药物化学结构与代谢.ppt

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1、化学结构与药物代谢,概述,对人体而言，绝大多数药物是一类生物异源物质。当药物进入机体后，一方面药物对机体产生诸多生理药理作用，即治疗疾病；另一方面，机体也对药物产生作用，即对药物的吸收、分布、排泄和代谢。药物代谢既是药物在人体内发生的化学变化，也是人体对自身的一种保护机能。药物代谢是指在酶的作用下将药物（通常是非极性分子）转变成极性分子，再通过人体的正常系统排出体外，这已成为药理学研究的一个重要组成部分。药物代谢多使有效药物转变为低效或无效的代谢物，或由无效结构转变为有效结构。,概述,在这过程中，也有可能将药物转变成毒副作用较高的产物。因此研究药物在体内代谢过程中发生的化学变化，更能阐明药理作

2、用的特点，作用时程，结构转变以及产生毒性的原因，供药物化学研究人员在新药设计时参考。药物的代谢通常分为二相：第I相生物转化和第II相生物转化。第I相主要是官能团化反应，包括对药物分子的氧化、还原、水解和羟化等，在药物分子中引入或使药物分子暴露出极性基团，如羟基、羧基、巯基和氨基等。第II相又称为轭合反应，将第I相中药物产生的极性基团与体内的内源性成分，如葡萄糖醛酸，经共价键结合，生成极性大、易溶于水和易排出体外的化合物。但是也有药物经第I相反应后，无需进行第II相的结合反应，即可排出体外。由于催化反应时酶对底物化学结构有一定的要求，因此不同化学结构的药物，其代谢的情况不同。,内容,药物代谢的酶

3、第I相的生物转化第II相的生物转化药物代谢的影响因素药物代谢在药物研究中的作用,药物代谢的酶,第I相生物转化是官能团化反应，是在体内多种酶系的催化下，对药物分子引入新的官能团或改变原有的官能团的过程。参与药物体内生物转化的糖类，主要是氧化-还原酶和水解酶。一、细胞色素P-450酶系细胞色素P-450酶系（CYP-450）是主要的药物代谢酶系。在药物代谢，其他化学物质代谢，去毒性中起到非常重要的作用。CYP-450存在于肝脏及其他肝脏外组织的内质网中，是一组由铁原卟晽偶联单加氧酶，需要NADPH和分子氧共同参与，主要进行药物生物转化中氧化反应。（包括失去电子、脱氢反应和氧化反应）CYP-450主

4、要是通过“活化”分子氧，使其中一个氧原子和有机物分子结合，同时将另一个氧原子还原成水，,药物代谢的酶,从而在有机药物的分子中引入氧。CYP-450催化的反应类型有烷烃和芳香化合物的氧化反应，烯烃、多核芳烃及卤化苯的环氧化反应，仲胺、叔胺及醚的脱烷基反应，胺类化合物的脱胺反应，将胺转化为N-氧化物、羟胺及亚硝基化合物以及卤代烃的脱卤反应。CYP-450还催化有机硫代磷酸酯的氧化裂解，氧化硫醚成亚砜等的反应。CYP-450属于体内的氧化-还原酶系，是一组酶的总称，由许多同工酶和亚型酶组成。二、还原酶系还原酶系主要是催化药物在体内进行还原反应（包括得到电子、加氢反应、脱氧反应）的酶系，通常是使药物结

5、构中的羰基转变成羟基，将含氮化合物还原成,药物代谢的酶,胺类，便于进入第II相的结合反应而排出体外。参加体内生物转化还原反应的酶系主要是一些氧化还原酶系。这些酶具有催化氧化反应和催化还原反应的双重功能，如CYP450酶系除了催化药物分子在体内的氧化外，在肝脏微粒体中的一些CYP-450酶还能催化重氮化合物和硝基化合物的还原，生成伯胺。硝基化合物的还原也经历亚硝基、羟胺等中间体过程，因此CYP450酶系对这些基团也有还原作用。另一个重要的酶系是醛-酮还原酶，这些酶需要NADPH或NADH作为辅酶。醛-酮还原酶也是双功能酶，一方面催化醛、酮还原成醇，另一方面也会使醇脱氢生成醛、酮。在药物代谢中起作

