门脉高压主要并发症治疗.ppt

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1、门脉高压及其并发症处理,上海南京军区肝病临床研究中心,1906年由Gilbert 和Villast 首次提名定义：门脉压力10mmHg（正常410）门脉压梯度=门脉压下腔静脉压 5mmHg 门脉高压 610mmHg 门脉高压亚临床期 10mmHg 静脉曲张 12mmHg 静脉曲张出血（正常下腔静脉压4 6 mmHg）,最常用评估方法,肝静脉压力梯度（HVPG）=肝静脉楔压(WHVP,6 12)自由肝静脉压(FHVP,27)代表肝窦压力股静脉楔入肝静脉最小分支，测得肝静脉楔压 正常3-5mmHg 10mmHg出现静脉曲张 12mmHg出血可能 出血患者20mmHg是早期再出血的高危标志AASLD

2、 PRACTICE GUIDELINES Hepatology 200746:921-938,HVPG测量：经球囊导管在肝内测量,门脉高压5年生存率60%70%病死率25%70%是慢性肝病最常见并发症 其中肝硬化（占80%强）并发症：门脉高压性胃病和肠病 胃底食管静脉曲张及破裂出血 腹水伴低蛋白血症 肾功不全 门体短路脑病 脾功能亢进 肝肺综合征,（一）血流阻力增加 1、窦前性 先（后）天性门静脉狭窄 门静脉血栓形成 血吸虫病 脾静脉血栓形成 2、窦性（1）急性 重型病毒性肝炎 酒精性肝炎,二、门脉高压症分类 A1,（2）慢性 病毒性肝炎肝硬化 酒精性肝硬化 慢性肝炎活动伴严重纤维化 隐原性肝

3、硬化 原发性和继发性胆汁性肝硬化 非硬化性门脉高压（门V主要分支狭窄或血栓）肝窦阻塞综合征（sinusoidal obstruction syndrome,SOS)化疗，中草药（吡咯双 烷生物碱）及毒物等,门脉高压症分类 A2,肝豆状核变性（肝、脑等脏器铜过量积聚）1-AT（血浆1-AT量和质缺陷，伴儿童和成人 肝病和成人肺气肿）卟啉病（血红素合成酶缺陷，卟啉及前体积蓄和分 泌，致肝、神经和皮肤损伤）肝淀粉性变（淀粉样蛋白肝内沉积，细胞毒）血色病（原发、继发铁负荷过量综合征）结节病（系统性肉芽肿，非干酪性）囊性纤维化（外分泌腺异常，胰功能不全，肺损伤，肝硬化）肝恶性肿瘤 白血病、淋巴瘤、恶性组

4、织细胞增生症,门脉高压症分类 A3,3、窦后性 肝静脉血栓形成(经典Budd-Chiari综合征)肝小静脉闭塞症 下腔静脉闭塞症 缩窄性心包炎 反复右心衰竭伴心源性肝硬化（肝后加肝内）,门脉高压症分类 A4,肝静脉/下腔静脉阻塞综合征：肝肿大、右上腹痛和进行性顽固性腹水表现最为突出 3040岁年龄段发病率较高 可表现为：暴发型（数小时至数天）急性型（病程1月）亚急性型（病程6个月左右）慢性型（多数1年以上）注意：VOD、SOS也可引起类似综合征（接受化疗、放疗、免疫抑制治疗或吡咯双烷生物碱中草药）,Budd-Chiari综合征 A5,门静脉血栓形成门静脉血管瘤 门静脉狭窄 门静脉-肝动脉瘘 化

5、脓性门静脉炎,门静脉疾病 A6,三、顽固性腹水处理美国肝病学会成人肝硬化腹水诊疗指南(2009版),Hepatology：Published Online:23 Jan 2009,推荐意见分级,评估与诊断,1、首次发生腹水患者无论门诊或住院均应进行腹腔穿剌以明确腹水的性质。（，C）2、因腹穿时出血非常罕见，腹腔穿剌前不推荐常规预防性应用新鲜冰冻血浆或单采血小板。（，C）,腹水分析,3、腹水检测项目应包括：腹水细胞计数和分类，腹水总蛋白含量以及血清-腹水白蛋白梯度（SAAG）。（，B）4、疑有腹水感染时，推荐用抗生素治疗前做腹水细菌培养。（，B）5、腹水的其它检验项目应根据疾病而定（表1）。6、

