外用糖皮质激素治疗中的10个问题.ppt

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1、外用糖皮质激素治疗中的几个问题,历史,1946年合成Cortisone，但是外用 治疗皮肤病无效。1950年氢化可的松（Hydrocortisone）问世之后，皮肤病学家用2.5%醋酸氢化可的松软膏治疗皮肤病收到良效。（1953）Fried首次合成了其卤族化合物醋酸氟氢可的松（9-Fluorohydrocortisone acetate），临床证明治疗皮肤病疗效至少比醋酸氢化可的松强10倍。此后为了提高疗效减少副反应，药物学家利用改变其化学结构方法相继合成了许多可以外用产品，且疗效不断提高，如曲安奈德（Triamcinolone acetonide）（1958）、仙乃乐（Fluocinolon

2、e acetonide）（1961）、倍他米松17-戊酸酯（betamethasone 17-valerate）（1964）等。1969年肤轻松（Fluocinolone acetonide acetate，Fluocinonide）上市，受到了皮肤病专家的重视。近半个世纪以来，局部外用糖皮质类固醇在皮肤科得到了广泛的应用。糖皮质激素已成为皮肤科临床上最为常用的外用药物之一,基本概念,肾上腺皮质激素是肾上腺皮质分泌的激素的总称，属甾体类化合物，故又称甾体激素“甾”字下方的“田”代表四个环，上方的“巛”代表3个侧链,肾上腺皮质分泌的激素的分类,根据其生理功能可分为三类：糖皮质激素（GC）：由肾上

3、腺皮质束状带细胞合成和分泌，在结构上C11上有氧（O）或羟基（OH），C17位有羟基（OH）。包括皮质酮、可的松和氢化可的松等。它们对糖的代谢作用强而对钠及钾的作用相对较弱。盐皮质激素（MC）：由肾上腺皮质球状带细胞合成和分泌，结构上C11上无氧原子或有氧与C18相联，C17位无羟基（OH）。包括醛固酮（aldosterone）和去氧皮质酮（desoxycorticosterone）等。它们对矿物质的代谢特别是促进钠的潴留及钾的排泄的作用很强。氮皮质激素：由肾上腺皮质网状带细胞合成和分泌，如雄激素（如去氢异雄酮）和雌激素（黄体酮、雌二醇），通常所指肾上腺皮质激素不包括此类,糖皮质激素的命名,糖

4、皮质激素的命名至今仍未统一，不同的杂志、专著都会有不同。2001年4月7日在柏林召开的“第一届欧洲糖皮质激素治疗讨论会”上就命名问题提出了建议。他们认为“类固醇”（steroids）的范围太广，它包含了胆固醇、性激素和皮质类固醇等具有共同多环结构的化合物。“皮质类固醇（corticosteroids）”和“类皮质激素（corticoids）”都不够准确，因为它不能明确是指肾上腺皮质合成的两类类固醇激素中的哪一种；从狭义而言，“皮质类固醇”具有21个碳原子，而雄激素仅有19个碳原子。因此，以“糖皮质激素”或“糖皮质类固醇”来命名以抗炎和免疫抑制为治疗目的的合成药物是比较正确的、恰当的。,基本结构

5、,构效关系,C1-C2位加双键，增强抗炎作用。C6、C9位加卤素(氟、氯)增强抗炎活力减低分解代谢。C16-C17位间加丙酮键增强穿透力。C16、C17、C21位酯化增加穿透力增强抗炎活性。C16位由OH、CH3取代降低盐代谢作用,首先是 C11位的酮基（O）需转变为羟基（OH），外用才有效,C1与C2位间插入双键增强抗炎效价,Hydrocortisone Prednisolone,卤化作用（halogenation）,HydrocortisoneFludrocortisone在C9a位加入F原子增加抗炎效价增加10倍，加上的卤族基团越多抗炎效价越高。但也使盐皮质类固醇的副作用增强，因此要在1

