2023高同型半胱氨酸血症.docx

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1、2023高同型半胱氨酸血症概述同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)简称血同,是一种含硫氨基酸，是体内蛋氨酸循环的正常代谢产物，由甲硫氨酸脱甲基后产生，这是Hcy的唯一来源，作为一种血管损伤性氨基酸，是多种疾病的危险因子。多种因素可导致血总同型半胱氨酸(totalhomocysteine,tHcy)水平的蓄积，形成高同型半胱氨酸血症(hyperhomocysteinemia,HHcy),简称高血同。高血同可反映机体甲基化状态和转硫化的异常状态，损伤细胞、组织和器官，是许多慢性疾病发生的独立危险因素或重要危险因素，与高血压、高血脂、高血糖一样，是判定健康风险的重要指标之一。血同的代谢通

2、路Hcy在人体内主要是通过再甲基化和转硫两个途径完成代谢过程，Hcy作为这两条通路的中枢，一旦蓄积便会导致这两个通路的异常代谢。同型半胱氨酸代谢图1 .通过叶酸途径和甜菜碱途径完成HCy再甲基化代谢，甜菜碱作为甲基供体，叶酸作为甲基载体，互相支持，但不能互相替代，共同实现机体甲基的供给。1.1 叶酸途径叶酸吸收后还原生成四氢叶酸(THF),THF结合甲基池(由二甲基甘氨酸、肌氨酸、丝氨酸等组成)中的甲基生成5,10-亚甲基四氢叶酸，在5/O-亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)的催化下不可逆地生成5-甲基四氢叶酸。后者以维生素B12为转运载体在甲硫氨酸合酶(MS)催化下，将甲基供给Hcy,生成甲

3、硫氨酸。该过程发生在全身各处细胞内，叶酸、维生素B12以及MTHFR基因多态性在这一过程中起着重要作用，如果叶酸和维生素B12缺乏，同型半胱氨酸再合成发生障碍，就会导致高同型半胱氨酸血症。1.2 甜菜碱途径甜菜碱又名三甲基甘氨酸，可以为机体提供3个甲基，是体内最为高效的甲基供体，可直接供给Hcy甲基，生成甲硫氨酸，在MTHFR基因突变或叶酸缺乏时，甜菜碱会起到更大的作用。甜菜碱脱甲基生成的二甲基甘氨酸，进入甲基池，继续参与叶酸循环途径。2 .转硫途径Hcy以维生素B6为辅酶在胱硫酸-B-合酶(CBS)催化下,生成胱硫醒，并进一步生成半胱氨酸。半胱氨酸可以形成二硫键，稳定蛋白质的空间构象，是蛋白

4、质的重要氨基酸，半胱氨酸还可以继续代谢生成其他重要的含硫化合物。同型半胱氨酸经转硫途径不可逆生成半胱氨酸和-酮丁酸,此过程需维生素B6依赖的CBS参与,如果维生素B6缺乏,影响同型半胱氨酸经转硫途径的代谢，也会造成高同型半胱氨酸血症。引起高血同的危险因素1 .遗传因素HCy代谢受多个基因的影响，如MTHFR、CBS、MS、CBL和甜菜碱同型半胱氨酸甲基转移酶（BHMT）,这些关键酶的基因缺陷会造成严重的遗传代谢疾病，从而导致高血同。如MTHFRC677T突变可导致MTHFR酶的活性和耐热性下降，其中CT型、TT型人群的酶活性分别为CC型的65%和30%JT型人群的血同值通常比CC型人群高出20

5、%70%。我国平均25%的人群为TT型,并呈北高南低的分布特点。研究发现，MTHFRC677T基因多态性和突变频率在不同国家、不同种族中的分布存在显著差异。2 .营养因素及生活方式维生素B6、维生素B12和叶酸是Hcy代谢必需的辅助因子，由于饮食、环境、生活习惯甚至药物等原因造成它们的含量不足，是导致高血同的重要原因。许多研究表明了它们的相关性，并且通过增加维生素B6、维生素B12和叶酸摄入，可以降低Hcy水平。3 .年龄和性别MorrisMS等发现，随年龄的增长，血同水平逐渐升高。另外,受雌激素的影响，男性血同水平普遍高于女性，女性绝经后高于绝经前。4 .疾病与药物ThomasG等发现，肾功

6、能障碍和损伤、甲状腺功能减退、严重贫血、严重硬皮病及恶性肿瘤等疾病以及应用氨甲蝶岭、一氧化氮、抗癫痫药、利尿药、烟酸等药物可使血同水平升高。高血同与多种疾病的关系高血同通过甲基化和转硫化异常以及其他机制共同促进多种疾病的发生，与心脑血管疾病.神经系统疾病、肿瘤高血压等疾病密切相关。此外，血浆中HCy水平升高对特殊的孕妇人群更易产生不良的妊娠结局，导致新生儿缺陷和习惯性流产。1 .高血同与脑卒中高血同是引发脑卒中的独立性危险因素，血同值高于10.50molL人群的卒中风险增加到4.2倍。Framingham队列研究显示，血同值14.24molL的人群患卒中风险是血同值9.25molL人群的1.8

