功能损害患者使用本品时无需调整剂

10、量。尚未在重度肝功能损害患者中进行帕利哌酮的研究（见【药代动力学】）。老年人一般情况下，推荐肾功能正常的老年患者使用本品的剂量和肾功能正常的成年患者相同。由于老年患者有时会伴随肾功能下降，所以还应参考上述肾功能损害患者的推荐剂量。帕金森症或路易小体痴呆患者帕金森症或路易小体痴呆患者对本品的敏感性增加。敏感性增加的表现包括意识模糊、迟钝、姿势不稳并伴有经常跌倒、锥体外系症状和与神经阻滞剂恶性综合征一致的临床特征。从其他抗精神病药物转用本品尚未系统性地收集接受其他抗精神病药物治疗的精神分裂症患者转为接受本品治疗的数据，或者本品与其他抗精神病药物合用的数据。从口服抗精神病药物转用本品对于从未使用过帕

11、利哌酮口服制剂、利培酮口服制剂或利培酮注射剂的患者，在开始本品治疗前，应先通过口服帕利哌酮或口服利培酮明确其耐受性。在开始使用本品治疗后可以逐渐停止服用之前的口服抗精神病药物。按照【用法用量】的描述使用本品。之前服用不同剂量的帕利哌酮缓释片稳定的患者在每月使用本品进行维持治疗期间可以获得相似的帕利哌酮稳态暴露，剂量见表3。表3：维持治疗期间获得相似的帕利嘛酮稳态暴露所需的伯利哌酮缓释片和本品的剂量剂型帕利喉酮缓探片本品服药周期每日一次每4周一次12150剂量（mg）910067532550从长效注射用抗精神病药物转用本品对于从未使用过帕利哌酮口服制剂、利培酮口服制剂或利培酮注射剂的患者，在开始

12、本品治疗前，应先通过口服帕利哌酮或口服利培酮明确其耐受性。对于当前使用长效注射用抗精神病药物达到稳态的患者转用本品，应该在下一次预计的注射日使用本品。随后继续每月接受本品治疗。用法用量中所描述的第一周起始治疗是不需要的。推荐的每月维持剂量见【用法用量】，基于先前的临床耐受性和/或疗效史，一些患者可能从市售规格（25mg、50mg.75mg.IoOmg和150mg）的较低或较高维持剂量中获益。如果中断本品治疗，其长效的特点必须要考虑。像其他口服抗精神病药物推荐的一样，需定期重新进行评估决定是否需要继续使用抗锥体外系症状的药物。【不良反应】以下内容在说明书其他部分会详细讨论： 痴呆相关性精神病老年

13、患者的死亡率升高（见警示语和【注意事项】） 痴呆相关性精神病老年患者的脑血管不良事件（包括中风）（见【注意事项】） 神经阻滞剂恶性综合征（见【注意事项】） QT间期延长（见【注意事项】） 迟发性运动障碍（见【注意事项】） 代谢变化（见【注意事项】） 高催乳素血症（见【注意事项】） 直立性低血压和晕厥（见【注意事项】） 跌倒（见【注意事项】） 白细胞减少症、中性粒细胞减少症和粒细胞缺乏症（见【注意事项】） 潜在的认知和运动功能障碍（见【注意事项】） 惊厥发作（见【注意事项】） 吞咽困难（见【注意事项】） 阴茎异常勃起（见【注意事项】） 对体温调节能力的干扰（见【注意事项】）临床试验经验由于临床试

14、验的条件各异，不同药物的临床试验中观察到的不良反应发生率没有直接可比性，也不能反映在临床实践中观察到的发生率。患者暴露发本章节所描述的数据来源于临床试验数据库，此数据库中包含3817例（暴露时间约为1705患者年）按照推荐的剂量范围（2515Omg）接受了至少1剂本品治疗的精神分裂症受试者，以及共计510例接受安慰剂治疗的精神分裂症受试者。在3817例接受了本品治疗的受试者中，1293例受试者在4项固定剂量、双盲、安慰剂对照试验（其中1项试验的疗程为9周，另外3项试验的疗程为13周）中接受了本品治疗，849例受试者在维持试验中接受了本品治疗本试验开放期最初33周的中位暴露时间为229天，其中的