6、6或位加入羟基、甲基消除此作用，同时也增加疗效,酯化作用（esterification）,为使糖皮质激素渗入表皮角层，达到足以生效的浓度，为此要增加糖皮质激素类药物的嗜脂性，从而改变其油/水分配系数,倍他米松 倍他米松17戊酸酯,丙酮缩作用（addition of acetonide）,C16、C17位加入缩酮化物，则可掩盖极性基团免受周围的化学反应而失活，同时增加糖皮质激素的疏水性（酯化）增加其透入角层的量，因此也增加皮质类固醇的抗炎效价Triamcinolone Triamcinolone acetonide前者（曲安西龙）外用无效，后者外用抗炎效价比Hydrocortisone acet

7、ate强40倍，比其母体强10倍,甲基化作用（methylation）,倍他米松的16位有甲基，在C9位加一F原子、C21位加入CL原子，C17位加丙酸，则形成丙酸氯倍他索，因有酯化作用其穿透力增强并与其抗炎效价发生协同作用，因此使之成为超强皮质类固醇之一。再甲基化后则消除其水盐代谢副作用Betamethasone Clobetasol propionate,弱效糖皮质激素,中效糖皮质激素,强效糖皮质激素,超强效糖皮质激素,国内常用的制剂,氢化可的松及醋酸氢化可的松,氢化可的松（Hydrocortisone）又名可的索（Cortisol，17-羟基皮质酮或皮质醇），是主要的天然糖皮质激素，其结

8、构为在可的松C11位加氢（OOH）而成，1952年合成，是一弱效制剂，常用浓度为1%。临床常用醋酸氢化可的松（Hydrocortisone acetate），即氢化可的松C21位加醋酸基（CH2OH改变为CH2OCOCH3）而成,17丁酸酯氢化可的松（Hydrocortisone17-butyrate）,商品名来可得（Locoid，进口）、尤卓尔（国产，天津药业集团），中效类激素，不含氟，是在氢化可的松的骨架上C17加一个长侧链丁酸，其抗炎效价明显增强，其0.1%制剂与0.1%去炎松-A抗炎效价相同。常用浓度为0.1%。其特点是生物利用度高，koc（油水分配系数）比醋酸氢化可的松大10倍，也即

9、其亲脂性强。此外无卤族基团，不良反应低，是儿童、老人常用的外用激素。,氟氢可的松（Fludrocortisone）,1953年Fried首先合成，为氢化可的松C9位加氟原子，疗效比氢化可的松大10倍，常用浓度为0.1%。临床常用醋酸制剂（醋酸氟氢可的松，Fludrocortisone acetate），即在氟氢可的松C21位加一醋酸基而成,甲基泼尼松龙醋丙酸酯（Methylprednisolone aceponate）,商品名advantan，为甲基泼尼松龙的衍生物，此药为去掉卤族基团的制剂。泼尼松龙在C6位引入甲基（CH3），成为甲基泼尼松龙（1957合成）。再于C21位加醋酸酯，C17位加

10、丙酸酯，此二酯使其具有良好穿透角层能力。因为C6位原有甲基，故有高度抗炎抗过敏作用。由于C9位无卤素基团，故副作用较小。此剂属超强类，1990年Topert首先报道，也是Katz介绍治疗银屑病的推荐药物，法定浓度为0.05%,地塞米松（Dexamethasone，氟美松）及醋酸地塞米松,1958合成，基本结构与泼尼松龙相似，在其C9位加氟原子，C16位加甲基即得。作为外用药其抗炎效能并不强，其0.04%洗剂与1%氢化可的松疗效相当。临床常用醋酸地塞米松（Dexamethasone acetate）,氯倍他索丙酸酯（Clobetasol 17-propionate）,商品名Dermovate或t

11、emovate，为倍他米松的衍生物，由瑞士Ciba-Geigy公司开发，1991年上市。在C21位用氯原子替代原来的羟基，C17位制成丙酸酯，是目前公认外用最强的激素（超强类）。国产恩肤霜含0.02%丙酸氯倍他索及2%氮酮，其抗炎作用为氢化可的松的112.5倍，法定浓度为0.05%。（氯倍他索化学结构与倍氯米松相似，C9位为氟，C21位为CH2CL）。如果以丁酸酯代替丙酸酯则为丁酸氯倍他索（Clobetasone Butyrate）,缩丙酮羟氟烯索（Triamcinolone acetonide、Kenalog）,Triamcinolone（曲安西龙、去炎松，国内商品名阿赛松）是一个口服有效但

