杨腊虎药物溶出度检测技术.ppt

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1、药物溶出度检测技术,杨腊虎（中国食品药品检定研究院，北京 100050）,报告简要阐述药物溶出度释放度的现状与发展；药物制剂研发,质量标准制定；制剂质量评价以及与GLP和GMP关系。,药物溶出度检测技术,药物溶出度基本定义口服药物固体制剂片剂，胶囊剂，颗粒剂，贴剂等。,药物溶出度检测技术,基本理论Noyes-whitney公式Dw/dt=KS(C sat C sol),药物溶出度检测技术,药物溶出度历史沿革20世纪70年代90年代近10年来发展药物口服制剂质量标准,药物溶出度标准,目前，中国药典2010年版、USP35、BP2013、EP、国际药典，日本药局方第16改正版（2011年），ICH

2、都收载了溶出度检测标准及指导原则。收载的品种和检测方法以USP居首，共收载了9种溶出度测定方法。中国药典收载了3种溶出度测定方法。溶出度测定方法已广泛的应用于药物固体制剂，对制剂质量的控制起到了愈来愈重要的作用。,中华人民共和国药典,药物溶出度品种：1985年版 71990年版 441995年版 1272000年版 1832005年版近 3002010年版近 420,2010年版中华人民共和国药典,溶出度测定 附录XC蓝法浆法小杯法,2010年版中华人民共和国药典,附录 XD 释放度测定法缓释制剂或控释制剂肠溶制剂贴剂,2010年版中华人民共和国药典,释放度制剂20个品种（片剂 6，胶囊 6）

3、释放度肠溶制剂16个品种释放度贴片1种,2010年版中华人民共和国药典,药物溶出度释放度分析方法1，UV法2，HPLC法3，荧光法4，原子吸收法5，其他,2010年版中华人民共和国药典,药物溶出度释放度检测方法1，药物对照品法2，吸收系数法3，其他,2010年版中华人民共和国药典,考察溶出曲线：一般制剂，取样时间45分钟限度（Q）一般为表示量的70%复方制剂，视情而定。,近年来，全国每年有规模大小不等的有关药物固体制剂质量分析学术研讨会。,1.2003年中国药物生物制品检定所和药物分析杂志在浙江省宁波市举办了全国药物溶出度研讨会 2.中国药学会药物分析杂志和德国法兰克福大学制药技术学院于200

4、7年9月分别在北京和上海联合举办了药物固体制剂的溶出度测定研讨会。3.全国医药技术市场协会主办了多次研讨会4.全国主办有关研讨会,药物溶出度检测技术：,1,溶出度测定的意义 溶出度是测定固体药物能否在规定时间内释放其药物活性成分的基本质量控制试验。影响因素主要包括3个方面：药物活性成分的性质、处方设计以及溶出度试验条件。,上述三大因素，相互关联，相互影响，得到不同的溶出度试验结果。从而对药物制剂进行基本评估,影响因素 药物性质的影响处方中辅料的影响，制剂工艺影响溶出试验条件的影响,药物固体制剂溶出度检测,药物活性成分影响：药物颗粒药物晶型药物溶解度药物配伍药物工艺药物处方,药物固体制剂溶出度检

5、测,药用辅料影响：常用辅料，淀粉，乳糖表面活性剂疏水性辅料药用胶囊其他,药物固体制剂溶出度检测,药用胶囊胶囊质量非常重要药用包装材料,2,溶出度的应用研究 溶出度测定的应用日益广泛，不仅体现在控制药品质量的方面，而且也体现在对预测药品有效性方面。具体的应用包括在药品研发阶段的筛选处方、常规质量控制、评价药品生产后和在有效期内的质量、预测不同服药条件下（饭前、饭后服药）药物释放对药物有效性的影响、评价药品的上市批准的生物等效性、评价上市后药品组分改变和生产方法改变后的质量等。这些是药物固体制剂分析中很重要的内容。,药物固体制剂易溶，难溶药物有效成分两者之间不同溶出方法,对于易溶的药物有效成分通常

6、采用浆法75rmin-1，500mL磷酸盐缓冲液pH 6.8的溶出介质，介质温度37，溶出30min时取样。判断标准为30min溶出大于85。对于难溶药物通常采用调节溶出介质的pH、溶出介质中添加表面活性剂（0.11）、增加溶出介质体积、增加溶出时间等方法。,药物溶出度检测技术,3，药物溶出度试验是限度标准药物溶出度是体外检测方法药物溶出度与生物有效性？药物溶出度的局限性。,药物溶出度在药物分析中的应用,1,生物药剂分类系统（biopharmaceutics classification system，BCS）BCS是一种基于药物水溶性和肠内渗透性，优化生物等效性对药物进行分类的科学框架，共分

