医学免疫学概述.ppt
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1、医学免疫学概论 郑 全 辉 河北联合大学基础医学免疫学系 E-mail:,医学免疫学(Medical immunology)是一门联结基础医学与临床医学的基础课程。研究对象是人体免疫系统的结构与功能;阐明免疫系统识别抗原后发生免疫应答及其清除抗原的规律;探讨免疫功能异常所致疾病的机制;运用免疫学的基本理论和技术进行疾病的预防、诊断和治疗。,免 疫(Immunity),传统概念:免除传染病或瘟疫。机体的保护性生理反应,历史上曾暴发的重大细菌性传染病,1.鼠疫,又称黑死病,由鼠疫杆菌引起,通过跳蚤传播,2.结核,又称痨病或白色瘟疫,由结核杆菌引起。,3.霍乱,由霍乱弧菌引起的急性肠道传染病,发病急
2、,传播快。水是最重要传播途径。,4.炭疽,由炭疽杆菌引起的动物传染病,人可感染而得病。,历史上曾暴发的重大病毒性传染病,天花,由天花病毒引起的一种烈性传染病,也是到目前为止,在世界范围被人 类消灭的第一个传染病,18世纪欧洲天花大流行,死亡人数超过6000万,2.流感,由流感病毒引起的急性呼吸道传染病,传染性强、传播速度快。主要通过空气传播。,3.埃博拉,由埃博拉病毒引起,导致人类和灵长类动物发生埃博拉出血热的烈性传染病。,近年来频繁出现的一些传染病,1、SARS(急性呼吸窘迫综合征,简称“非典”):由冠状病毒引起。2、高致病性禽流感:A型禽流感病毒引起的一种禽类传染 病,也可以直接感染人类,
3、并造成死亡。3、猪流感:H5N1流感病毒。4、手足口病:多种肠道病毒引起。5、急性出血性结膜炎(红眼病):主要由肠道病毒引起的。6、肝炎:乙型肝炎、甲型肝炎、丙肝病毒引起。艾滋病:艾滋病毒。8.结核9、流脑10、登革热11、埃博拉.,免 疫(Immunity),现代概念:是机体识别“自身”与“非己”抗原,对自身抗原形成免疫耐受,对非己抗原产生排斥反应的一种生理功能。免疫的两面性有利有害,免疫功能及表现,免疫系统,一、骨髓(Bone Marrow)骨髓是各类血细胞及免疫细胞发生的场所,CD34+CD117+Lin-,网状细胞,成纤维细胞,血管内皮细胞,巨噬细胞,(1)骨髓的结构,(2)骨髓的功能
4、 各类血细胞及免疫细胞发生的场所。B细胞分化成熟的场所。体液免疫应答发生的场所。,二、胸腺(Thymus),胸腺的结构,DiGeorge syndrom,三、外周免疫器官和组织,脾脏,淋巴结,脾脏的结构,淋巴结的结构,脾脏、淋巴结的功能,粘膜相关淋巴组织(MALT),(1)MALT 组成,(2)MALT 功能,免疫细胞的概念,凡参与免疫应答或与免疫应答有关的细胞及其前体细胞均称为免疫细胞,免疫细胞的来源,免疫细胞是血细胞所有血细胞均来自造血干细胞免疫细胞发育分化就是造血干细胞分化成熟的过程,免疫细胞的组成,淋巴细胞 Lymphocyte,淋巴细胞的分布,淋巴细胞(lymphocyte)是构成机
5、体免疫系统的主要细胞群体,占外周血白细胞总数的20%45%。,淋巴细胞的异质性,淋巴细胞的显著特征是其异质性(heterogenecity),可分为许多表型和功能均不同的群体,如B细胞、T细胞、NK细胞等,T细胞和B细胞还可进一步分为若干亚群。,B 淋巴细胞,Bone marrow,外周血中,B细胞约占淋巴细胞总数的20%。B细胞是体内唯一能产生抗体(免疫球蛋白分子)的细胞。特异性体液免疫应答;抗原呈递(APC),B细胞的分化发育 BCR的基因结构及其重排,人BCR重链和轻链的胚系基因结构,H链基因,K 链基因,链基因,Ch14,Ch2,Ch22,BCR由胚系基因片段重排后编码产生,BCR基因
6、重排机制,重组激活酶基因(Recombination activating gene,RAG):RAG1和RAG2重组信号序列(Recombination signal sequence,RSS)末端脱氧核苷酸转移酶(Terminal deoxynucleotidyl transferase TDT),BCR多样性产生机制,A VDJ组合多样性(combinational diversity)B VDJ 连接多样性(junctional diversity)C 体细胞高频突变(somatic hypermutation)D 受体编辑(receptor editing),体细胞高频突变 在完成B