12、外用无效的皮质类固醇。缩丙酮羟氟烯索又名曲安奈德、去炎松-A，是羟氟烯索（Triamcinolone）的缩丙酮衍生物（在C16及C17位加缩丙酮基，即缩丙酮羟氟烯索）外用疗效比醋酸氢化可的松大40倍，比其母体羟氟烯索大10倍，作用时间也延长。常用浓度0.1%,卤倍他索丙酸酯（Halobetasol propionate）,C16位有甲基，C17位有丙酸酯，C21位带氯。为瑞士Ciba-Geigy药厂开发，1991年上市，商品名utravate，作用独特，除抗炎作用外，还有抗增殖作用，抑制红肿反应比氯倍他索强11倍，属超强类。用于各类皮炎、湿疹、白癜风、银屑病均有强效，法定浓度为0.05%,卤美

13、他松（Halomethasone monohydric）,商品名适确得（sicorten），澳能，在氟美松的骨架上增加卤族基团，即C2位加一个氯，C15位含有一个水分子，属超强类。对各种皮炎、湿疹、白癜风及皮肤淀粉样变有效，法定浓度为0.05%Sicorten Plus（新适确得霜）：即复方适确得霜，由0.05%Halometasone+1%三氯生组成,双醋二氟松或双醋氟美松（diflorasone17、21diacetate）,商品名索康（Psorcon），由山东德美克制药公司引进。是在倍他米松的骨架上，C6位再加一个氟原子、C17和C21位各加醋酸侧链。是两种途径改良结构的另一典型例子，亦

14、即倍他米松在C9位就有一个氟原子，在C6位又再加一个氟原子，因此带二个氟，即双氟。从而增强其内在活性。而C17和C21位又各加一个醋酸，成为双醋酸，以增加其生物利用度。而且，C6位有CH3，可以消除氟原子的盐作用，其血管收缩指数与氯倍他索丙酸酯相似。法定浓度为0.05%。此药霜剂属于最强类，软膏剂型排在超强类,莫米松糠酸酯（mometasone furoate）,商品名艾洛松（Eloson，Elocon），摩弥齐。是在地塞米松的骨架上第9位以CL原子替代氟原子，在21位加CL原子，在17位加一个糠酸酯，特点是去掉氟而改用氯，其抗炎抗抗增生效价均增强（强效类）。抗炎效价比倍他米松戊酸酯大7倍，抗

15、增生效果比倍他米松戊酸酯大2倍。相反抑制HPA轴作用比倍他米松戊酸酯小。C16位有甲基，可消除不良反应糠酸酯增加生物利用度。此药对银屑病有独特疗效，Katz（1995）将其列为治疗银屑病第一推荐药。法定浓度为0.1%,摘自靳培英主编，皮肤病药物治疗学，人民卫生出版社，北京，2004年，1st：792,地索奈德（desonide）,商品名Tridesilon，是非氟双酯结构的改良品种，中效类激素。剂型有软膏、霜剂及洗剂，浓度为0.05%。此药用于儿童特应性皮炎疗效好，外用4周对HPA轴无影响,氯氟舒松（Halcinonide）,又名哈西奈德、哈西缩松、肤乐，乐肤液，为去炎松-A的衍生物，在C21

16、位用氯原子替代了羟基，并在A环C12位减少一个双键常用浓度为0.1%对银屑病和皮炎效果好。,陈新谦主编，新编药物学，北京，人民卫生出版社，2003-3，第15版，573页,氟替卡松（Fluticasone Propionate）,又名辅舒良、辅舒酮。此药口服不吸收，吸收后第一关卡代谢明显，全身作用不大主要用于过敏性鼻炎、皮炎、湿疹等丙酸氟替卡松的商品名克延肤（cutivate）是一种强效糖皮质激素制剂，其血管收缩倍数为醋酸氟轻松的9.45倍。有较强的脂溶性及迅速的抗炎活性。对皮肤厚度无明显影响属于“软性激素”,SDA批准可用于1岁儿童。每日1次外用。本品不应用于面部、腋下、腹股沟处。禁用于玫瑰