6、用的其他还原酶还有谷胱甘肽还原酶和醌还原酶。,药物代谢的酶,三、过氧化物酶和其他单加氧酶过氧化物酶属于血红素蛋白，是和CYP-450单加氧酶最为类似的一种酶。这类酶以过氧化物作为氧的来源，在酶的作用下进行电子转移，通常是对杂原子进行氧化（如N-脱烃基化反应）和1,4-二氢吡啶的芳构化。其他的过氧化酶还有前列腺素-内过氧化物合成酶，过氧化氢酶及髓过氧物酶。单加氧酶中除了CYP-450酶系外，还有黄素单加氧酶（FMO）和多巴胺-羟化酶。FMO和CYP-450酶系一起共同催化药物分子在体内的氧化，但FMO通常催化含N和S杂原子的氧化，而不发生杂原子的脱烷基化反应，如将叔胺，肼类化合物氧化成N氧化物，

7、二硫醚氧化生成S氧化物。,药物代谢的酶,四、水解酶水解酶主要参与羧酸酯和酰胺类药物的代谢，这些非特定的水解酶大多存在于血浆、肝、肾和肠中，因此大部分酯和酰胺类药物在这些部位发生水解。然而哺乳类动物的组织中也含有这些水解酶，使得药物发生水解代谢。但是肝脏、消化道及血液具有更大的水解能力。酯水解酶包括酯酶，胆碱酯酶及许多丝氨酸内肽酯酶。其他如芳磺酸酯酶，芳基磷酸二酯酶等，它们和酯水解酶的作用相似。通常酰胺化合物比酯类化合物稳定而难水解，水解速度较慢，因此大部分酰胺类药物是以原型从尿中排出。,第I相的生物转化,第I相生物转化，是指对药物分子进行官能团化的反应，主要发生在药物分子的官能团上，或分子结构

8、中活性较高，位阻较小的部位，包括引入新的官能团及改变原有的官能团。一、氧化反应药物代谢中的氧化反应包括失去电子、氧化反应、脱氢反应等，是在CYP450酶系，单加氧酶、过氧化酶等酶的催化下进行的反应。1、芳环及碳-碳不饱和键的氧化（1）含芳环药物的代谢含芳环药物的氧化代谢，主要是在CYP-450酶系催化下进行的。芳香化合物在酶的催化下首先被氧化成环氧化合物，由于环氧化合物比较活泼，在质子的催化下会发生重排生成酚，或被环氧化物酶水解生成二羟基化合物。,第I相的生物转化,第I相的生物转化,生成的环氧化合物还会在谷胱甘肽-S-转移酶的作用下和谷胱甘肽生成硫醚；促进代谢产物的排泄。环氧化合物若和体内生物

9、大分子如DNA、RNA中的亲核基团反应，生成共价键的结合物，而使生物大分子失去活性，产生毒性。如苯并()芘但是含芳环药物的氧化代谢是以生成酚的代谢产物为主，一般遵照芳环亲电取代反应的原理，供电子取代基能使反应容易进行，生成酚羟基的位置在取代基的对位或邻位；吸电子取代基则消弱反应的进行程度，生成酚羟基的位置在取代基的间位。和一般芳环的取代反应一样，芳环的氧化代谢部位也受到立体位阻的影响，通常发生在立体位阻较小的部位。如苯妥英和保泰松在体内经代谢后生成羟基化合物。保泰松在体内氧化代谢后生成的代谢产物羟基保泰松，抗炎作用比保泰松强而毒副作用比保泰松低，这是药物经代谢后活化的例子。芳环上取代基性质对羟