7、倍。2 .高血同与痴呆Hcy作为神经毒素，通过断裂DNA引发细胞凋亡，促进神经变性，包括阿尔茨海默病(AD)、帕金森病(PD)和血管性痴呆(VD)等。血同可用于预测AD的风险，不仅与认知损害相关，也与认知受损程度相关。3 .高血同与心血管疾病冠状动脉粥样硬化的形成归因于同型半胱氨酸化脂蛋白与微生物的聚集，在动脉易损斑块形成过程中阻塞了血管，进而发生心血管事件。HCy合作研究项目发现,所有冠状动脉疾病的10%归因于高血同。血同每增加5molL会使缺血性心脏病的风险增加84%;RobinsonK等发现，血同每提高3molL会增力口35%的风险；而WaldDS等发现，血同每下降3molL可使缺血性心

8、脏病发病率下降16%,深静脉血栓形成发病率下降25%4 .高血同与糖尿病1型和2型糖尿病患者的血浆Hcy均明显高于一般人群，糖尿病患者有35%发生高血同，而健康人群的发生率仅为8%,伴有高血同的糖尿病患者更易发生大血管损伤和微血管病变。糖尿病患者由于胰岛素缺乏影响糖、脂肪代谢，同时也可能影响HCy的分解代谢，故推测胰岛素缺乏可能是糖尿病患者HCy代谢障碍的原因之一，伴有高血同的糖尿病患者更易发生大血管损伤和微血管病变。还有研究表明，血浆HCy在肾衰早期阶段就可能升高,并随病情加重而明显增加,可达2550molL,提示糖尿病患者肾功能受损，排泄同型半胱氨酸功能障碍，导致血中总同型半胱氨酸增加，也

9、是形成高血同的原因之一。5 .高血同与慢性肾脏病肾脏在同型半胱氨酸的代谢清除中发挥了关键的作用。高血同与肾功能减退和肾小球滤过率负相关，是慢性肾脏病进展的独立危险因素。MallamaciF等发现，血同高于37.8molL的肾透析患者5年生存率不足65%,而血同低于22.9molL的肾透析患者5年生存率可以超过95%o6 .高血同与骨骼高血同对成骨细胞和破骨细胞具有有害作用，会破坏胶原分子的交联，减少骨量，导致骨强度降低。男性高血同患者在3年内发生骨折的RR值为3.8,女性为2.8,而MTHFRC677T位点TT基因型患者发生骨折的OR值为7.21o7 .高血同与妊娠期疾病血同通过血管内皮损伤、

10、绒毛膜血管化不良、胚胎发育异常等机制导致妊娠期高血压、妊娠期糖尿病、胎盘血管病变、习惯性流产等。血同也是神经管缺陷的一个独立危险因素，直接影响神经管闭合程度，进而导致胎儿畸形。女性怀孕后血同值下降，并且随孕早期、孕中期和孕晚期而变化，国外一项对不同孕期血同水平的研究结果分别为5.6molL4.3molL.3.3molL,我国的一项研究结果则分别为8.17molLx8.34molL和9.53molLoHobbsCA等发现，血同值8.59molL的孕妇,生育先天性心脏病患儿的风险增加5.22倍。因此，血同值可以作为孕妇的一项常规指标来评估妊娠期疾病和发生新生儿出生缺陷的风险。8 .高血同与男科疾病

11、高血同通过影响精子生成和精子功能而导致不育症。戈一峰等研究证实，少弱精子症患者血同均显著高于健康对照组，血同水平越高，精子浓度及活力越低。血同与男性勃起功能障碍(ED)显著相关，改善血同可以预防EDo9 .高血同与肿瘤肿瘤与DNA合成和甲基化异常密切相关。已有研究发现，血同在乳腺癌、肝癌、胃癌、肺癌等多种恶性肿瘤患者中显著升高，可作为恶性肿瘤的一种肿瘤标志物。一项涵盖35758个病例的荟萃研究发现，亚洲人群中高水平的tHcy与多种肿瘤相关。10 .高血同与肝脏疾病肝脏是HCy代谢的重要器官,当肝细胞发生损伤时会升高血同的水平，进而高血同又能增强氧化应激，引起肝脏脂质过氧化，诱导肝细胞损伤和凋亡

12、，加重肝损伤。一项共纳入7203例受试者的横断面研究显示，血同值分别为5.1molL;5.17.1molLx7.1-9.9molL和9molL的人群导致非酒精性脂肪肝(NAFLD)的患病率分别为19.8%、28.3%、37.7%和46.6%,证实血同值越高，NAFLD的患病率越高。此外，高血同还与胃肠疾病、血脂以及免疫系统炎性反应密切相关。高血同的检查项目与诊断标准临床可开展血同、叶酸、维生素Bl2、叶酸代谢基因等四项检测，明确血同升高的原因。国内医院有血清和血浆血同的检测，血清检测的结果略高于血浆差异不明显。目前，叶酸代谢基因检测主要检测5,10-亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)基因的C6