7、CR(Ig)基因重排的基础上,成熟B细胞在外周免疫器官生发中心接受抗原刺激后产生,方式主要是编码V区CDR部位的基因发生碱基的点突变。非随机性,是抗原对多株高频突变细胞的选择结果,使其表达的IgV区CDR与抗原表位的互补性更优于原先分子,既抗体的亲和力常熟。,受体编辑 完成BCR(mIg)基因重排的B细胞识别自身抗原后未被克隆清除,而是发生RAG基因重新活化,导致轻链VJ再次重排,合成新的轻链,使BCR获得新的特异性。,B细胞在骨髓的分化发育,pre-BCR与BCR结构示意图,前B细胞,未成熟细胞,抗原非依赖期,抗原依赖期,B细胞的发育分化,B细胞的表面分子及其作用,B细胞的功能,T 淋巴细胞
8、,T细胞是胸腺依赖性淋巴细胞(Thymus-dependent Lymphocyte,TL)的简称。淋巴样前体细胞(Lymphoid Precursor)必须进入胸腺,经历一系列有序的分化过程,才能发育为成熟的T细胞。,一、T 淋巴细胞的发育分化,TCR 基因重排,T 淋巴细胞在胸腺发育分化的意义,获得多样性TCR的表达(TCR重排)获得自身MHC限制性(阳性选择)清除自身反应性T细胞,获得自身耐受(阴性选择),T 淋巴细胞的表面分子及其作用,T细胞受体(T Cell Receptor,TCR),TCR是T细胞膜表面识别特异性抗原的受体,是所有T细胞都有的表面标志(Surface marker
9、)只能识别APC 或靶细胞表面提呈的抗原肽-MHC分子复合物(pMHC)由两条肽链组成:TCR-/TCR-,T Cell Receptor,CD3分子可表达于所有成熟T细胞表面它是由五种肽链非共价结合组成的复合分子,分别称为、和链五条肽链均由胞外区、穿膜区和胞浆区组成,属IGSF。,CD3 分子,TCR-CD3复合物,CD4与CD8,这二种分子可同时表达于胸腺内早期胸腺细胞,称为双阳性胸腺细胞(CD4+CD8+)Double Positive Cell,DP。成熟T细胞这二种分子是互相排斥的,只能表达其中一种分子,故可将成熟T细胞分为二类:CD4+细胞或CD8+细胞。辅助TCR识别抗原和参与T
10、细胞的活化信号的传导,为TCR共受体。,共刺激分子,近年的研究证明T细胞的活化需要双信号,即由TCR-CD3复合分子可提供起始信号或第1信号外,还必须有协同刺激信号(co-stimulating signal)或第2信号才能使T细胞活化和克隆增值。在T细胞膜上已发现有多种分子与协同刺激信号产生有关,如CD28、LFA-1、ICOS(inducible co-stimulator)、CD40L,分子等。称为辅助分子或协同刺激受体分子。,CD4,MHC-II,TCR/CD3,1,ICAM-1,B7-1,B7-2,LFA-1,LFA-1,ICAM-3,LFA-3,B7-1,CD28,CD28,LFA
11、-1,ICAM-3,CD2,2,T cell,APC,CTLA-4,CD2,存在于成熟T细胞及胸腺细胞,亦可发现于NK细胞。CD2分子是细胞间粘附分子。其配体为白细胞功能相关抗原-3(LFA-3,CD58,为55-70KD糖蛋白分子,可广泛表达于造血细胞和非造血细胞)。CD2分子与绵羊红细胞上LFA-3结合形成花环,称为E-花环,可用鉴定和分离人T细胞。,E 花环,抗原提呈细胞 Antigen presenting cells(APC),抗原提呈细胞(Antigen-presenting Cell,APC)是指能捕捉、加工、处理抗原,并将抗原提呈给抗原特异性淋巴细胞的一类免疫细胞。,抗原提呈细