10、基化反应有很大影响：含强吸电子取代基的芳环药物，如可乐定和丙磺舒，则不发生芳环氧化代谢。,第I相的生物转化,苯妥英,保泰松,可乐定和丙磺舒,第I相的生物转化,如果药物分子中含有二个芳环时，一般只有一个芳环发生氧化代谢，如下图。若二个芳环上取代基不同时，一般的是电子云较丰富的芳环易被氧化。如抗精神病药氯丙嗪易氧化成7-羟基化合物，而含氯原子的苯环则不易被氧化。萘环和卤代苯的环氧化合物较为稳定，较多地形成1,3-二氢化醇及谷胱甘肽的化合物。多核芳烃如苯并芘在氧化代谢过程中生成的环氧化合物，该环氧化合物极易和DNA、RNA及蛋白质中的亲核基团共价结合，产生致癌的毒性，这是苯并芘致癌的原因。含芳杂环的

11、药物，也容易在环上发生羟基化。如巯嘌呤发生羟基化后的代谢产物是2,8-二羟基-6-巯基嘌呤。,第I相的生物转化,(2)含烯烃和炔烃药物的代谢由于烯烃化合物比芳香烃的键活性较大，因此烯烃化合物也会被代谢生成环氧化合物。这些环氧化合物比较稳定，常常可以被分离出及确定其性质。例如抗癫痫药物卡马西平，在体内代谢生成10,11-环氧化合物，这一环氧化合物是卡马西平产生抗癫痫作用的活性成分，是代谢活化产物。该环氧化合物会经进一步代谢，被环氧化物酶立体选择性地水解产生10S,11S-二羟基化合物，经由尿排出体外。烯烃类药物经代谢生成环氧化合物后，可以被转化为二羟基化合物，或者将体内生物大分子如蛋白质、核酸等

12、烷基化，从而产生毒性，导致组织坏死和致癌作用。如黄曲霉素B1。,环氧化物酶,第I相的生物转化,炔烃类反应活性比烯烃大，被酶催化氧化速度也比烯烃快。根据酶进攻炔键碳原子的不同，生成的产物也不同。若酶和氧连接在炔键的碳原子是端基碳原子，则随后发生氢原子的迁移，形成烯酮中间体，该烯酮可能被水解成生羧酸，也可能和蛋白质进行亲核性烷基化；若酶和氧连接在非端基炔键碳原子上，则炔烃化合物和酶中卟啉上的吡咯氮原子发生N烷基化反应，这种反应会使酶不可逆的去活化。如甾体化合物炔雌醇则会发生这类酶去活化作用。2、烃基的氧化许多饱和链烃在体内难以被氧化代谢。药物如有芳环或脂环结构，作为侧链的烃基也可发生氧化。氧化可在

13、侧链上引入羟基，羟基引入后还可进一步氧化成醛酮和羧酸，或直接与葡萄糖醛酸生成结合物。氧化反应常发生在烃链的末端碳上（-氧化）或末端前一个,第I相的生物转化,碳原子上（-1）氧化，以及连有支链的碳原子上。如非甾体抗炎药布洛芬的异丁基上可发生-氧化，(-1)氧化和苄位氧化。脂烃链直接与芳环相连的苄位碳原子易于氧化，产物为醇。醇还可进一步氧化成醛、酮或酸。如口服降糖药甲苯磺丁脲的代谢即发生在苄位上。类似苄位碳原子，处于烯丙位和羰基位的碳原子也容易被氧化。如镇痛药喷他佐辛的代谢。3、脂环的氧化含有脂环和杂环的药物，容易在环上发生羟基化。如口服降压药醋磺已脲的主要代谢产物是反式4-羟基醋磺环环已脲。4、

14、胺的氧化含有脂肪胺、芳胺、脂环胺和酰胺结构的有机药物在体内的代谢方式复杂，产物较多，主要以N-脱羟基，N-氧化作用和N-羟化物和脱氨基等途径代谢。,第I相的生物转化,N脱羟基化和氧化脱胺均导致碳-氮键断裂，本质上都是与氮相连的烃基碳上的-氢被氧化成羟基，生成的-羟基胺不稳定，裂解成脱烃基的胺和无氨基的羰基化合物。人们常以主要的代谢产物分别称为N-脱烃基反应或脱氨基反应。无-氢的药物，如特丁基胺不发生氧化脱烃反应和脱氨基反应。仲胺、叔胺的脱烃基反应生成相应的伯胺和仲胺，是药物代谢的主要途径。叔胺脱烃基的速度较快，一般得到的仲胺仍具有母体药物的生物活性。利多卡因氧化常常得到脱一个烃基的代谢物，再脱

