药物晶型研究讲座.ppt

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1、药物晶型研究,段玉春,自然界中的固体化学物质，由于分子结构的构型、构象、分子排列、分子作用力、共晶物质等各种因素影响，存在两种或多种分子排列状态，形成不同的物质存在状态，这种现象被称为“固体化学物质的多晶型现象”。,一、概述,人们发现药物在临床应用中存在一定的质量和疗效的不稳定现象，而且这种现象在国产和进口同一药物中十分普遍；此外，不同制药企业生产的同一药物品种间或制药企业自身的不同批号药品间的质量和临床疗效差异也非常普遍。通过研究发现影响药物产品质量的重要因素是由于固体化学药物存在多晶型现象。化学药物不同晶型状态物质可以造成生物体吸收的几倍甚至数十倍以上的作用差异，同时稳定性也不相同。,晶型

2、药物存在于固体化学药物中，而这种固体化学药物并不局限于口服固体药物(片剂、胶囊、颗粒剂等)，还应该包括各种固体注射制剂类型(如粉针剂等)。所以，对于晶型药物的研究范围应涵盖所有最终以固体形式作为药品产品形式的各类药物品种。,二、晶型药物的基本特征,晶型药物可以由一种或多种物质组成，可以是手性或非手性化学物质，化学药物的分子构象可以发生变化，可以存在不同的分子内和分子间作用力(例如：氢键、盐键、配位键、范德华力等)。,晶型药物的物质组成,每种化学物质均存在不同的理化性质。当我们研究的化学药物对象具有以下情况时，需要注意该药物可能存在多晶型问题：1药物分子对于各种常用有机溶剂溶解度较差时；2药物分

3、子骨架柔性较大而易于形成多构象时3药物分子存在长侧链柔性较大的取代基时4药物分子骨架构象稳定且含有较小或较少的极性基团时5药物分子中不存在手性碳原子或存在多个手性碳原子时6药物是以盐类或配位形成药物基本组成单元时7药物样品异吸湿时等。,1固体物质的化学成分(单一成分、混合成分及含量，结晶水成分及含量，结晶溶剂成分及含量)；2固体物质的分子结构(构型，构象)；3固体物质的晶体学参数(晶系，晶胞参数，对称元素)；4固体物质分子排列规律及周期性(全局有序状态，部分有序状态，全局无序状态)；5固体物质分子内与分子间的作用力(氢键，盐键，配位键)等。,三、影响固体化学物质产生多晶型现象的参量,1相同化学

4、药物，在相同的重结晶溶剂条件下，由于结晶时的温度参数变化而产生不同的晶型固体物质。2相同化学药物，在相同的重结晶溶剂条件下，由于结晶时的压力参数变化而产生不同的晶型固体物质。3相同化学药物，在相同的重结晶溶剂与温度条件下，由于使用晶体生长时间参数变化而产生不同的晶型固体物质。,四、影响化学药物产生多晶型的主要原因：,4相同化学药物，在相同的重结晶溶剂与温度条件下，由于使用晶体生长溶剂参数变化而产生不同的晶型固体物质。5相同化学药物，在不同的重结晶溶剂条件下，由于晶体中所含有的结晶溶剂种类与数量参数变化而产生不同的晶型固体物质。6相同化学药物，在不同的重结晶溶剂条件下，由于晶体中所含有的结晶水数

5、量与位置参数变化而产生不同的晶型固体物质。,7相同化学药物，在不同的重结晶溶剂条件下，由于晶体中所含有的药物分子立体手性参数变化而产生不同的晶型固体物质。8相同化学药物，在不同的重结晶溶剂条件下，由于晶体中所含有的药物分子自身构象参数变化而产生不同的晶型固体物质。,9相同化学药物，在与各种有机酸或无机酸成盐时，由于晶体中所含有盐种类不同、成盐数量与盐键等参数变化而产生不同的晶型固体物质。10相同化学药物，在与不同金属元素络合时，由于晶体中所含有的金属元素种类不同、金属络合配位键数不同等参数变化而产生不同的晶型固体物质等。,五、固体化学药物晶型分类,1 分子结构变化产生的多晶型现象 构象变化和构