15、205例受试者在此项研究的双盲、安慰剂对照期间继续接受本品治疗（中位暴露时间为171天）,1675例受试者在5项非安慰剂对照的试验中其中3项为非劣效性活性药物参比试验，1项为长期开放性药代动力学和安全性试验，另外1项为注射部位（三角肌-臀肌）交叉试验接受了本品治疗。在一项为期13周的临床试验中，本品的起始剂量为150mg,随后每隔4周给予25mg、100mg或15Omg剂量的药物。还在1项为期15个月的长期研究中评价了本品的安全性，该研究在成年精神分裂症受试者中比较了本品与选定的口服抗精神病药物。在本研究为期15个月的开放期内,共有226例受试者接受本品治疗，218例受试者接受选定的口服抗精神

16、病药物治疗。本品的安全性与既往在成年精神分裂症受试者中进行的双盲、安慰剂对照临床试验中观察到的安全性相似。双盲、安慰剂对照临床试验中的不良反应常见不良反应：在精神分裂症受试者中进行的双盲、安慰剂对照试验中最常见的（在任何一个本品治疗组中的发生率至少为5%）可能与药物相关（药物治疗组的不良事件发生率至少为安慰剂组的两倍）的不良反应是注射部位反应、嗜睡/镇静、头晕、静坐不能和锥体外系症状。因不良事件终止治疗：在4项固定剂量、双盲、安慰剂对照的治疗精神分裂症的试验中，本品治疗组和安慰剂治疗组由于不良事件导致治疗终止的受试者的比例相似。与剂量相关的不良反应：基于在精神分裂症受试者中进行的4项固定剂量、

17、双盲、安慰剂对照试验的汇总数据，在接受本品治疗的受试者中发生率32%的不良反应中，只有静坐不能的发生率随着剂量的增加而增加。高泌乳素血症也表现出剂量相关性，但在4项固定剂量研究的接受本品治疗的受试者中的发生率均小于2%o本品治疗组患者中发生率22%的不良反应：表4列出了在4项固定剂量、双盲、安慰剂对照试验的接受本品治疗的精神分裂症受试者中发生率22%且高于安慰剂组发生率的不良事件。表4：在4项固定剂量、双盲、安慰剂对照试验的接受本品治疗的精神分裂症受试者中发生率22%且高于安慰剂组发生率的不良反应本品系统卷官分类不良反应安慰剂(N=510)25mg(N=130)SOmg(N-3O2)100mg

18、(N三312)150/25mgb(N三160)150/100mg。(N三165)150/150mRb(N三I63)发生不良反70756869636063应的受试者的总百分率W酶系统疾病腹部不适;2244124上腹痛痛腹泻2O32122口干I310111恶心3443222牙痛1113123呕吐4542322全身性疾病及给药部位各种反应乏力021101!疲乏1122121注射部位反2O469710应感染及侵染类疾病鼻咽炎2O22422上呼吸道感2222124染尿道感染1O11112各类检查体重增加1441112各种肌肉廿箫及结婚姐织疾病背痛2213111肌肉骨骼僵1111I12直肌痛1211102

19、肢体疼痛1O22230各类神经系统疾病静坐不能3223156头晕1624142锥体外系症I523100状头痛121111151176嗜睡/镇静3574155精神病类激越71059854焦虑7853566梦魔1200000呼吸系维、脚及纵隔疾病咳嗽1231011血管与淋巴管美疾病高血乐1211II0百分率四舍五入为整数。上表中包含的不良反应是任何一个本品剂量组中有2%或更多受试者报告的并且发生率大于安慰剂组的不良反应。a安慰剂组从所有研究中汇总，包括三角肌和臀肌注射，这取决于研究设计。b初始三角肌注射150mg,随后每隔4周通过三角肌或臀肌注射25mg、100mg或150mg。其他剂量组（25m

