遗传性心血管疾病(基因组医学进展).ppt

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1、遗传性心血管疾病(基因组医学进展)Genomic Medicine of Cardiovascular Disease,王 擎，Ph.D.，M.B.A.华中科技大学，武汉Email:,Genetics and Human Disease,任何疾病的发生发展都与环境因子和遗传因子息息相关,长QT综合征Brugada综合征家族性房颤心肌病,冠心病,心梗高血压糖尿病,心肌炎,一、教育部Cardio-X团队最近2年在心血管遗传学研究进展,2008年12月:发现第一个隐性房颤与猝死基因NUP155,发现一房颤全新发病机制(Cell,IF=31.152)2009年8月:发现4号染色体SNP rs22007

2、33 在中国大陆人群中增加房颤风险(Human Genetics,IF=4.523)2010年7月:发现一新房颤致病基因(SCN3B)(BBRC,IF=2.548)2010年8月:发现1号染色体SNP rs11206510是一新的增强脑卒中危险变异(Stroke,IF=7.041)2010年11月:首次证实9号染色体SNP可以同时导致糖尿病与冠心病/心肌梗死(Diabetes,IF=8.505),二、Personalized or Genomic Medicine-The Genomic Revolution in Cardiac Care(个体化医学),The Right Medicatio

3、n or Right Therapy/Treatment for the Right Patientat the Right Time在最佳时间给合适的病人给予最佳治疗方案或用药,个体化医学,现代医学正在发生革命性转化，将导致个体化医学的实现。1996年世界卫生组织(WHO)在迎接21世纪的挑战的报告中指出：21世纪的医学将从“疾病医学”向“健康医学”发展；从群体治疗向个体治疗发展。随着分子遗传学的发展，可以对每一病人进行遗传诊断，发现其特异的突变和基因型，实施有针对性的预防与治疗方案，让“个体化”的思想渗入到医学实践中，这将是未来医学发展的方向。,Personalized Medicine(

4、个体化医学),个体化医学是将治疗方案和疾病一样个体化通过发现某病人的遗传信息、基因组信息和临床信息，精确地预估该病人将来发病的易感性，疾病的发生发展过程，和对治疗方案的效果通过基因组信息而完成的个体化医学是基因组医学,个体化医学分三步走,分子分析：检查基因中发生的变异，基因表达变化，蛋白质表达变化，及代谢产物变化比较分析上述分子检测结果和临床因子如疾病种类、未来发生该疾病的可能性、药物反应与效果、治疗效果等的相关性帮助医生个体化治疗特定病人,个体化医学的前景,早期，尤其在治疗相对容易、有效之前诊断疾病；甚至在发病之前就可以诊断疾病更有效地选择最好的治疗方案，减少反复试验来给病人开处方药减少药物

5、反应副作用增加病人对治疗方案的积极配合度改善新药创制中药靶的选择,个体化医学的前景,6.减少临床试验时间、开支与失败率挽救一些没有通过临床试验或者在市场上因为少数副作用病人而撤销的药品避免一些已经上市的药品的在市场上被撤销推动未来医学从应急治疗到早期预防的转化减少国家医疗保健、健康总开销,案例一:Long QT Syndrome and Cardiac Arrhythmias长QT综合征与心律失常,心律失常和猝死-长QT 综合征(LQTS),心律失常尽美国每年导致300,000 猝死LQTS 是遗传性心律失常之一,临床特征是心电图QT间期延长 昏厥猝死多态性心室过速人群发病率：1/2000,但

6、很有可乐低估，原因是许多病人没有被诊断,Personalized Medicine典型案例,QT,RR,QTc=QT/(RR)1/2,ECG,Torsade de Pointes,0.47s LQTS patient,LQT1 Cardiac Potassium Channel KvLQT1 or KCNQ1(1996),Nature Genetics 1996 12:17-23,KvLQT1 mutations reduce cardiac potassium current IKs.,KCNQ1 is the first LQT gene mapped(Keating et al.1991

7、).encodes a novel cardiac potassium channel(Wang et al.,1996).consists of 16 exons,and spans approximately 400 kb.KCNQ1 is a potassium channel-subunit,with a conserved potassium-selective pore-signature sequence flanked by six membrane-spanning segments.,LQT2Cardiac Potassium Channel Gene HERG(1995)

8、,HERG mutations reduce cardiac potassium current IKr.,LQT3Cardiac Sodium Channel Gene SCN5A,长QT综合征,距今，总13个长QT综合征基因发现500 不同突变已被发现长QT综合征基因诊断试剂盒在美国已上市快10年其中，LQT1,LQT2,and LQT3 占检查出阳性基因型的 95%;占所有LQTS病人的 75%,Brugada Syndrome(Before 1998)Brugada综合征,Typical ECG patternCauses ventricular tachycardia(VT),ven