6、（a，C）对各种类型腹水患者不建议作CA125测定。（，B）,表1.腹水的实验室检查,7、酒精性肝损伤腹水患者需戒酒。（，B）8、肝硬化腹水的一线治疗包括限钠饮食（88 mmol/L，相当于每天2 g氯化钠）和口服利尿剂（螺内酯单用或联用呋噻米）。（a，A）9、除非患者血钠120125 mmol/L，否则不应限制液体的摄入。（，C）10、对张力性腹水的患者，应作治疗性腹腔穿剌放液术。（a，C）11、利尿剂敏感性腹水推荐限钠饮食和口服利尿剂治疗，其次为序贯性大量腹腔放液治疗。（a，C）12、肝硬化腹水患者可考虑肝移植治疗。（,B）,腹水的治疗,13、持续大量腹腔放液为难治性腹水患者的一个治疗选择

7、。（，C）14、单次排放腹水量小于45 L者，不必在腹穿后输注白蛋白。（，C）15、大容量排放腹水的患者，建议每1 L腹水输入68 g白蛋白。（a，C）16、难治性腹水者，应优先安排进行肝移植治疗。（a，C）17、符合经颈静脉肝内门-体分流术(TIPS)的随机对照试验入选条件的特定患者可考虑TIPS治疗。（，A）18、不适合行腹穿、肝移植或TIPS的难治性腹水患者可由有经验的外科医师进行腹腔静脉分流术。（b，A）,难治性腹水,19、静脉输注白蛋白联合血管活性药物（如奥曲肽和米多君）可用于型肝肾综合征的治疗。（a，B）20、合并型肝肾综合征的肝硬化腹水患者应优先考虑肝移植手术。（，B）,肝肾综合

8、征,21、疑似自发性细菌性腹膜炎(SBP)的患者（如腹痛、肌紧张、发热、肝性脑病、肾衰竭、酸中毒或外周血白细胞升高），应多次进行腹穿以明确诊断。（，B）22、腹水中性粒细胞计数 250/mm3，应进行经验性抗生素治疗，如静脉点滴三代头孢菌素，推荐头孢他啶（2 g，Q8h）。（，A）23、未接触过喹诺酮类药物，且无呕吐、休克、2级以上肝性脑病或血清肌酐 3 mg/dL的患者，口服诺氟沙星（400 mg/次，每日2次）是一个替代治疗选择。（a，B）,自发性细菌性腹膜炎 1,24、腹水中性粒细胞计数 250/mm3并且有感染的症状和体征（体温 37.8、腹痛或肌紧张）的患者，等待腹水培养结果前应开始

9、经验性的抗生素治疗，如静滴三代头孢菌素，推荐头孢他啶（2g，Q8h）。（，B）25、腹水中性粒细胞计数 250/mm3且高度怀疑继发性腹膜炎的患者，应测定腹水中总蛋白、乳酸脱氢酶、葡萄糖、革兰染色、癌胚抗原和碱性磷酸酶，以鉴别SBP与继发性腹膜炎。（a，B）26、腹水中性粒细胞计数 250/mm3且临床怀疑SBP的患者，如果血清肌酐 1 mg/dL、尿素氮30 mg/dL或胆红素 4 mg/dL，应在发现后的6 h内大量静滴白蛋白（1.5 g/kg），连续2 d，从第3天起每日输注1g/kg白蛋白。（a，B）,自发性细菌性腹膜炎 2,27、对于肝硬化合并消化道出血的患者，应静滴头孢曲松（每日1

10、次）或口服诺氟沙星（每日两次）共7 d。（，A）28、曾有SBP的肝硬化腹水患者应接受预防性诺氟沙星（每天1次）或复方磺胺甲噁唑治疗。（，A）,自发性细菌性腹膜炎的预防 1,29、对无消化道出血的肝硬化腹水患者，如果腹水白蛋白 1.2 mg/dL，尿素氮25 mg/dL，血钠 9分且总胆红素3 mg/dL，应接受长期口服诺氟沙星或复方磺胺甲噁唑治疗。（，B）30、每日使用抗生素的效果优于间断用药，因后者易产生细菌耐药性，因此推荐每日一次给予抗生素。（b，C）,自发性细菌性腹膜炎的预防 2,血清-腹水白蛋白梯度（SAAG）11g/L：97%以上为门脉高压(腹水与血标本同时抽取)常见：肝硬化、酒精

