药物合成反应重排.ppt

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1、第五章 重排反应,定义：受试剂或介质的影响，同一有机分子内的一个基团或原子从一个原子迁移到另一个原子上,使分子构架发生改变而形成一个新的分子的反应称为重排反应。,重排反应类型(按终点原子电荷分)缺电子重排富电子重排自由基重排,重排反应的应用形成C-C、C-N、C-O键定向引入官能团形成环状化合物,第五章 重排反应从碳原子到碳原子的重排从碳原子到杂原子的重排从杂原子到碳原子的重排-键迁移重排,第五章 重排反应从碳原子到碳原子的重排从碳原子到杂原子的重排从杂原子到碳原子的重排-键迁移重排,第一节 从碳原子到碳原子的重排,Wagner-Meerwein重排Pinacol重排苯偶酰-二苯乙醇酸型重排F

2、avorski重排Wolff重排,一、Wagner-Meerwein重排 终点碳原子上羟基、卤原子或重氮基等，在质子酸或Lewis酸催化下离去形成碳正离子，其邻近的基团作1,2-迁移至该碳原子，同时形成更稳定的起点碳正离子，后经亲核取代或质子消除而生成新化合物的反应称为Wagner-Meerwein重排。,莰烯,异冰片,二、Pinacol重排 连二醇类化合物在酸催化下，失去一分子水重排生成醛或酮的反应，称为Pinacol重排反应。,Pinacol重排机理基团的迁移能力Semipinacol重排立体化学,(一)机理,(二)基团的迁移能力1.对称的连二乙醇芳基烃基供电子取代芳基吸电子取代芳基,主产

3、物,次产物,94%,6%,2.不对称的连二乙醇重排的方向决定于羟基失去的难易,羟基离去后碳正离子的稳定性：叔碳仲碳伯碳,72%,28%,羟基位于脂环环扩大或缩小,99%,Trans-二醇,(三)Semipinacol重排,碱性介质仲醇选择性,环庚酮,环己酮,Tiffeneau环扩大反应 1-氨基甲基环烷醇用亚硝酸处理，经重排形成多一个碳的环烷酮的反应，称为Tiffeneau环扩大反应。,(四)碳正离子1,2-迁移的立体化学迁移基团 相同位相，同面迁移保留构型为主,终点碳原子迁移基团在离去基团离子之前发生迁移 构型反转迁移基团与离去基团邻位交叉且碳正离 子寿命很短 构型保留。,三、苯偶酰-二苯乙

4、醇酸型重排 二苯基乙二酮(苯偶酰)类化合物用碱处理，生成二苯基-羟基酸(二苯乙醇酸)的反应称为苯偶酰-二苯乙醇酸型重排反应。,迁移能力：吸电子基取代的芳环 供电子基取代的芳环,79%,甾体缩环,92100%,97%,四、Favorski卤化酮重排-卤代酮在亲核碱(NaOH,RONa等)存在的条件下，发生重排得到羧酸盐、酯或酰胺的反应称为Favorski卤化酮重排反应。,Favorski卤化酮重排应用制备碳上多烃基取代羧酸衍生物合成有张力的脂环烃羧酸衍生物大环类化合物的缩环,91%,83%,64%,五、Wolff重排 重氮酮在银、银盐或铜存在条件下，或用光照射或热分解都消除氮分子而重排为烯酮，生

5、成的烯酮进一步与羟基或胺类化合物作用得到酯类、酰胺或羧酸的反应称为Wolff重排反应。,75%,49%,Arndt-Eistert同系列羧酸的合成反应 Arndt-Eistert合成是将一个酸变成它的高一级同系物或转变成同系列酸的衍生物，(如酯或酰胺)的反应。该反应可应用于脂肪族酸和芳香族酸的制备。,反应包括下列三个步骤：1.酰氯的形成；2.酰氯和重氮甲烷作用生成重氮酮；3.重氮酮经Wolff重排变为烯酮，再转变为羧酸或衍生物。,8492%,84%,第二节 从碳原子 到杂原子的重排,Beckmann重排Hofmann酰胺重排为胺类Curtius重排Schmidt羰基化合物的降解反应Baeyer

6、-Villiger氧化重排,一、Beckmann重排 酮肟类化合物在酸性催化剂的作用下，重排成取代酰胺的反应称为Beckmann重排。,机理,反式迁移,Beckmann重排的应用将酮转变为酰胺确定酮的结构扩环成内酰胺化合物制备仲胺,95%,二、Hofmann酰胺重排为胺类 酰胺用溴(或氯)和碱处理转变为少一个碳原子的伯胺的反应称为Hofmann酰胺重排为胺类反应或称为Hofmann降解反应。,机理,供电性R速度快于吸电性R重排后R保留原来手性,Hofmann降解反应适用范围 本重排的酰胺包括脂肪、脂环、芳脂、芳香及或杂环等的单酰胺，用以制备各类伯胺。,6571%,芳环邻位有-NH2,-OH等亲