20、g、50mg和IOomg）来自仅涉及臀肌注射的研究（见【临床试验】）。上表中没有列出本品组与安慰剂组中发生率相等或发生率小于安慰剂组的不良反应，但列出了以下不良反应：消化不良、精神性疾病、精神分裂症和震颤。还合并了以下术语：嗜睡/镇静、乳房压痛/乳房疼痛、腹部不适/上腹部疼痛和心动过速/窦性心动过速/心率增加。所有注射部位反应相关不良反应均被归入“注射部位反应”类别中。本品临床试验中观察到的其他不良反应下面列表未包含以下反应：1）已在前面表格或说明书的其他地方列出；2）与药物治疗非直接相关的；3）信息不足的；4）被判定为无显著临床意义的。心脏疾病：I度房室传导阻滞、心动过缓、束支传导阻滞、心悸

21、、体位性心动过速综合征、心动过速耳和迷路疾病：眩晕眼器官疾病：眼动障碍、眼球转动、动眼神经危象、视物模糊胃肠道疾病：便秘、消化不良、肠胃胀气、唾液分泌过多免疫系统疾病：超敏反应各类检查：丙氨酸氨基转移酶升高、天门冬氨酸氨基转移酶升高、心电图异常代谢和营养疾病：食欲减退、高胰岛素血症、食欲增加各种肌肉骨骼及结缔组织疾病：关节痛、关节僵硬、肌肉强直、肌痉挛、肌紧张、肌肉抽搐、颈强直各类神经系统疾病：运动迟缓、脑血管意外、齿轮状强直、惊厥、体位性头晕、流涎、构音障碍、运动障碍、肌张力障碍、肌张力亢进、困倦、下颌肌张力障碍、帕金森综合症、精神运动性兴奋、晕厥精神病类：失眠、性欲降低、躁动生殖系统和乳腺

22、疾病：闭经、乳腺分泌物、乳房增大/乳房膨胀、乳房压痛/乳房疼痛、射精障碍、勃起功能障碍、溢乳、男性乳房增大、月经不调、月经延迟、月经紊乱、性功能障碍呼吸系统、胸及纵隔疾病：鼻充血皮肤和皮下组织疾病：药疹、瘙痒、全身性瘙痒、皮疹、尊麻疹人口统计学的差异双盲、安慰剂对照试验中对人群亚组的分析未发现任何基于年龄、性别或人种的安全性差异；但是，很少有受试者的年龄，65岁。锥体外系症状（EPS）在精神分裂症成年受试者中进行的2项双盲、安慰剂对照、为期13周、固定剂量试验的汇总数据提供了EPS相关信息。采用以下几种方法检测EPS：（1）Simpson-Angus评定量表总体评分对帕金森症进行总体评估；（2

23、）Barnes静坐不能评定量表总体临床等级评分对静坐不能进行评估；（3）异常不自主运动量表对运动障碍进行评估；（4）用于治疗EPS的抗胆碱能药物的使用情况（表5）；（5）测定EPS自发报告的频率（表6）0表5:通过评定量表和抗胆碱能药物的使用情况评估的锥体外系症状（EPS）受试者百分率本品量表安It剂(=262)25IHR(N=BO)50mg(N=223)100mg(N=228)帕金森症，912106静坐不能b5565运动障碍C3464使用抗胆碱能药物d12IO12Ha：对于帕金森症，在终点时SimPSOn-AngUS总体评分0.3的受试者的百分比（总评分规定为各项分数总和除以项目数量）b：对

24、于静坐不能，在终点时Barnes静坐不能评定量表总体评分22的受试者的百分比c：对于运动障碍，在终点时异常不自主运动量表上前7项的任何一项的评分33或前7项的两项或更多项的评分32的受试者的百分比d:接受抗胆碱药物治疗EPS的受试者的百分比表6：按MedDRA首选术语分类的EPS相关事件受试者百分率安If剂本品(N=262)25mg50mg100mgEPS坦(N=BO)(N=223)(N=228)发生EPS相关不良事件的受试者的总百分IO12Il11率帕金森症5664运动机能亢进2224震颤3223运动障碍1231肌张力障碍0112帕金森症组包括：锥体外系反应、肌张力亢进、肌肉骨骼倡直、帕金森