6、型变化 2 分子周期排列规律变化产生的多晶型现象 全局有序、部分有序与部分无序和全局无序 3 药物与溶剂分子作用产生的多晶型现象 当在某种适合溶剂条件下进行重结晶时，药物分子和溶剂分子产生相互作用力，形成了与之结合的不同种类与不同数量的溶剂化固体物质状态，这是最多的一种多晶型现象。与水分子作用，形成结晶水与缔合水；与溶剂分子作用，存在溶剂种类和数量的变化。,4 药物分子成盐产生的多晶型现象 成盐是增加和改善固体化学药物溶解性质的一种国际通用方法，但成盐可以形成药物的多晶型现象。5 药物分子与金属离子形成配合物产生的多晶型现象 产生的原因包括金属离子价位的变化和配位金属种类的变化。,一般来说，药

7、物晶型状态的溶解度与晶型的稳定性有密切关系，不稳定状态物质晶型的溶解度较高，溶解速率快，物质的熵值高，熔点低。但是对于不稳定状态的晶型物质，由于易于发生晶型的变化，不利于药物的保存。临床应用的药物需具备一定的晶型稳定性。当不同晶型物质间熔点值差异较大时，亚稳定型可以向稳定型转变。,六、药物晶型稳定性,稳定晶型较亚稳定晶型具有更高的熔点及更小的溶解度。在实际药物研发过程中，为了使药物的质量稳定，需要使用状态稳定的药物晶型；而对于多数药物更希望能有更大的溶解度，以保证药物发挥良好的治疗作用。因此，药物晶型的稳定性与药物溶解度之间形成了相互制约的矛盾，把握二者之间的关系是研发过程的重要内容。,临床应

8、用的药物，对晶型的要求是多方面的，主要包括药物的稳定性，吸收特征，药效作用，毒性作用等。,七、临床应用药物晶型的要求,在化学药物的分离纯化过程中，药物分子与溶剂分子容易形成共晶而残留在固体物质中，称为溶剂合物，也属于多晶型范畴。最容易与有机分子形成溶剂合物的溶剂种类依次为水、甲醇、苯、二氯甲烷、乙醇和丙酮。还有DMF、DMSO与二氧六环等。药物分子与溶剂分子间作用力越强，其结合越牢固，药物的溶剂合物稳定性越高；环境温度越高，溶剂分子挣脱分子作用力的倾向性越大，药物的溶剂合物就越不稳定。,八、溶剂与多晶型,特点：高分散性、高能状态、相对低熔点。生物学特性：更好的溶解性优势的生物吸收在药物研制过程

9、中，有两种情况最需要对药物的吸收进行考察，以寻找改善药物吸收的有效途径。一是固体药物溶解性差，机体对药物的吸收差，无法实现预期药效；二是需要快速起效而控制疾病发展的口服固体药物剂型。对于这类药物，无定型态的研究是首要选择。,九、固体药物的无定型态,提高药物吸收速度延长血药浓度平台期稳定性差。,十、晶型药物的研究方法,常用的检测方法有：显微镜技术 分为光学显微镜和电子显微镜。光学显微镜可以用于观察晶体的形态特征。电子显微镜可用于快捷地鉴别微小晶型药物样品。,X-射线衍射技术 分为单晶X-射线衍射分析和粉末X-射线衍射分析。单晶X-射线衍射分析技术是以一颗单晶体作为研究对象，可以揭示药物固体物质形

10、成不同晶型物质的微观差异性，给出不同晶型药物的分子排列规律、分子构象结构信息、氢键或盐键等连接方式和作用力值变化、晶型物质中的共晶溶剂种类和结晶水含量等方面的定量信息。粉末X-射线衍射分析技术则是以无数粉晶物质(晶态或无定形态)样品作为研究对象，可用于物质状态(晶态或无定形态)、物质成分(两个样品的物质成分异同性鉴别)、晶型状态(种类)、晶型纯度、晶型质量控制等分析研究。,粉末衍射图谱如同人的指纹一样，是由衍射峰数量、衍射峰位置、衍射峰强度、衍射峰几何拓图特征组成。晶态下，晶胞参数决定了不同晶型物质的衍射峰数量和位置，而组成晶型物质的分子则决定了每个衍射峰的强度。衍射峰数量、衍射峰位置、衍射峰