17、痤疮、寻常痤疮、酒渣鼻、口周皮炎、原发性皮肤病毒感染、肛周及外阴瘙痒等。,陈新谦主编，新编药物学，北京，人民卫生出版社，2003-3，第15版，569页,王国江等报告，应用0.05%丙酸氟替卡松乳膏治疗30例儿童化妆品皮炎，每日1次外涂，治疗2周后无效者停用。经1周治疗，痊愈26例，痊愈率为86.67%，总有效率为 93.33%。经2周治疗，29例痊愈，1例仍无效，痊愈率为96.7%。28例患儿无不良反应，有2例用药数日后皮肤红斑加重，停用药1周后皮损痊愈。,几个问题,1.合理选择适应症,2.影响疗效的因素,病种及患者个体差异使用糖皮质激素的种类不同：不同的糖皮质激素的治疗指数不同患者的年龄差

18、异：儿童与成人药物吸收率不同患病部位不同：不同部位糖皮质激素的吸收率不同药物基质不同，其吸收率不一样。,3.应用方法,间歇冲击疗法：（intermittent pulse）根据糖皮质激素等级（强弱）不同来选择使用方法。Katz提出外用超强糖皮质激素，每日2次，共23周，直到皮损消退85%以上、然后每周周末连续外涂3次，每次间隔12小时（在36小时之内连续3次），此法仅限于需要长期用药的患者，如顽固的斑块状银屑病、扁平苔藓、结节性痒疹等。轮换疗法：即先外用强效糖皮质激素一周后改用其它等级的糖皮质激素。此法可以避免“快速耐受性”。封包疗法：可增进糖皮质激素的效能，但也易发生并发病，故封包时间一般不

19、宜过长，8小时即可,疗程：外用糖皮质激素尽量不超过4周。总量：每个月所用中、强效的糖皮质激素霜或软膏不能超过100g。用药时间：Pershing提出糖皮质激素发生最大的效力是在午夜，这与内源性cortisol的最低水平在午夜相一致。外用糖皮质激素进入皮肤最大量是在2小时之内，但最明显的血管收缩作用是在外用6小时之后，因此外用最佳时间是在晚上（封包/不封包）,间断或连续用药：根据快速耐受性的情况，间断用药比连续用药好。用药次数：一般认为每天外用12次即够。强效糖皮质激素外用每日2次，2周应出现明显效果，然后每周周末连续外涂3次，每次间隔12小时，即在36小时内连续3次。此法避免快速耐药及反跳。研

20、究表明每天增加使用频率并不会使疗效相应增加。已经证明外用糠酸莫米松霜接触皮肤30分钟与接触24小时所得疗效相同。其他观察表明银屑病、异位皮炎每天使用4次也没有比1次疗效好。联合用药：为减少糖皮质激素致萎缩的发生，可同时使用维甲酸类药物。合并用药也能增加其特殊的疗效浓度：糖皮质激素高浓度时单位面积吸收的药量增多，但两者并非平行关系。,4.治疗指数,治疗指数 治疗21天后症状改善75%100%的病人数/HPA轴受抑制的人数。依据治疗指数的高低评价皮质类固醇的效益危险比。通过给病人60%体表面积外用，来评估治疗指数。治疗指数高，表明其疗效高而不良反应低，被定位在软性激素行列,几种糖皮质激素的治疗指数

21、,5.经皮吸收问题,不同部位的1%氢化可的松的吸收系数,不同部位的皮肤对糖皮质激素的吸收力不同,6.基质对疗效的影响,理想的基质应该能携带糖皮质激素到达真皮，又能防止很快的系统吸收。基质的最基本要求是不臭、不刺激、不染色。药物在基质中的溶解性很好。药物的释放率：选择能快速释放主药的基质。基质水化角质层的能力。药物在基质中的稳定性基质、角质层与药物的理化特性之间的相互关系，最重要的是不能失去药物原来的特性,基质有良好的闭塞作用能阻止汗液蒸发，使汗液在皮表积累，增加角层的水化程度，起膨胀剂的作用。极性分子通过水相扩散，因此油脂、烃类有最好的封闭性。在基质中加促进渗透剂：如尿素、二甲基亚砜、氮酮及丙