25、症、流涎、面具脸、肌紧张、运动功能减退运动机能亢进组包括：静坐不能、不宁腿综合征、躁动运动障碍组包括：运动障碍、舞蹈手足徐动症、肌肉抽搐、肌阵挛、迟发性运动障碍肌张力障碍组包括：肌张力障碍、肌痉挛在精神分裂症受试者中进行的维持期治疗的各期结果表明各项发现均是可比的。在为期9周、固定剂量、双盲、安慰剂对照试验中，按评定量表的发生率评估的本品100mg组出现帕金森症和静坐不能的受试者比例（分别为18%和11%）高于本品50mg组（分别为9%和5%）和安慰剂组（分别为7%和4%）。在精神分裂症受试者中进行的为期13周的研究中（初始剂量为150mg）,本品150/25mg、150/10Omg和150/

26、15Omg治疗组出现的任何EPS的发生率与安慰剂组（8%）相近，分别为6%、10%和11%,但表现出剂量相关性。运动机能亢进是本研究中最常见的EPS相关不良事件类别，在安慰剂组（4.9%）和本品150/10Omg（4.8%）和150/150mg（5.5%）组报告的发生率相近，但150/25mg组的发生率较低（1.3%）。肌张力障碍肌张力障碍的症状，肌肉群异常收缩时间延长可能在治疗的前几天在某些易感人群中出现。肌张力障碍症状包括：颈部肌肉痉挛、有时进展到咽喉缩紧感、吞咽困难、呼吸困难和/或吐舌。虽然这些症状会在低剂量水平上出现，但它们在高效价第一代抗精神病药物的较高剂量水平上出现的频率更高、严重

27、程度更高。在男性和较年轻人群中观察到急性肌张力障碍的风险增加。疼痛评估和注射部位局部反应在精神分裂症受试者中进行的2项为期13周、固定剂量、双盲、安慰剂对照试验的汇总分析数据中，受试者采用视觉模拟量表（O=无疼痛到100=无法忍受的疼痛）进行评估，从第一次注射到最后一次注射，所有治疗组报告的注射疼痛的平均强度均有下降（安慰剂：10.9-9.8；25mg：10.3-7.7；50mg：10.0-9.2；100mg：11.1-8.8）。为期9周、固定剂量、双盲、安慰剂对照试验和维持期试验的双盲期均有类似发现。在精神分裂症受试者中进行的为期13周的研究（起始剂量为15Orng）中，硬结、发红或肿胀很少

28、发生，一般为轻度，而且随着时间而减少，本品组和安慰剂组的发生率相近（由盲态的研究人员评估）。研究者对安慰剂组和本品组的注射疼痛的评分相近。研究者在第一次注射后评定的本品组和安慰剂组没有出现发红、肿胀、硬结和疼痛的受试者的比例均为69100%.在第92天，研究者评定的本品组和安慰剂组没有出现发红、肿胀、硬结和疼痛的受试者的比例均为95100%,临床试验中报告与口服帕利哌酮片有关的其他不良反应以下是口服帕利哌酮的临床研究中报告的其他不良反应一览表：心脏疾病：左束支传导阻滞、窦性心律失常胃肠道疾病：腹痛、小肠梗阻全身性疾病及给药部位各种反应：水肿、外周水肿免疫系统疾病：速发过敏反应感染及侵染类疾病：