7、核试剂时，可成新环,72%,三、Curtius重排 酰基叠氮化合物在惰性溶液中加热分解为异氰酸酯的反应称为Curtius重排反应。,机理,烃 基迁移与脱氮同时发生重排不影响迁移基的光学活性,Curtius重排的应用 引入氨基-COOH-NH2,7681%,四、Schmidt羰基化合物的降解反应包括三类反应：(一)羧酸和叠氮酸在硫酸或Lewis酸的催化下，得到比原来羧酸少一个碳原子伯胺。,机理与Curtuis重排类似,(二)醛类和叠氮酸在硫酸的催化作用下生成腈类和胺类的甲酰基衍生物。,(三)酮类和叠氮酸在硫酸的催化作用下生成酰胺。,6080%,Hofmann降解Curtius重排,操作简便收率较

8、高,Schimidt重排,74%,赖氨酸的制备,五、Baeyer-Villiger氧化重排 酮类用过氧酸(如过氧乙酸、过氧三氟醋酸等)氧化，在烃基与羰基之间插入氧原子而成酯的反应称为Baeyer-Villiger反应。,机理,迁移基团的构型保持不变迁移基的迁移能力：叔烷基环己基、仲烷基、苄基、苯基伯烷基甲基,81%,80%,供电子环有利,95%,常用的过氧酸有：,CH3CO3H等后发现廉价、方便的H2O2/HOAc,9095%,8590%,第三节 从杂原子 到碳原子的重排,从杂原子到碳原子的重排Steven重排Sommelet-Hauser重排Wittig重排,机理,一、Stevens重排 季

9、铵盐分子中连于氮原子的碳原子上具有吸电子的基团取代时，在强碱性条件下，可重排生成叔胺的反应称为Stevens重排反应。,A为：常用的碱为NaOH,RONa,NaNH2,CH3SO-CH2Na+等,机理,为分子内重排迁移基构型保持,Stevens重排的应用由季铵盐制得烃基叔胺制备芳烃制备缩环或螺环化合物,(100%),85%,80%,二.Sommelet-Hauser苯甲基季铵盐重排 苯甲基季铵盐经氨基钠或钾处理后，重排生成邻甲基苯甲基叔胺的反应称为Sommelet-Hauser苯甲基季铵盐重排反应。,机理,9095%,Sommelet-Hauser与Stevens重排共同点：季铵盐负碳季铵内翁

10、盐重排,:B,Sommelet-Hauser重排的用途制备邻甲芳基化合物,79%,76%,三、Wittig醚重排 醚类化合物和烷基锂或氨基钠作用重排生成醇的反应，称为Wittig醚重排反应。,机理,烃基构型可发生改变,基团的迁移能力：CH2=CH-CH2,C6H5CH2-CH3-,CH3CH2-,p-NO2C6H4Ph-,第四节-键迁移重排,请课后自学,定义：协同反应中，一个原子或基团从起点原子上的-键越过共轭的电子系统，迁移到分子内的一个新位置上，形成新的 键称为-迁移重排。,迁移重排的命名 迁移重排可用数字i,j予以分类，i,j分别代表迁移起点原子和终点原子的编号，称作i,j 键迁移重排。

11、,3,3迁移重排Claisen重排Cope重排Fischer吲哚合成,3,3 键迁移重排特点：类椅式过渡态同面-同面迁移,内消旋3,4-二甲基-1,5-己二烯 Z,E-2,6-辛二烯,船式过渡态Z,Z或E,E,一、Claisen重排 烯醇或酚的烯丙基醚当加热到足够高的温度时发生重排而形成C-烯丙基衍生物的反应称Claisen重排。,Claisen重排脂肪族Claisen重排芳香族Claisen重排硫代Claisen重排氨基Claisen重排,Claisen重排的应用合成天然有机化合物醚类芳环上引入烯丙基合成-不饱和醛类化合物,反式角鲨烯、前腺腺素、生物碱(P311313),二、Cope重排 1,5-二烯类化合物受热时发生3,3 键迁移重排，得到另一双烯丙基衍生物的反应称Cope重排反应。,Cope重排的应用制备大环化合物制备d-不饱和醛或1,6-二羰基化合物,90%,三、Fischer吲哚合成法 醛或酮的苯腙和ZnCl2共热时，则失去一分子氨而得到吲哚的反应称为Fischer引哚合成法，是合成吲哚衍生物的重要方法。,机理,97%,65-78%,