22、二醇等。配方合理：配方不合理，强效糖皮质激素也可失效，如倍他米松戊酸酯乳膏或洗剂中，加入水杨酸、液体石炭酸、清洁剂，则不仅降低基质的稳定性，且使药物分子中的戊酸从C17转到C21位上，致药物失活。仙乃乐（Fluocinolone acetonide）在含有5%丙二醇的软膏中即可达到最高透入率,7.儿童用药选择,选择副作用小的激素：原则上不用超效激素如二丙酸倍他米松，双醋二氟松等；大多数小儿皮肤病适合用中、低效皮质类固醇激素，尤其是面部、间擦部位、外阴部、尿布区域，常用低效皮质类固醇，如1%氢化考的松霜，0.025%地塞米松霜；中效皮质类固醇激素多用于躯干、四肢、头皮及足部，常选用0.1%糠酸莫

23、米松（艾洛松），还有丁酸氢化考的松，即国产的尤卓尔；选不含氟的激素；宜短疗程、小面积使用：年龄越小，越应选择副作用小，低效、低浓度，不含氟的激素。,从小面积开始，逐渐扩大，最大不超过10%；用药时间一般不超过4周。用法：从低浓度、低效开始，炎症控制后可与非激素制剂轮换或交替使用。对于严重、局限、慢性皮损也可用较强激素控制炎症。待皮损变薄，炎症变轻，一般在2周内即可改用低效激素外用。面部、间擦部位、眼周、皱折处慎用皮质类固醇激素。其用药方式略与成人不同，一般采用连续外用，每日12次，改为间歇法外用，或与其他制剂轮换法外用。,8.快速耐受(tachyphylaxis),定义：快速耐受即单纯外用皮质

24、激素，30小时内可抑制表皮有丝分裂和DNA的合成。如果重复使用，在数日内继之以DNA反跳性增加，超过原来水平，对药物应答快速下降避免方法：长期使用单一皮质类固醇容易引起快速耐受；要避免这种不良反应，可采用轮换疗法，即先用强效皮质激素，外用23周后，改用其他等级的皮质激素,9.软性激素概念,1997年英国St Johns Institute of Dermatology，SL Thomas Hospital的教授于1997年提出。定义：某些具有高的局部效果，同时在局部被酯酶迅速代谢为无活性的降解产物，从而减少了对HPA轴的抑制和局部副作用，特别适用于儿童的皮肤特点的糖皮质激素称为“软性”激素。种

25、类：糠酸莫米松是目前国内临床上广泛应用的唯一最早被称为软性的激素。0.1%糠酸莫米松霜（艾洛松）具有中、高效激素性能，可治疗轻至中重度皮炎、湿疹、小儿痒疹、虫咬皮炎、银屑病等，而副作用却相当于低效激素，和尤卓尔、来可得一样，也可用于儿童面部。,10.糖皮质激素依赖性皮炎,定义：停用糖皮质激素后出现局部皮肤发红、水肿、灼热和瘙痒现象，日晒和闷热可以加剧和诱发症状，复用糖皮质激素后可以控制症状。这种皮肤改变常被称为糖皮质激素依赖性皮炎。发病机制：除了过敏反应外，机体对外用的糖皮质激素似乎也存在依赖性，依赖形成的机制尚不清楚。由糖皮质激素引起的接触性过敏性皮炎占所有接触性过敏的14%40%。但亚洲人糖皮质激素过敏率很低,糖皮质激素依赖性,诊断标准：1.有长期外用糖皮质激素史；2.具有外用糖皮质激素的副作用，如皮肤萎缩、皮质类固醇性痤疮、局部毳毛变粗、毛细血管扩张等；3.停用糖皮质激素出现面部皮肤发红、灼热和瘙痒，严重者出现水肿，复用皮质类固醇可以缓解症状。治疗原则：1.彻底停用糖皮质激素制剂；2.对症处理。,外用糖皮质激素用量指南,Thank You,