15、一个烃基就较困难。代谢产生的仲胺和伯胺的代谢物对中枢神经系统的毒副作用较大。丙咪嗪的含氮侧链经氧化脱一个甲基，生成去甲丙咪嗪，是一个活性代谢物，后成为地昔帕明上市。,第I相的生物转化,药物在体内脱羟基后，叔胺、仲胺分别成仲胺、伯胺，其极性增加，由此会影响药物的分布及作用强度。含氨基的化合物容易发生脱氨基反应。如苯丙胺在体内发生氧化脱氨。5、醚的氧化芳醚类化合物较常见的代谢途径是O-脱烃反应。一般过程是含 H的碳上羟基化后，碳-氧键断类得到酚。甲基醚最易被脱去；烷基较长时，碳氧化较慢，常发生或（-1）氧化，如可待因在体内有8发生O-去甲基化，生成吗啡；非那西丁脱乙基生成扑热息痛；含硫化合物的氧化

16、途径有三种：S-脱羟基化，脱硫和S-氧化，如6-甲硫嘌呤、硫喷妥和西咪替丁。,第I相的生物转化,二、还原反应氧化反应是药物代谢的主要途径。但还原反应在药物代谢中也起着非常重要的作用。尤其是含羰基、硝基、偶氮基的药物，经代谢生成相应的羟基和氨基化合物，由于这些代谢物的极性增加，有助于第II相的轭合反应进行，而排出体外。1、羰基的还原在“醇的氧化”中提及，观察到醛的氧化在体内几乎很少。酮羰基是药物结构中常见的基团，通常在体内经酮还原酶的作用，生成仲醇。脂肪族和芳香族不对称羰基在酶的催化下，立体专一性还原生成一个手性羟基，主要是S-构型，即使有其他手性中心存在亦是如此.如降血糖药醋磺已脲经代谢后以生

17、成S-(-)-代谢物为主;,第I相的生物转化,对于具有手性的酮类药物，还原酶不仅具有立体专一性的还原能力，而且在立体异构体之间还原还有立体选择性作用。如抗凝血药华法林有一手性中心，还原反应主要是R-(+)-异构体，而S-(-)-异构体的还原需在较高浓度时才能进行。R-(+)-异构体经还原后生成(R,S)-华法林醇。而S-(-)-异构体经还原后生成4:1的(S,S)-醇和（S,R）-醇。当华法林以消旋物服用时，引起代谢上的差异。因此，有不少手性药物需以纯立体异构体的形式服用。这种酶代谢的立体专一性，在不同种属之间亦有差异。如非成瘾性阿片类药物拮抗剂纳洛酮，在鸡体内代谢生成6-醇，在人体和兔体内代

18、谢生成6-醇。,-不饱和酮在体内代谢还原后得到饱和醇，即发生碳-碳双键的还原和羰基还原。,第I相的生物转化,如计划生育用药炔诺酮和甲基炔诺酮，在妇女体中经代谢还原后分别生成5-H3,17-二醇和5-H3,17-二醇。4-双键还原得到5-构型，而3-酮羰基分别得到3和3羟基的异构体。2、硝基的还原芳香族硝基在代谢还原过程中，在CYP-450酶系消化道细菌硝基还原酶等酶的催化下，还原生成芳香氨基。还原是一个多步骤过程，其间经历亚硝基、羟胺等中间步骤。其硝基还原成亚硝基是厌氧过程，氧气的存在会抑制还原反应。,第I相的生物转化,还原得到的羟基毒性大，可致癌和产生细胞毒。硝基苯长期使用会引起正铁血红蛋白