11、性肝炎、肝癌、心源性腹水、Budd-Chiari综合征、门静脉栓塞、肝静脉 阻塞、妊娠急性脂肪肝、暴发性肝功衰竭 处理原则：限钠及应用利尿剂 11g/L：常见：腹膜肿瘤，结核、胰源性腹水，结缔组织 病和淋巴管破裂等,顽固性腹水处理 1,1、腹水常规处理要点（1）肝硬化腹水治疗原则：限制钠盐（2g/day）和口服利尿剂。多数无须限制液体摄入。常见慢性低钠血症极少有严重危害 快速纠正低钠血症可能更有害 血清钠120mmol/L者，应限制液体摄入()通常血钠110mmol/L时才出现低血钠症状,顽固性腹水处理 2,（2）推荐利尿方案 螺内酯（安体舒通）和呋噻米（速尿），以100mg/40mg比例增加

12、，维持血钾平衡。最大剂量为400mg和160mg/day，出现低血钾可暂停速尿。肝硬化病人口服速尿有良好的生物利用度 限盐和上述利尿方案对90%的腹水病人有效。,顽固性腹水处理 3,2、难治性腹水处理（1）腹穿放液佐以白蛋白 血清肌酐下降(P0.01)低钠血症明显改善（P0.01）2004年美国肝病学会推荐：一次放腹水5L，可不输蛋白，如5L，每增加1L，输白蛋白10g(-2),顽固性腹水处理 4,（2）自身腹水浓缩回输 浓缩回输可大大减少外源性白蛋白应用，防止白蛋白抗体产生和节省开支；保留分子量大于60,00的多肽和蛋白成分；浓缩26倍，钠盐被大量清除；增加回血容量，改善肾功能；由于自身的蛋

13、白补充量大，病人症状明显消除且生活质量明显改善 少数发热、寒战、感染和上消化道出血等，可预防 乳糜性腹水进行浓缩回输，也颇为安全有效,顽固性腹水处理 5,（3）自身腹水水浓缩腹腔回输 用于对自身腹水静脉回输不适应者。每次清除30008000ml腹水及腹水中的钠离子和小分子物质。（改善肾血流量，消除钠潴留）肌酐、尿素氮升高的病人，亦可先行腹腔至腹腔的透析，再予浓缩后静脉回输，既安全又解决肾功不全问题。,顽固性腹水处理 6,浓缩中的腹水,（4）癌性腹水离心浓缩回输 癌性腹水发展快，症状重，放液后复原快，由于血浆蛋白丢失和有效循环量降低，患者会迅速衰竭。排放腹水46L，用大容量离心机2500rpm/

14、min离心15min，癌细胞等细胞成分沉淀，分离出上清液浓缩后由静脉回输。排放后即行腹腔化疗，不少患者腹水得到完全控制。,顽固性腹水处理 7,（5）经颈静脉肝内门体分流（TIPSS）远期疗效不佳 术后三月支架堵塞发生率很高 一项随机试验报告指出，死亡率高于药物治疗组。美国国立卫生研究院的协作会议列为“不确定”疗法，但可作为等待肝移植的过渡方法。2004年美国肝病学会建议进入肝移植登记的顽固性腹水患者可应用（）,顽固性腹水处理 8,腹腔流体静力压大于中心静脉压3cmH2O，瓣膜开启，腹水流入上腔静脉 美国肝病学会成人肝硬化腹水诊疗指南(2009版)：不适合行腹穿、肝移植或TIPS的难治性腹水患者

15、可由有经验的外科医师进行腹腔静脉分流术。（b，A）,（6）腹腔颈内静脉回流术（PVS）,顽固性腹水处理 9,Denver双瓣膜分流管商品名：DenverR PAK,Double-Valved Shunt,示意图,静脉导管,X光显影带,第二单向瓣膜,缝合垫,第一单向瓣膜,X光显影带,腹腔导管,弹性小室（泵）剖面图,室内箭头为腹水流动方向。,Denver管结构示意图,PVS适应证是：（1）严格内科处理或外科手术减低门脉压后仍然无效的肝硬化腹水（2）不适宜外科分流手术的难治性腹水以及癌性腹水的腹腔减压,顽固性腹水处理 10,体重均降低：术后2周由术前63.5kg降至60.2kg，平均下降2.8kg。