11、强度均是反映晶型物质内部指纹性特征的重要参数，任何参数的变化，均表示了晶型物质内部发生了变化。,当晶型固体物质是由两种或两种以上的混合晶型物质组成时，其样品粉末X射线衍射图谱也将严格按照每种晶型物质特征性图谱进行物理方式的叠加，混晶样品的衍射图谱衍射峰强度将会随着样品混晶比例的改变而变化。粉末X射线衍射分析对被测样品的要求低，不需要任何化学前处理。,红外光谱技术 分为中红外光谱法和近红外光谱法。不同晶型固体药物的红外吸收光谱的差异，主要表现在峰形变化、峰位偏移、峰强度改变等。,热分析技术 包含热重分析法(TGA)、差示扫描量热法(DSC)、差热分析法(DTA)和熔点法。TGA可以获得样品热变化

12、产生的能量，使用于检查晶型物质中结晶溶剂或结晶水分子的丧失或样品升华、分解的过程和量值，也可有效区分物质是否含有结晶溶剂或结晶水。DSC检测适用于分析样品的熔融分解状态、混晶物质状态、转晶物质状态等。,DTA和DSC较为相似，各种物质都有自己特有的差热曲线，因此差热分析法是固体晶型物质特性量值分析的手段之一。熔点法分为毛细管法和熔点仪法。一般来说，晶型物质的稳定性越强其熔点值也越高。通过检测不同晶型物质的熔点值差距，可以预测出不同晶型物质的稳定性关系。,拉曼光谱法 固态核磁共振技术,十一、晶型药物的吸收,药物的不同晶型由于溶解度和溶出速率不同，从而影响药物的吸收和生物利用度，进而导致临床药效差

13、异。药物晶型对不同给药途径的影响不同，一般对于注射给药的完全溶解的溶液状态药物，药物晶型的影响较小，既不会影响其吸收，一般也不会影响其作用的发挥。而对于其他固体形式的药物，晶型的变化就会产生明显的影响。,影响晶型药物吸收的因素 包含药物相关因素和机体相关因素。对于晶型药物的吸收，自身晶型的变化是重要的影响因素。溶解度：不同晶型的药物在溶解度上的差异使其吸收的情况有所不同。溶出速率：固体药物必须经过药物溶出，才能吸收，发挥其治疗作用，若溶出速率小，则吸收慢，血药浓度就难以达到治疗的有效浓度。,吉布斯自由能：多晶型固体药物表面自由能大小是影响其溶出的因素之一，当多晶型药物之间的自由能差异大时，可能

14、影响药物的吸收情况；差异较小时，口服吸收差异则不明显。稳定性：分为物理稳定性和化学稳定性。如果某种晶型药物的物理稳定性差，则可能存在转晶现象，从而影响药物的吸收。如果化学稳定性较差，则可能影响药物的储存、使用的有效期。,十二、晶型药物的质量控制,晶型药物的质量控制与一般化学药物的质量控制存在一定的差异性，除应该具备一般化学药物质量控制要求外，需要增加对晶型物质的种类与晶型物质的含量控制指标。晶型药物质量控制应包括：晶型药物原料的质量控制；固体制剂中使用的辅料质量控制；固体制剂中的原料药晶型质量控制等,晶型药物原料的质量标准：晶型种类：确定药用晶型种类。可以是单一晶型，也可以是混合晶型。晶型纯度

15、：根据不同晶型物质的生物活性、毒副作用等制备合理的晶型纯度标准。晶型比例：当药用晶型为混合晶型时，需要对不同晶型物质的种类、含量、比例进行有效地质量控制。质量控制标准：晶型药物标准给出的是一个范围，而非某个固定的数值。,晶型药物原料质量控制方法,晶型药物原料的质量控制技术：药用晶型物质的成分分析：单晶X射线衍射技术和粉末X射线衍射技术。药用纯晶型物质的标准图谱 药用晶型物质的含量测定：粉末X射线衍射技术；拉曼光谱技术；红外光谱技术。,晶型药物制剂的质量标准：晶型种类 晶型纯度 晶型比例 质量控制标准,晶型药物制剂质量控制方法,晶型药物制剂的质量控制技术：粉末X射线衍射分析方法，可准确地鉴别判断固体制剂中的药物晶型物质种类、纯度、含量、比例等。,药物的多晶型是影响药品质量的因素之一,它对原料药及药物制剂的制备,以及制剂的稳定性、溶出度及生物利用度等有着不可忽视的影响,有的甚至带来毒副作用。国家有关管理部门与研究机构已开始重视药物多晶型问题的研究,但对药典上已经收录的各类固体药物的晶型问题尚缺少必要的、有效的、定量的检测数据支持,在固体晶型药物研究方面与国际水平仍存在着较大的差距。,十三、结语,