9、tricular fibrillation(VF),and sudden death Sporadic No families reported in literature,VT,VT,VT,VT,第一个Brugada综合征基因发现SCN5A:MILESTONE(1998),Discovery of the first gene,and the only gene to date,for idiopathic ventricular fibrillation including Brugada syndrome,a lethal cardiac arrhythmia,第一个Brugada综合征

10、基因发现:SCN5A,Loss-of-function mutations in SCN5A cause Brugada syndrome.Gain-of-function mutations in SCN5A cause long QT syndrome.,Brugada综合征,距今，共8 BrS 基因发现:SCN5A(BrS1)GPD1L(BrS2)CACNA1C(Cav1.2,BrS3)CACNB2b(Cav2b,BrS4)SCN1B(Nav1,BrS5)KCNE3(MiRP2,BrS6)SCN3B(Nav3,BrS7)HCN4(BrS8)SCN5A is the most common

11、 BrS gene responsible for about 30%of BrS patients,长QT综合征个体化医学Gene-Specific Therapy基因特异治疗,LQT3 病人基因特异治疗Mexiletine is a sodium channel blocking agent.Mexiletine inhibits the extra sodium current associated with three LQT mutations.,长QT综合征个体化医学,LQT2病人基因特异治疗Elevation of K+from 2 to 5 mM increases outwa

12、rd HERG potassium current by 40%.Raising the serum potassium concentration shortens QTc from 0.629 to 0.425 second for LQT 2 patients with HERG mutations.,长QT综合征个体化医学,LQT1 病人基因特异治疗Administration of a beta blocker is particularly effective in the LQT1 patients(KvLQT1 mutation carriers),and seems to b

13、e effective in most of the HERG genotype patients(LQT2).,长QT与BrS综合征个体化医学,13%LQTS病人如无治疗，40岁前会发生心血管事件和猝死36%LQTS病人如无治疗，40岁前会发生昏厥不同类型LQTS 病人发生心血管事件和猝死的诱因不同,长QT综合征个体化医学,Triggers of cardiac eventsLQT1-vigorous physical activityLQT2-mostly by sudden loud noise(ringing of an alarm clock or telephone)and som

14、e with exercise activityLQT3-during sleep or at rest Identification of a specific gene for a specific LQTS patient may help the patient avoid specific triggers that induce syncope or sudden death,长QT综合征个体化医学,个体化医学已经在LQTS 综合征与 Brugada 综合征等遗传性心律失常领域实现实现这是心血管医学领域第一个基因组或个体化医学案例挽救了无数病人的生命。同时，该试剂盒也是世界医学领域

15、第一个最理想的个体化诊疗案例,成为国际上经典医学教学材料,小结,Warfarin Sensitivity Genotyping:A Review of the Literature and Summary of Patient Experience,Thomas P.Moyer et alMayo Clin Proc.2009 December;84(12):10791094,心血管医学个体化医学实例二 Warfarin灵敏性基因型分型,抗凝药物 Warfarin 华法林,可口服的防凝血素 用于预防或治疗静脉血栓及其延伸和肺栓塞预防或治疗心房颤动或與心脏瓣膜置换关联的血栓并发症降低死亡、再发性

16、心肌梗死和血栓事件（例如中风或心肌梗死后的系统性栓塞）的风险,Warfarin Therapy,仅美国2112万人口warfarin Warfarin 有效用药剂量浮动范围非常窄小，分容易导致用药无效，引起脑卒中或其它副作用也容易引起剂量超高，导致出血，脑出血 等副作用Warfarin相关不良药物反应(ADEs):每年43,000 例急诊(美国）,不同CYP2CP基因型用药量,CYP2CP encodes cytochrome P450 2C9;SNP CYP2C9 c.430CT and c.1075AC,不同VKORC1基因型用药量,VKORC1 encodes specific vita

17、min K epoxide reductase SNP:VKORC1 c.-1639GA,不同CYP2C9和VKORC1基因型用药量,Statin is a drug used to lower cholesterol levels,and prevent cardiovascular events in patients with heart disease,but may work for only 30 to 70%of patients.The differences in drug response are linked to variations in genes.Genes?As

18、pirin-resistance:15%-25%Genes?,其它类型个体化医学,结语：Personalized Medicine-The Genomic Revolution in Cardiac Care,尽管过去40年中，心血管医学的发展大大地降低了心血管病的死亡率，但是心血管疾病仍然是美国和西方国家导致死亡的第一大病，而且发展中国家如中国心血管疾病发病率迅速增长。当我们进入21世纪的今天，我们对心血管疾病的个人易感性、发生发展、以及治疗策略还知之甚少。分子医学遗传学将注定成为下一个心血管医学学科前沿，引起革命性变化，导致心血管领域个体化诊疗的全面实现，在疾病的预测、防治的改善、治疗、和病人管理的质量方面取得突破性成果。,