29、鼻炎肌肉骨骼和结缔组织疾病：肌肉骨骼痛、斜颈、牙关紧闭神经系统疾病：癫痫大发作、帕金森氏步态、短暂性脑缺血发作精神病类：睡眠障碍生殖系统和乳腺疾病：乳房充血呼吸系统、胸及纵隔疾病：咽喉疼痛、吸入性肺炎皮肤和皮下组织疾病：丘疹样皮疹血管与淋巴管类疾病：低血压、缺血上市后经验帕利哌酮经批准后使用过程中发现下述不良反应：血管性水肿、紧张症、肠梗阻、梦游症、舌肿、血栓性血小板减少性紫瘢、尿失禁和尿潴留。由于这些不良反应来自不确定群体的自发报告，难以确切估计不良反应发生率或确定不良反应与药物暴露量之间的因果关系。在上市后经验中，有报告既往耐受口服利培酮或口服帕利哌酮的患者在接受本品注射后出现了速发过敏反

30、应。帕利哌酮是利培酮的主要活性代谢物。口服利培酮和利培酮长效注射剂的不良反应参见这些药物说明书中的不良反应章节。【禁忌】本品禁用于已知对帕利哌酮、利培酮或本品制剂中任何辅料有超敏反应的患者。己在接受利培酮和接受帕利哌酮治疗的患者中观察到超敏反应，包括速发过敏反应和血管性水肿。本品会转化为帕利哌酮，是利培酮的代谢产物。【注意事项】痴呆相关性精神病老年患者的死亡率升高使用非典型性抗精神病药物治疗痴呆相关性精神病的老年患者时，死亡的风险会增加。对大多在使用非典型性抗精神病药物治疗的患者中进行的17项安慰剂对照临床试验（平均众数治疗时间为10周）的分析显示，药物治疗组患者死亡的风险为安慰剂对照组的1.

31、61.7倍。在一项典型的10周对照试验中，药物治疗组的死亡率为4.5%,安慰剂对照组为2.6%。虽然死亡原因各异，但大多数死于心血管病（如心衰、猝死）或感染（如肺炎）。观察性研究提示，与非典型性抗精神病药物相似，传统抗精神病药物也可能会增高死亡率。在观察性研究中见到的增加死亡的机会有多少是抗精神病药物的原因而不是病人躯体疾患所致目前尚不清楚。本品未被批准用于治疗痴呆相关性精神病患者（见【警示语】）。痴呆相关性精神病老年患者的脑血管不良反应（包括中风）在老年痴呆患者中进行的安慰剂对照临床试验中，接受利培酮、阿立哌噗及奥氮平治疗的患者的脑血管不良事件（脑血管意外及短暂性脑缺血发作），包括死亡的发生

32、率高于安慰剂治疗组。尚未在老年痴呆患者中开展针对帕利哌酮口服制剂、本品以及本品3个月缓释注射混悬剂的研究。这些药物未被批准用于治疗痴呆相关性精神病患者（见【警示语】）。神经阻滞剂恶性综合征神经阻滞剂恶性综合征（NMS）,是一种可能致命的症候群，与抗精神病药物（包括帕利哌酮）相关。NMS的临床表现为高热、肌肉强直、精神状态不稳定（包括澹妄）、自主神经不稳定症状（脉搏或血压不规则、心动过速、发汗和心律不齐）。其他体征可能包括血清磷酸肌酸激酶升高、肌红蛋白尿（横纹肌溶解）和急性肾脏衰竭。如果患者疑似出现NMS,应立即停用本品，并进行对症治疗和症状监测。QT间期延长帕利哌酮会导致校正后的QT（QTC）

33、间期适度延长。应避免联合使用帕利哌酮与其他已知会延长QTC间期的药物，包括IA类（例如奎尼丁、普鲁卡因胺）或川类（例如胺碘酮、索他洛尔）抗心律失常药物、抗精神病药物（例如氯丙嗪、硫利达嗪）、抗生素（例如加替沙星、盐酸莫西沙星）或已知会延长QTC间期的任何其他类药物。还应避免在患有先天性长QT间期综合征的患者和有心律失常史的患者中使用帕利哌酮。某些情况下使用可延长QTc间期的药物可能会增加发生尖端扭转型室性心动过速和/或猝死的风险，包括（1）心动过缓；（2）低钾血症或低镁血症；（3）联合使用其他会延长QTC间期的药物；（4）出现先天性QT间期延长。在成年精神分裂症和分裂情感障碍患者中进行的一项双