19、症，也是由还原中得到苯基羟胺所致。抗惊厥药氯硝西泮（a）经还原后生成相应的胺（b）。在某些情况下，硝基的还原代谢无法观察到，因为生成的还原产物不稳定极易被氧化回到原有的硝基化合物。,（致癌）,第I相的生物转化,硝基呋喃类的抗菌药物呋喃西林在还原中得到5羟氨基衍生物和5-氨基衍生物，后者不稳定，会引起呋喃环开环而失效。3、偶氮基的还原偶氮基的还原在很多方面和硝基还原相似，该反应也是在CYP4450酶系、NADPH-CYP-450还原酶及消化道某些细菌的还原酶的催化下进行的。氧的存在通常也会抑制还原反应的进行。还原中偶氮键先还原生成氢化偶氮键，最后断裂形成二个氨基。,第I相的生物转化,例如，抗溃疡

20、性结肠炎药物柳氮磺吡啶在肠中被肠道中细菌还原生成磺胺吡啶和5-氨基水杨酸。4、其他基团的还原N氧化物、二硫化合物、亚砜，双键，醌等，都可以被还原成相应的叔胺、硫醇、硫醚等。,第I相的生物转化,3、脱卤素反应在日常生活中，许多药物和化学工业品是含卤素的烃类，如全身麻醉药，增塑剂、杀虫剂等，这些卤代烃在体内经历了各种不同的生物代谢过程。在体内一部分卤代烃和谷胱甘肽或硫醚氨酸形成结合物代谢排出体外，其余的在体内经氧化脱卤素反应和还原,第I相的生物转化,脱卤素反应进行代谢。在代谢过程中，卤代烃生成一些活性的中间体，会和一些组织蛋白质分子反应，产生毒性。氧化脱卤素反应是许多卤代烃的常见的代谢途径。CYP

21、450酶系催化氧化卤代烃生成过渡态的偕卤醇，然后再消除卤氢酸得到羰基化合物（醛、酮、酰卤和羰酰卤化物）。这一反应需被代谢分子中至少有一个卤素和一个-氢原子。偕三卤代烃，如氯仿，比相应的偕二卤代烃及单卤代烃更容易被氧化代谢，生成活性更强的酰氯或羰酰氯中间体，或水解生成无毒的碳酸和氯离子；或和组织中蛋白质分子反应，产生毒性。抗生素氯霉素中的二氯乙酰基侧链代谢氧化后生成酰氯，能对CYP-450酶等中脱辅基蛋白发生酰化。还原脱卤素反应主要是在多卤素取代的烃中，经单电子转移还原得到自由基负离子，然后，脱去一个卤素,第I相的生物转化,生成自由基。该自由基可以从体内得到一个质子得到还原产物；或接受一个电子形

22、成碳负离子，可以转变为卡宾或烯烃；或和氧分子反应生成过氧自由基。,第I相的生物转化,如吸入性全身麻醉药氟烷在还原性脱卤反应中先生成自由基负离子，再脱去溴生成自由基。自由基或得到电子再发生-消除反应生成烯烃；或得到质子生成还原物；也可以和细胞蛋白质反应形成共价键结合物，是引起肝脏毒性的主要原因。氟烷还会经历氧化脱卤代谢途径，在CYP450酶催化下氧化得到三氟乙酰氯。该化合物可水解产生三氟乙酸；也会和蛋白质结合引起肝脏损伤和引起免疫反应。,第I相的生物转化,由于氟烷的肝脏毒性较大，已被一些毒性更低的含氟全身麻醉药所代替，如恩氟烷、甲氧氟烷、异氟烷等。但这些药物代谢产生氟离子还会引起肾脏毒性。四、水