13、77T、A1298C位点和甲硫氨酸合酶还原酶(MTRR)基因A66G位点的多态性。完善这些检查,将有助于临床采取恰当的干预措施。例如，有些患者表现为维生素B12缺乏，治疗时需要补充维生素B12;MTRR基因A66G位点GG基因型患者,需要加大对维生素B12的补充或增加甲钻胺和甜菜碱的补充。高同型半胱氨酸血症诊疗专家共识将成人高同型半胱氨酸血症定义为Hcy10molL,并进一步划分了轻、中、重度，即：轻度：10-15molL;中度:15-30molL;重度：30molLo此共识指出，孕妇和儿童属于特殊人群，宜低于成人参考值，对于疑似高血同的婴幼儿，可根据罕见病诊疗指南(2019版)进行其他相关检

14、测。高同型半胱氨酸血症检查及诊断流程高血同的管理与治疗1 .健康生活方式干预戒烟、限酒、合理膳食、增加运动量，有助于降低血同水平。2 .营养治疗2.1 叶酸每日补充08mg叶酸是降低血同的最佳剂量。针对叶酸代谢基因突变者，可以同时增补5-甲基四氢叶酸，降低血同的效果更好。然而仅依靠单一补充叶酸仍然有约50%的患者无法达标。另外，临床中需要注意大剂量的叶酸（Img/d以上）可能会掩盖维生素B12的缺乏，引起锌的缺乏。2.2 维生素B12负责将5-甲基四氢叶酸的甲基转移给Hcy,单独补充维生素B12降低血同的效果没有叶酸明显，但在缺乏维生素B12或其基因有缺陷时，可以加大剂量或补充甲钻胺。2.3

15、维生素B6不仅是Hcy转硫途径的重要辅酶，也是生成5/0-亚甲基四氢叶酸的重要辅酶。单独使用维生素B6降低血同的效果不明显，与叶酸、维生素B12联合，有显著的协同作用。2.4 天然甜菜碱甜菜碱可由胆碱生成，不仅安全，而且能够明显降低血同，还能防止机体水分流失，保持细胞活力，促进身体健康。甜菜碱可以为机体提供3个甲基，是体内最为高效的甲基供体，其甲基相对效价比是胆碱的1215倍。此外，甜菜碱还可以降低患大肠癌、直肠癌及乳腺癌的风险。餐后补充甜菜碱降血同的效果比叶酸效果好，在MTHFR基因突变或叶酸缺乏时，补充甜菜碱会起到更大的作用。2.5 胆碱少部分胆碱在肝脏和肾脏中可以不可逆的转化为甜菜碱，成

16、为不稳定的甲基来源。OlthofMR等研究发现，补充2周2.6g胆碱可使平均空腹血浆HCy降低18%。2.6 联合补充叶酸、甜菜碱和转硫途径之间存在很强的相互关系，尤其在低叶酸状态下关系更为明显。复合营养补充剂能够同时提供甲基供体、甲基载体和转硫辅酶，有利于纠正甲基化和转硫化的异常。DenheijerM等的对照实验发现，与单独补充叶酸相比，复合营养补充剂可以多降低20%-30%的血同水平。中国营养科学全书（第2版）建议采用3+X的复合营养素方案,即天然甜菜碱+叶酸+维生素B6+辅助营养素。高血压学推荐每天WOOmg天然甜菜碱、0.8mg叶酸、2.8mg维生素B2、2.8mg维生素B6以及4.8

17、g维生素B12的降血同方案。营养素补充方法和同型半胱氨酸变化的相关性扑充式养素的种类同型半胱反酸水平的变化单独服用叶酸降低17.3%单独服用维生素B12幽三18.7%叶酸十维生素B12三EE57.4%叶酸维生素B12堆生素B6*59.9%复合营养素补充优于单一营养素补充2.7 精准补充临床中可以根据MTHFR、MTRR基因的多态性，结合叶酸、维生素Bl2、维生素B6、胆碱、甜菜碱等营养素水平和缺乏程度，制订具有针对性、个性化的精准补充方案，会有更大的健康获益。对非基因突变的高血同患者，应根据叶酸、维生素Bl2、维生素B6、胆碱的检测结果，重点补充严重缺乏的营养素。对MTHFRC677T位点TT基因型患者，应增加活性叶酸和甜菜碱的补充；对MTRRA66G位点GG基因型的患者，应加大对维生素B2的补充或增加甲钻胺和甜菜碱的补充；对CBS基因突变患者，应增加对维生素B6和甜菜碱的补充。参考文献：1孔娟.高同型半胱氨酸血症诊疗专家共识J.肿瘤代谢与营养电子杂志,2020,7(03):283-288.