7、为四类，见表1。,表1 生物药剂分类系统Tab1 Biopharmaceutics classification system,药物溶出度在药物分析中的应用,2,溶出度试验仪器 目前USP规定使用的溶出度仪有多种方法：篮法、桨法、往复筒法、流池法、桨碟法、转筒法、往复支架法。根据不同的研究和应用目的选择不同的仪器。仪器应用及优缺点见表2。,表2 各种溶出度仪器比较Tab 2 Compare of different dissolution testing apparatuses,药物固体制剂溶出度检测,药物溶出度仪器近年来，国内外药物溶出度分析仪器有了长足的发展。仪器性能更加智能化，多样化。,

8、药物固体制剂溶出度检测分析,对于速释制剂，一般采用篮法或桨法；控释制剂一般用篮法或桨法测定药品在不同溶出介质中溶出度，还可采用往复筒法或流池法对其进行溶出度研究。同时，溶出速率亦非常重要。光纤溶出度在线检测为人们愈来愈熟悉，该法与传统的溶出度仪最大差别就是将溶出度的“取样分析”变为“过程分析”，对于缓控时制剂溶出度的研究有较为突出的优势。,药物固体制剂溶出度检测分析,3,溶出度试验中的技巧 在溶出度测定中会遇到一些比较棘手的问题，如胶囊上浮、溶出杯底药品溶解过程形成的小丘等，一般采用篮法，或采用桨法时用沉降篮固定胶囊解决胶囊上浮问题。解决“小丘”问题，可以有增加转速至75rmin-1或使用底部

9、凸起的溶出杯。,药物固体制剂溶出度检测分析,4,溶出度校正的趋势 篮法和桨法的仪器校正包括仪器的机械校正和操作的溶出度校正片校正，他们必须同时；现代优等制造方法(current good manufacturing practices，CGMPs)和ISO的要求。CGMPs主要包括：IQ（instrument qualification，）；OQ（operational qualification）；PQ（performance qualification）。,欧洲法规体系中对溶出度的有关规定，这对新药研究很重要 对于上市申请的新化合物，溶出度试验必须包括有关注册文件的制剂研发部分。其内容应包

10、括三方面：考察不同pH溶出介质、表面活性剂加与否、不同的旋转等溶出条件对溶出度影响 考察制剂中不同颗粒大小、不同硬度、湿度、包衣的厚度等对药物溶出度的影响 考察关键批次的溶出曲线，如用于临床试验或用于体内生物等效性试验的批次 对于上市后药品的改变，如生产地址的改变，辅料的改变等，必须对改变后的药品进行溶出度试验，考察其是否符合有关标准。,日本药局方药物溶出度规定 药局方第16改正版（2011）所收载的药物溶出度品种大多数为小剂量药物和缓释制剂，并且主要治疗糖尿病、生殖系统、精神系统及心、脑血管疾病的药品，品种比第15版亦增加不少。对上市申请的新药，必须进行溶出度的研究，并符合药品注册的国际技术

11、规范（ICH）的要求。,二、近年来国外药物固体制剂溶出度进展,在国外文献报道中，药物固体制剂溶出度不仅作为药品质量控制的必检项目，同时还与生物利用度比较。Elder EJ.等就对Ketoconagole制剂进行了溶出度和生物利用度的比较研究 Berry MR,Likter MD用数学的方法（Statistical assessment of dissolution and drug release profile similavity using a model-dependent aproach）对水溶性多层丸（pellets）进行溶出特征的研究。Kerisoglon F，Passmai S

12、，Wu Y采用纳米粒对口服制剂进行生物药效的评价。,日本药局方第16改正版 溶出度品种简介,收载溶出度品种基本情况,共收载药物溶出度品种数百种，较之第15改正版（2006年版），增加了多种。此外，抗生素品种数量也有较大幅度提高。,溶出度3种方法,转篮法 桨法 流室法,收载品种的特点,大多为难溶性及小剂量药物及缓 释制剂，尤其是用于精神系统 药物和心脑血管系统药物。,以水或0.1 molL-1盐酸溶液为首选 其体积通常为900mL。,溶出介质,绝大多数药物溶出选择浆法，其转 速为50，75，100rmin-1不等，多数 为50rmin-1,溶出方法,优先采用紫外分光光度法 部分品种采用HPLC法

13、 个别品种采用荧光光谱法：地高辛片 洋地黄毒甙片,检测方法,溶出时限,溶出时间：一般为30，45，60min不等。溶出限度：累积溶出百分率，规定75%以上，个别规定为60%或85%以上。缓释、控释制剂，在附录中都有专门规定。,药物溶出度在药物分析中的应用,地高辛片的溶出度测试，采用荧光法，规定溶出时限在30 min时，累积溶出百分数为60%；60 min时，累积溶出百分数为85%。因为该制剂是心血管用药，对药物释放时限及浓度提出了特定要求。,日本药局方第16改正版共有4种溶出度判断标准：（1）除另有规定外，片剂中有效成分溶出判定标准；,溶出度判断标准（1）,（2）除另有规定外，取片剂6片，依法