23、解反应水解反应是具有酯和酰胺类药物在体内代谢的主要途径，如羧酸酯、硝酸酯、磺酸酯、酰胺等药物在体内代谢生成酸及醇或胺。酯和酰胺的水解反应可以在酯酶和酰胺酶的催化下进行，这些酶主要分布在血液中，其次在肝脏微粒体中，肾脏及其它组织中，也可以在体内酸或碱的催化,第I相的生物转化,下进行非酶的水解。琥珀酰胆碱在体内被胆碱酯酶水解生成琥珀酸和胆碱；阿司匹林可在体内所有的组织中水解成水杨酸。体内酯酶水解有时具有一定选择性，有些水解脂肪族酯基，有些只水解芳香羧酸酯。如可卡因在用人肝脏酶体外，水解时只水解芳香羧酸酯基，不水解脂环羧酸酯基；而体内正好不同，主要水解脂环羧酸酯基。,第I相的生物转化,酯基的水解代谢

24、也受到立体位阻的影响，立体位阻的存在使得水解速度降低，有时，还不能发生水解。如阿托品，用于人体后，发现有50的药物以未水解的原型从尿中排出。酰胺和酯相比，酰胺比酯更稳定而难以水解。抗心律失常药普鲁卡因酰胺和局部麻醉药普鲁卡因相比较，普鲁卡因在体内很快就水解，而普鲁卡因酰胺水解速度较慢，约有60的药物以原型从尿中排出。体内酯酶和酰胺酶的水解也有立体专一性。如局部麻醉药丙胺卡因，在体内只有R-(-)-异构体被水解，生成邻甲苯胺,第I相的生物转化,，而邻甲苯胺在体内会转变成N-氧化物，引起高铁血红蛋白症的毒副作用，这是所有含苯胺类药物共有的毒副作用。丙胺卡因的S-(+)-异构体在体内不发生水解，而不

25、产生这样的副作用。这种酶的立体专一性，还会因器官不同而具有选择性。如镇静药奥沙西泮的前药，在肝脏主要水解R(-)-异构体，而在脑中正好相反，水解S-()异构体。利用酯和酰胺在体内可进行水解代谢的性质，可将含具有刺激作用的羧基，不稳定的酚基或醇基设计成酯的前药，在体内经水解，释放出具有治疗活性的药物。这样，可减少药物刺激性，增加稳定性，或延长释放时间，延长疗效；也可用来减少药物的苦味，改善药物的味觉。,第II相的生物转化,第II相生物转化又称轭合反应，是在酶的催化下将内源性的极性小分子如葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸、谷胱甘肽等结合到药物分子中或第I相的药物代谢产物中。通过结合使药物去活化以及产生水溶

26、性的代谢物，有利于从尿和胆汁中排泄。轭合反应分两步进行，首先是内源性的小分子物质被活化，变成活性形式，然后经转移酶的催化与药物和药物在第I相的代谢产物结合，形成代谢结合物。药物或其代谢物中被结合的基团通常是羟基、氨基、羧基、杂环氮原子及巯基。对于有多个可结合基团的化合物，可进行不同的结合反应，如对氨基水杨酸。,第II相的生物转化,一、葡萄糖醛酸的轭合和葡萄糖醛酸的轭合反应是药物代谢中最普遍的轭合反应，生成的轭合反应含有可解离的羧基（pKa3.2)和多个羟基，无生物活性，易溶于水和排出体外。葡萄糖醛酸通常是以活化型的尿苷二磷酸葡萄糖醛酸（UDPGA）作为辅酶存在，在转移酶的催化下，使葡萄糖醛酸和

27、药物或代谢物轭合。在UDPGA中葡萄糖醛酸以-糖苷键与尿苷二磷酸相联，而形成葡萄糖醛酸轭合物后，则以-糖苷键结合。轭合反应是亲核型取代反应。,第II相的生物转化,葡萄糖醛酸的轭合反应共有四种类型：O-，N-，S-和C-的葡萄糖醛苷化，各反应类型和典型药物的代谢结合例子见表。O葡萄糖醛酸苷化反应通常和O硫酸酯反应是竞争性反应，前者在高剂量下发生，后者在较低剂量下发生，其原因是糖苷化反应具有低亲和力和高反应容量，而硫酸酯化是高亲和力和低反应容量。对于多个可结合羟基时，可得到不同的结合物，其活性亦不一样。如吗啡有3-酚羟基和6-仲醇羟基，分别和葡萄糖醛酸反应生成3-O-糖苷物是弱的阿片拮抗剂，生成6