16、,腹围均下降：术后2周94.7cm下降至80.2cm,平均下降14.5cm。,顽固性腹水处理 11,疗效,顽固性腹水处理 12,尿量增加：术后2周24小时尿量比术前增加1048.8ml(p0.01)。,Cr 明显下降由217.4mol/L 下降至155.2mol/L BUN由12.1mmol/L 下降至7.5mmol/L（p0.05）,疗效,病例介绍,腹围：101 cm尿量：1000 ml/24h,腹围：cm尿量：ml/24h,病例介绍（2）,腹围：cm尿量：ml/24 小h,腹围：cm尿量：ml/24h,1、仍有少数并发症发生，须进一步探索和 预测并发症和预后相关指标。2、Denver管依赖

17、进口，推广受一定限制，应开展国产化研究。3、病例数还需扩大，获取更有说服力的资 料。,顽固性腹水处理 13,存在问题,我国每年进展为终末期肝病约30万，肝移植仅1000 余人，本方法可满足病人解除终末期病痛折磨，实用性强。对消化道肿瘤，血管性疾病等引起难治性腹水应 用有重要意义。如癌性腹水和Budd-Chiari合 征,虽为姑息，但确能解决临床问题和改善生质 量，有一定需求群体。,顽固性腹水处理 14,意义,顽固性腹水预示肝病进入终末期，肝移植较为理想，发达国家和地区已列为常规手术 由于供体紧张，应重视亲体肝移植,顽固性腹水处理 15,3、肝移植,肝肾综合征 1,肝功能衰竭和肝硬化晚期（终末期

18、），常见并发症，发病率8%，是肾脏功能性异常病谱中一个极端情况发病机理：内脏血管显著扩张，全身A极端低充盈，激活血管紧张素系统，肾血管强力收缩，肾灌注和肾小球滤过率（GFR）明显下降，晚近认为心功不全同样重要（修订的外周A扩张说）水钠潴留是发生HRS的高危因素,肝硬化的功能性肾功异常,肝肾综合征 2,（1）有效血容量降低致抗利尿激素分泌增加是水潴溜最重要的因素，尿钠排出少于摄入，细胞外液以腹水和水肿积存（2）肾素-血管加压素-醛固酮系（RAAS）的血管紧张素和醛固酮作用于近和远曲小管，钠重吸收增加致钠潴溜,A 肝硬化、HRS患者肾脏的A造影B 同一患者死后同侧肾脏的A造影,Epstein et

19、 al.(1970),肝肾综合征 3,临床特征：1、肾排钠、排水功能严重减退，多表现为稀释性低钠2、无急性肾小管坏死或仅有与肾功损害不成比例的轻微病理损伤3、肝衰竭改善或肝移植后肾功能可改善，患肾作为供肾可发挥正常功能4、诊断须排除其他原因致肾衰，一旦发生，除非肝移植，存活率极低（10%）,型：肾衰快速进展，预后极差，Cr(正常40-120mol/L)2 W220mol/L（2.5mg/dl）,平均356mol/L，中位生存期2W，生存率10%诱因：大出血、大手术、严重肝衰 特别是自发性腹膜炎（SBP，30%）等强炎性应答，即使SBP快速控制，发生率仍高（合并其他感染则发生率低）SBP诱发型H

20、RS常伴肝和循环功能快速恶化（黄疸、凝血障碍、肝性脑病、低血压症等）Fasolato S,Hepatology.2007;45:223-229,HRS分型：1,型：Cr 130mol/L(1.5mg/dl)，其它条件不符 合型者 肾衰进展较缓和，Cr 220mol/L（2.5mg/dl），平均178 mol/L，中位生存期约6个月，主要为利尿剂无反应的顽固腹水，在感染等诱因下可进展为型。,HRS分型：2,和型似乎并非同一疾病不同表现，而是不同临床综合征。型可能代表真正功能性肾衰 型与感染性休克等急性肾衰有相似性（SBP常可诱发1/3），多器官衰竭在型常见，而在型少见,HRS分型说明：,1、腹水