12、胞的种类与特点,1 通过MHC类分子提呈外源性抗原的APCCD4+T细胞专职APC(professional APC):组成性表达MHC 树突状细胞、单核吞噬细胞、B细胞非专职APC(non-professional APC):可诱导表达MHC 内皮细胞、上皮细胞、成纤维细胞、激活的T细胞等2 通过MHC类分子提呈内源性抗原的APCCD8+T细胞靶细胞广义APC胞内病原体感染细胞、基因突变细胞等,APC的分类,专职APC的分布及主要特征,(1)树突状细胞(Dendritic Cell,DC),DC是由 Steinman(美)于1973年发现的,因其成熟时伸出许多树突样或伪足样突起而得名,是目前
13、所知的机体内功能最强的抗原提呈细胞,Rockefeller Universitys Ralph Steinman,M.D.,discovered the dendritic cell in 1973-a missing link to understanding the immune systems orchestrated response to antigens.,Dendritic Cell,DC的特点:,DC的来源:,DC的分类(功能):,经典DC(classical DC,cDC)参与免疫应答的诱导和起始 浆细胞样DC(plasmacytoid DC,pDC 或Lymphoid DC
14、,LDC)产生IFN、IFN,参与抗病毒免疫。加工提呈抗原,DC的分类(组织分布):,经典DC的成熟过程:,间质DC,iDC,郎格汉斯DC,LDC,隐蔽DC,血液DC,并指DC IDC,滤泡样FDC,DC的表面标志(表型):,成熟DC和未成熟DC的比较:,DC的功能:,DC的功能:,(2)单核吞噬细胞系统Monocytes and macrophages,单核吞噬细胞的来源,单核吞噬细胞的别名,单核吞噬细胞的表面标志,单核-巨噬细胞膜表面分子,单核吞噬细胞的功能,吞噬消化,单核吞噬细胞的功能,杀伤肿瘤细胞,直接作用,辅助作用,加工和递呈抗原,单核吞噬细胞的功能,介导炎症反应,单核吞噬细胞的功能
15、,(3)B细胞的抗原提呈作用,B细胞能持续表达MHC-II类分子,能有效提呈抗原给CD4+TH细胞,并表达B7-1分子,对活化的TH细胞有协调刺激作用。机制:BCR结合抗原决定簇,发生受体介导内吞作用,被吞入的抗原分子水解成抗原性多肽,与MHC-II形成复合物,表达在B细胞表面,并提呈给CD4+T细胞,B、T细胞相互作用,二.抗原提呈(Antigen presentation),交叉提呈(cross-presentation),外源性抗原-MHCI-CD8+T cell2.内源性抗原-MHC-CD4+T cell,脂类抗原的提呈,固有免疫细胞 Innate immune cells,一、巨噬细
16、胞 巨噬细胞表面受体及其识别配体(1)模式识别受体(PRP):识别病原体,包括甘露糖受 体(MR)、清道夫受体(SR)、Toll样受体(TLR)(2)病原相关模式分子(PAMP):PRP识别的配体,是病 原体及其产物共有的、高度保守的分子结构(3)调理性受体:lgG FcR、补体受体、细胞因子受体,巨噬细胞表面膜分子,Toll 样受体(TLR1-11),二、中性粒细胞,中性粒细胞主要膜分子 补体受体:CR1、CR3 和 CR4 Fc受体:lgG Fc受体(FcR/)其他膜分子:LFA-1、IL-8R等,三、NK细胞,四、其它细胞树突状细胞肥大细胞嗜酸、嗜碱性粒细胞B1细胞T细胞NKT细胞,流式
17、细胞仪,Flow cytometry,83.28,80.52%,12.48%,1.49%,5.61%,流式细胞分析图,免疫应答,革命战争,固有免疫应答(常规战),适应性免疫应答(特种战),体液免疫应答(海战),细胞免疫应答(陆战),免疫应答,固有免疫与适应性免疫应答关系,固有免疫应答,适应性免疫应答,基础,加强,抗原与抗原表位,机体的“敌人”,凡是胚胎时期机体免疫系统没有接触过的物质均是抗原,正如没在公安部门登记造册的人都是违法的。能与T细胞的TCR及B细胞的BCR结合,促使其增殖、分化,产生抗体及致敏淋巴细胞,并与之结合,进而发挥免疫效应的物质。,抗原的特性,免疫原性(Immunogenic
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