14、试验，应符合规定中有效成分溶出判定标准；,溶出度判断标准（2）,肠溶制剂的判定标准，按品种规定试验方法进行。结果按判断方法 结果按判断方法（3）和判断方法（4）进行。,溶出度判断标准（3）,在测定过程中不应该有试样吸附，样品之间相互反应等妨碍测定的因 素存在；取样时，均需进行过滤，防止赋形 剂及其他不溶物干扰。溶出介质需脱气与过滤:一般采用在41 加温并搅拌，然后按要求温度，。，并通过0.45m滤膜滤过的方法，亦可用其他合适的方法。,其他规定,药物溶出度检测技术,日本在药物溶出度检测方面几乎与我国同步，但是，先身挤入国际新药研究协调会（ICH）并制定了相应指导原则，并应用在新药研究中。,药物固

15、体制剂溶出度检测分析,药物固体制剂新药研究药物配方选择药物质量标准制定药物质量再评价药物生物利用度,药物固体制剂溶出度分析,药物溶出度方法，是药物分析在固体制剂中常用的简便，有效的分析方法。适合各种药物固体制剂药物同品种有可比性适合快速检测，在线检测可有导向性,药物固体制剂溶出度检测分析,溶出度质量标准的制定口服固体制剂限度标准药物制剂常规检测新药研究，新剂型设计与开发药物制剂质量评价保障临床用药安全有效，质量可靠,英国药典2013年版,英国药典2013年版有关药物溶出度方面收入品种采用方法可鉴之处,英国药典2013年版,药物固体制剂溶出度方法转蓝法浆法往复筒法流池法,英国药典2013年版,自

16、2007年以来，英国药典每年修订改版一次。作者连续多年在药物分析杂志等期刊发表英国药典概览文章。药物固体制剂有关品种，溶出度有关方法。,2013年版英国药典,2013年英国药典概览:2013年版基本内容与编排通则总论专论附录,英国药典固体制剂溶出度检测,Apparatus:1,basket2,paddle3,reciprocating cylinder4,flow-through cell,英国药典固体制剂溶出度检测,Procedure:Conventional-release solid dosage formsProlonged-release solid dosage formsDela

17、yed-release solid dosage forms,英国药典固体制剂溶出度检测,Acid stage0.1M hydrochloric acidTemp.37+-0.5CTime 2 hSuitable assay method,英国药典固体制剂溶出度检测,Buffer stage0.2M solution of trisodium phosphate dodecahydratepH6.8Time 45 min or spcified timeSuitable assay method,药物固体制剂溶出度检测,International conference on harmonisa

18、tion of technical requirementsfor registration of pharmaceuticalfor human use(ICH),药物固体制剂溶出度检测,ICH 对新药的研究，特别是在药物固体制剂方面，在药物质量标准中，溶出度试验是作为重要内容之一，我国新药研究亦是参照标准依据。,药物固体制剂溶出度检测,有关论文例：用流通池法测试雷帕霉素支架涂药工艺稳定性研究 章娜 杨腊虎 等药物分析杂志2011,6,药物固体制剂溶出度检测,药物固体制剂溶出度测定研讨会随笔陈唯真 杨腊虎 等本文概述了近期药物溶出度研讨会部分专家，学者对溶出度技术的研究，应用与发展等演讲内容

19、。药物分析杂志，2007;27(10),1679-1681,药物固体制剂溶出度检测,国内外有关论文（近期报道）我国近年来药物质量评价学术研讨案例2010年全国药物质量评价研讨会案例2011年全国药物质量评价研讨会案例2012年全国药物质量评价研讨会案例,药物固体制剂溶出度检测技术,药物溶出度释放度试验是固体制剂质量标准中很重要部分，无论在新药研究还是常规检验，在实验室应按照GLP要求，在生产中，按照GMP要求。记住：药典标准是起码的要求。,药物固体制剂溶出度检测技术,问题与建议动物试验的差别动物试验与人体试验药物固体制剂的分类药物固体制剂体外溶出与体内的相关性,药物固体制剂溶出度检测分析,小结

20、：药物固体制剂溶出度检测分析技术，是药物固体制剂质量标准重要内容，无论是一般制剂检测还是新药研发，都是不可少的。在药物制剂质量评价中，特别是口服制剂，都是首选方法之一。结合相关分析方法。,参考文献,中国药典2010年版美国药典2012年版英国药典2013年版国际药典日本药局方第16改正版国际新药人用注册标准（ICH）,参考文献,药物分析杂志药学学报药学杂志中药杂志中草药现代药学与应用今日药学中国医药工业,参考文献,J Pharmaceutical scienceJ chromatographyJ pharm biomed analJ anal chemDrug dev Ind pharm Int J pharm,联系方式,E-mail:手机:13910524985 杨腊虎北京市东城区天坛西里2号 100050中国食品药品检定研究院,圣诞快乐！新年快乐！,谢谢,