21、病史 2、无肝肿大 3、营良不良 4、Cr1.5mg/dl(130mol/L)5、低血钠 6、高血钾 7、低尿钠排出 8、低血浆渗透压 9、高血浆渗透压10、高血浆肾素活性11、低动脉压12、水负荷后肾排水降低 13、血浆去甲肾上腺素水平升高14、食管静脉曲张,HRS高危因素,*1、指标5天低盐饮食和不使用利尿剂*2、与经典肝功能如sBil sALb、PT及Child-Pugh似无关,2005国际腹水俱乐部（International Ascites Club）,HRS诊断：1,1、肝硬化伴腹水2、血清肌酐130 mmol/L（1.5 mg/dL）；（由于尿液收集存在误差，废除肌肝清除率）3、

22、停用利尿剂并使用白蛋白扩容至少2天后血清肌酐无降低（未降至130 mmol/L）；白蛋白推荐剂量是1 g/kgd,最大剂量为100 g/d4、无休克 Salerno F,Gut,2007,56:1310-1318,2005国际腹水俱乐部（International Ascites Club）,HRS诊断：2,5、当前或最近未使用肾毒性药物6、无蛋白尿（500 mg/d）、无镜下血尿（尿红细胞 50/HP）和/或肾脏超声检查无异常提示的肾实质病变（将尿量、尿钠、尿渗透压/血渗透压去除）Salerno F,Gut,2007,56:1310-1318,1、肝硬化伴腹水的肾小管坏死特殊性：少尿、低尿钠

23、，而HRS尿钠浓度相对高2、HRS须与肾前急性肾衰（利尿、肾外液体丢失）鉴别，HRS扩容后肾功无改善，故须行利尿剂和扩容后评价肾功能3、建议白蛋白扩容，因随机试验表明在自发性腹膜炎（SBP）患者优于等渗盐水和羟乙基淀粉4、休克后出现肾衰，更倾向诊断为急性肾小管坏死,HRS诊断说明 1,5、肝硬化合并感染可发生暂时性肾衰，感染控制后可恢复（约1/3），因此扩容和抗生素治疗后肾功能无恢复迹象支持诊断6、与原有肾脏病，如：HBV、HCV感染的肾小球肾炎（免疫复合物），酒精性肝硬化（IgA沉积）等鉴别（肾体积缩小，形态和结构不规则）7、排除药物性肾损伤：氨基糖苷类、非甾体类消炎药和血管扩张剂（硝酸盐类

24、等）Fernandez J,Hepatology,2005,42:627-634,HRS诊断说明 2,1、肝移植：3年生存率60%（不伴HRS为70%-80%)生存期极短，多数等不及，MELD评分排序部分解决（HRS优先）缩血管药和AIb为更多患者获机会，并降低术后早期死亡率 移植前常规透析易出现严重低血压、出血和感染，可改连续血液净化 FK506和环胞素A有一定肾毒性，术后GFR可进一步下降甚至需要透析（约35%），有建议延迟至移植后48-96h使用。通常1月内肾功恢复,型HRS治疗 1,2、缩血管药、补充Alb改善A充盈 垂体后叶素、特利加压素、去甲肾上腺素或联合口服甲氧胺福林或第1-3周

25、皮下或静脉奥曲肽（100g，3/d）;鸟氨酸加压素不良反应近30%，不能用于临床Hepatology,1999;30:870-875 药物至少用7-15天（肾功改善较缓）治疗目标：Cr130mol/L，需同时联用Alb 1g/kg，以后20-40g/d 12项176例HRS（型141）中9项（150例）64%Cr 120mol/L，且大部分未复发 Alessandria C,J Hepatol.2007.47:499-505,型HRS治疗 2,13项包括生存率研究，8项用缩血管药物96例和5项其他疗法65例：1和3个月生存率Pomier-Layrgues G,Hepatology,2003;3

26、8:238-243.,型HRS治疗 3,特利加压素：缺血性不良反应低于10%（但应重视）开始0.5-1mg/4-6h,如3d内Cr未下降30%加倍，最大12mg/d。AIb初为1g/kg，而后20-40 g/d，监测CVP。有效者持续到Cr 120mol/L以下 法国22家医院99例型HRS，用特制加压素70%加AIb，58%肾功改善,1月生存40%,3月生存22%，13例获肝移植机会 Gastroenterology 2002;122:923-930 Gines P.Hepatology 2001;34:52A Gut,2007,56:1310-1318.,型HRS治疗 4,特利加压素相对禁