28、-O-糖苷物是较强的阿片激动剂。对于新生儿由于体内肝脏UDPG转移酶活性尚未健全，因此，会引起代谢上的问题，导致药物在体内聚集产生毒性，如新生儿在使,吗啡,第II相的生物转化,用氯霉素时，由于不能使氯霉素和葡萄糖醛酸形成结合物而排出体外，导致药物在体内聚集，引起“灰婴综合症”。参予N葡萄糖醛酸苷化反应的胺，有芳香胺、脂肪胺、酰胺和磺酰胺。芳香胺的反应性小，轭合反应也比较小。脂肪胺中碱性较强的伯胺，仲胺结合反应强，较易进行。此外，对于吡啶氮及具有1-2个甲基的叔胺也能和葡萄糖醛酸进行糖苷化反应，生成极性较强的季胺化合物。磺酰胺类抗菌药物磺胺二甲氧嘧啶经轭合反应后生成水溶性较高的代谢物。不会出现在

29、肾脏中结晶的危险。,第II相的生物转化,C-葡萄糖醛酸苷化反应通常是发生在含有1,3二羰基结构的活性碳原子上，如保泰松及硫吡宗。二、硫酸酯化轭合药物及代谢物可通过硫酸酯轭合反应而代谢，但不如葡萄糖醛酸苷化结合那样普遍。硫酸酯化后产物水溶性增加，毒性降低，易排出体外。硫酸酯化轭合过程是在磺基转移酶的催化下，由体内活化型的硫酸化剂3磷酸腺苷-5-磷酰硫酸（PAPS）提供活性硫酸基，使底物形成硫酸酯。,第II相的生物转化,参与硫酸酯化轭合过程的基团主要有羟基、氨基、羟胺基，具体反应类型见表。在硫酸酯化轭合反应中，只有酚羟基化合物和胺类化合物能生成稳定的硫酸化轭合产物。对醇和羟胺化合物形成硫酸酯后，由

30、于硫酸酯有一个很好的离去基团，会使轭合物生成正电中心，因后者具有亲电能力，而显著增加药物的毒性。酚羟基在形成硫酸酯化轭合反应时，具有较高的亲和力，反应较为迅速。如支气管扩张药沙丁醇胺，结构中有三个羟基，只有其中的酚羟基形成硫酸酯化结合物，而脂肪醇羟基硫酸酯化轭合反应较低，且形成的硫酸酯易水解成为起始物。,第II相的生物转化,酚羟基的硫酸酯化轭合反应和葡萄糖醛酸苷化反应是竞争性反应。但对于新生儿和3-9岁的儿童由于体内葡萄糖醛酸苷化机能尚未健全，对酚羟基药物代谢多经历硫酸酯结合代谢途径，而对成人则主要进行酚羟基的葡萄糖醛酸苷化结合代谢，如解热镇痛药对乙酰氨基酚既是如此。羟胺及羟基酰胺是磺基转移酶

31、较好的底物，在形成磺酸酯后，由于N-O键非均一性极易分解断裂生成氮正离子，后者具有较高的亲电性，引起肝脏毒性和致癌性。如解热镇痛药非那西汀，在体内会引起肝、肾毒性。,第II相的生物转化,三、氨基酸轭合氨基酸轭合反应是体内许多羧酸类药物和代谢物的主要轭合反应。参与轭合反应的羧酸有芳香羧酸、芳乙酸、杂环羧酸；参加反应的氨基酸，主要是生物体内内源性的氨基酸或是从食物中可以得到的氨基酸，其中以甘氨酸的轭合反应最为常见。轭合反应是在辅酶A的作用下进行的，首先羧酸和辅酶A上的SH（CoASH）形成酰化物，该酰化物再在氨基酸N-酰化转移酶的催化下，将酰化物中的酰基转移到氨基酸的氨基上，形成N酰化氨基酸结合物