34、盲、活性药物对照（盐酸莫西沙星400mg,单剂量）、多中心QT研究和在精神分裂症成人患者中进行的三项安慰剂和活性药物对照、6周固定剂量疗效试验中分别对帕利哌酮口服制剂对QT间期的影响进行了评估。在QT研究（n=141）中，受试者接受8mg速释口服帕利哌酮给药（n=50）后，第8天第天小时的QTcLD较基线平均增加（减去安慰剂组）12.3msec（90%Cl:8.9；15.6）。受试者接受8mg速释帕利哌酮给药后的稳态血浆浓度峰值均值（Cmaxss=113ngmL）是三角肌注射本品的推荐最大剂量15Omg后暴露量的2倍以上（预估中位CmaxSS=50ngmL）6在同一研究中，受试者接受4mg速释

35、口服帕利哌酮给药后（CmaXSS=35ngmL）,第2天第1.5小时的QTCLD增加（减去安慰剂组）6.8msec（90%Cl:3.6；10.1）O在对精神分裂症受试者口服帕利哌酮缓释片进行的三项固定剂量疗效研究中，在各个时间点测得的心电图（ECG）结果显示，口服帕利哌酮12mg组只有一名受试者在第6天的一个时间点发生了超过60msec的改变（增加62msec）。在精神分裂症受试者中进行的本品四项疗效研究中，无受试者的QTcLD变化超过60msec,也无受试者在任何时间点QTeLD值500msec。在维持期研究中，无受试者的QTCLD变化超过60msec,1例受试者的QTCLD值为507mse

36、c（Bazett校正QT间期QTcB值为483msec）,该受试者的心率为45次/分钟。迟发性运动障碍接受抗精神病药物治疗的患者可能发生迟发性运动障碍，这是一种潜在不可逆、不自主的运动障碍综合征。该综合征似乎在老年患者（尤其是老年女性患者）中发生率最高，但无法预测哪些患者会出现该综合征。尚不清楚各种抗精神病药物引起迟发性运动障碍的可能性是否存在差异。出现迟发性运动障碍的风险及其变为不可逆的可能性似乎随着患者治疗时间的延长和药物累积量的增加而增加，但该综合征也有可能在相对短期的低剂量治疗后出现。停药后也有可能出现。如果停止抗精神病药物治疗，迟发性运动障碍可能部分或全部缓解。然而，抗精神病药物治疗

37、本身可能会抑制（或部分抑制）该综合征的体征和症状，因此可能会掩盖潜在的疾病进展情况。该症状的抑制对此综合征长期病程的影响尚不清楚。出于这些因素的考虑，应以一种最有可能将迟发性运动障碍的发生风险降至最小的方式处方本品。长期的抗精神病药物治疗通常应仅限以下患者：（1）已知抗精神病药物治疗有效的慢性疾病患者，以及（2）其他有同样疗效且潜在损害更小的替代疗法不可用或不适用的患者。如果患者确实需要长期治疗，应当采用能够产生令人满意的临床疗效的最小剂量和最短疗程。应定期重新评估是否需要继续进行治疗。如果接受本品治疗的患者出现迟发性运动障碍的体征和症状，应考虑停止用药。但是，一些患者虽然出现该综合征，可能仍

38、需要使用本品进行治疗。代谢变化非典型抗精神病药物会引起代谢变化，可能增加心血管或脑血管不良反应的风险。这些代谢变化包括高血糖症、血脂异常和体重增加。虽然所有这类药物都会引起一些代谢变化，每种药物的风险特征各不相同。高血糖症和糖尿病接受所有非典型抗精神病药物治疗的患者均报告了高血糖症和糖尿病，某些严重病例甚至出现酮症酸中毒或高渗性昏迷或死亡。这些病例中的大部分是在上市后临床使用和流行病学研究中而非在临床试验中观察到的。接受本品治疗的试验受试者中己报告了高血糖症和糖尿病。考虑到在精神分裂症患者中发生糖尿病的风险增加的可能性以及糖尿病在普通人群中发生率的增加，因此很难评价非典型抗精神病药物使用和血糖