27、忌证：冠心病、心肌病、心律失常病史 脑血管病史 下肢闭塞性血管病 高血压 哮喘 高龄,型HRS治疗 4,Nd在处理HRS中的作用：22例连续纳入的HRS（9 13）随机试验 1、Nd：0.1-0.7g/kg/min+AIb 10例 2、特利：1-2mg/4h+AIb 12例 以HRS逆转为终点或最长2W，随访至接受肝移植或死亡 HRS一旦发生停用利尿剂，加用白蛋白，维持CVP 10-15cmH2OHRS逆转：Nd 70%（7/10)；特利 83%(10/12)两组肾功能和循环均显著改善，未出现心肌缺血征兆 非双盲结果支持廉价的Nd，可作为HRS治疗 Alessandria.C.et al.J

28、of Hepatology,2007,47:499-505,型HRS治疗 5,多巴胺对GFR并无或仅有轻微作用 Blakwell Science,1999;495-510 Hepatology,1999;29:1690-1697推测肾血管收缩部分是前列腺素合成减少，但A或V用PGA1或PGE2并无益口服制剂misoprostol(米素前列醇)也无益 Gastroenterology,1984;87:1228-1232抑制肾血管收缩剂血栓素B2(达唑氧苯)亦无益 Blakwell Science,1999;495-510 J Hepato,1993;17:220-226,型HRS治疗 6,TIP

29、S目的：降低门脉压，抑制RAAS系统，降低sCr反指征：TBil 15mg/dl Child-Pugh121、14例型生存率 K Brensing K A,Gut2000;47:288-2952、另1组14例型 接受缩血管+AIb,10例缓解 对其中TBil 5mg/dl，INR 2 Child-Pugh 12，5例行TIPS，GFR均恢复正常，存活6-30个月 Wong F,Hepatology2004;40:55-64,型HRS治疗 8 TIPS,体外白蛋白透析3项研究29例患者 多数Cr下降 血液动力学和脑病改善 1、3个月的生存率分别为41%或4%Jalan R,J Hepatol 2

30、003;38:24-31,型HRS治疗 9 MARS,1、考虑肝移植，合适患者优先移植 2、开始用血管收缩剂白蛋白治疗 3、对于不伴严重肝衰竭而血管收缩药无效者考虑 TIPS 4、伴肺水肿、严重低钾血症或药物治疗无效的代谢性酸中毒，考虑肾脏替代治疗 5、注意肝硬化继发严重全身炎症反应综合征（sepsis，脓毒血症）常发生肾上腺功能不全 Tsai M H,Hepatology 2006,43:673-681,型HRS治疗建议,评估：生存率及腹水控制1、TIPS（可逆转型HRS，有助控制腹水，改善生存率）（1）9例型，1月后8例Cr明显下降，腹水控制；4例死亡（2例1月，12、14月各1例），余5

31、例生存较长 Eur J Gastroenterol Hepatol 2002;14:1363-1368（2）17例型，1年生存70%Bronzing K A,Gut2000;47:288-295 涂层支架出现需重新评价TIPS处理顽固性腹水和型HRS2、缩血管药和白蛋白 特利+Alb 21/39 HRS逆转，另一项11例停止治疗后均复发，尚无生存率资料，似较型差 有人认为应限于型HRS患者 Alessandria C,J Hepatol 2007,47:499-505,型HRS治疗,1、多有机会肝移植，合适的患者优先移植 2、TIPS可以用来改善顽固性腹水，但尚无TIPS改善存活率的充分证据

32、3、无明确的数据支持使用血管收缩剂，可 试用 4、反复腹腔穿刺和静脉输注白蛋白控制顽固性腹水,型HRS治疗建议,1、发生SBP时尽早给Alb，1.5g/kg,48h后1g/kg Sort P,N Engl J Med,1999,341:403-4092、对SBP和型HRS高危因素，用口服 氟哌酸预防,HRS预防 1,Fernandez J,gastroenterology,2007,133:818-824,3、TNF抑制剂（己酮可可碱,pentoxyfilline 400mg 3次/d）急性重型酒精性肝炎,HRS预防 2,Akriviadis,gastroenterology,2000,119:1673-1648,谢谢！,