39、异常之间的关系。考虑到这些混杂因素，无法完整地解释非典型抗精神病药物的使用与高血糖症相关不良事件之间的关系。但流行病学研究显示接受非典型性抗精神病药物治疗的患者中发生高血糖症相关不良反应风险增加。确诊为糖尿病的患者接受非典型抗精神病药物治疗应进行定期监测，以防止血糖控制恶化。存在患糖尿病风险因素（例如肥胖和糖尿病家族史）的患者接受非典型抗精神病药物治疗应在治疗开始时和治疗过程中定期进行空腹血糖检测。任何接受非典型抗精神病药物治疗的患者均应当对高血糖症状进行监测，包括烦渴、多尿、多食和无力。在接受非典型抗精神病药物治疗期间出现高血糖症状的患者应进行空腹血糖检测。在某些病例中，停止使用非典型抗精神

40、病药物后，高血糖症得以痊愈，但有些患者尽管停止使用了疑似药物，仍需进行抗糖尿病治疗。表7显示的是来自4项在精神分裂症受试者中进行的安慰剂对照、固定剂量的临床研究（1项为9周，3项为13周）的汇总数据。表7：4项在精神分裂症受试者中进行的为期913周的安慰剂对照、固定剂量研究的空腹血糖变化安慰剂本品25mg50mg100mg150/25mg150/100mg150/150mg较基线变化均值（mg/dL）N367N=86N三244N三238N=IlON=I26N=115血清葡笥-1.31.33.50.13.41.8-0.2脑较基线的变化出现变化的患者比例血清箭的4.6%6.3%6.4%3.9%2.

41、5%7.0%6.6%格正常至偏高(11/241)(4/64)(11/173)(6/154)(2/79)(6/86)(5/76)(126mg/dL)a初始三角肌注射15Omg,随后每隔4周通过三角肌或臀肌注射25mg、IOomg或15Orng。其他剂量组（25mg、50mg和Ioomg）来自仅涉及臀肌注射的研究（见【临床试验】）。一项在精神分裂症受试者中进行的长期开放性药代动力学和安全性研究对最高剂量（15Omg）进行了评价，本品可引起血清葡萄糖水平的变化，29周（n=109）的变化均值为-0.4mgdL,53周（n=100）为+6.8mg/dL。血脂异常在使用非典型性抗精神病药物治疗的患者中观

42、察到血脂异常变化。表8显示的是来自在精神分裂症受试者中进行的4项安慰剂对照、固定剂量的临床研究（1项为9周，3项为13周）的汇总数据。表8：在精神分裂症受试者中进行的4项为期913周的安慰剂对照、固定剂量研究的空腹血脂变化本品安慰剂25mg50mg100mg150/25mga150lmg*150/150mga较基线变化均值（mg/dL）胆固醇较N三366N=89N=244N三232N三105N三II9N三I2O基线变化666.4-5.8-7.1-0.9-4.29.4低密度脂N=275N=80N=164N=141N=I04N三l17N=I08蛋白较基线变化-6.0-4.8-5.6-4.80.9-

43、2.45.2高密度脂N=286N=89N=165N=150N=I05N三118N三115蛋白较基线变化0.72.10.60.31.51.10.0甘油三曲N三366N=89N=244N三232N三105N三119N三120较基线变化-16.77.6-9.0-11.5-14.1-20.011.9出现变化患者比例胆固醇正常至偏高3.2%2.0%2.0%2.1%0%3.1%7.1%200mg/dL至(7/222)(1/51)(3/147)(3/141)(0/69)(2/65)(6/84)240mg/dL)低密度脂蛋白正常1.1%0%0%0%0%0%0%至偏高(100(1/95)(0/29)(0/67)(0/46)(0/41)(37)(0/44)mg/dL至160