32、。例如，抗组胺药溴苯那敏经生物转化的第I相反应代谢,第II相的生物转化,后形成羧酸化合物，然后和甘氨酸反应，形成甘氨酸的结合物。在氨基酸轭合反应中，主要是取代的苯甲酸参加反应。如苯甲酸和水杨酸在体内参与结合反应后生成马尿酸和水杨酰苷氨酸。其他羧酸反应性较差一些。苯乙酸主要和甘氨酸和谷氨酰胺形成加合物，一些脂肪族羧酸得到的是甘氨酸或牛磺酸的加成物。,第II相的生物转化,在有些情况下，羧酸和辅酶A形成酰化物后，才具有药理活性或成为药物发挥活性的形式。也有的直接参与体内的某些转化反应。如芳基丙酸类非甾体抗炎药物布洛芬其S-(+)-异构体有效，R-(-)-异构体无活性。在体内辅酶A立体选择性地和R-(

33、-)-异构体结合形成酰化辅酶A，不和S-（+）-异构体结合。形成的酰化辅酶A在立体内酶的催化下发生差向异构化，生成R-和S-酰化辅酶A。S-酰化物很快水解得到S-(+)-布洛芬。通过这种方式手性药物实现了在体内转化的可能。,马尿酸,水杨酰苷氨酸,第II相的生物转化,四、谷胱甘肽轭合谷胱甘肽（GSH）是含有硫醇基团的三肽化合物，硫醇基（SH）具有较好亲核作用，在体内起到消除由于代谢产生的有害的亲电性物质，此外，谷胱甘肽还有氧化还原性质，对药物及代谢物转变起到重要作用。谷胱甘肽的轭合反应大致上有亲核取代反应（SN2），芳香环亲核取代反应，酰化反应、Michael加成反应及还原反应。具体反应类型和典

34、型药物见表。SN2的亲核取代反应，主要发生在SP3碳原子上，该碳原子连有较强的离去基团。这类反应还用于许多含卤素的药物，如氯霉素中二氯乙酰基（Cl2CHCO-）的结合代谢、,第II相的生物转化,谷胱甘肽和酰卤的反应是体内的解毒反应。当多卤代烃如氯仿在体内代谢生成酰卤或光气时会对体内生物大分子进行酰化产生毒性。谷胱苷肽通过和酰卤代谢物反应后生成酰化谷胱甘肽，解除了这些代谢物对人体的毒害。五、乙酰化轭合乙酰化反应是含伯胺基（包括脂肪族和芳香胺），氨基酸，磺酰胺，肼，酰肼等基团药物或代谢物的一条重要的代谢途径，前四种结合反应，都是使亲水性增加，极性增加，而乙酰化反应是将体内亲水性的氨基结合形成水溶性

35、小的酰胺。乙酰化反应一般是体内外来物的去活化反应。乙酰化反应是在酰基转移酶的催化下进行的，以乙酰辅酶A作为辅酶。,第II相的生物转化,首先乙酰辅酶A对N-乙酰转移酶上的氨基酸残基进行乙酰化，然后，再将乙酰基转移到被酰化代谢物的氨基上，形成乙酰化物。乙酰化反应的具体反应类型及典型药物见表。对碱性较强的脂肪族伯胺和仲胺，乙酰化反应通常进行得较少，即使进行结合率也比较低。但对于大多数芳香伯胺由于其碱性中等极易进行乙酰化反应。对于羟基化合物，也能进行乙酰化反应。芳香羟胺化合物乙酰化时主要得到O乙酰化物，因为，在分子内会发生N,O-乙酰基转移反应，即使是羟胺得N-乙酰化物也会在体内转变为O-乙酰化物。,

36、第II相的生物转化,六、甲基化轭合甲基化反应是药物代谢中较为少见的代谢途径，但是，对一些内源性物质如肾上腺素，褪黑激素等的代谢非常重要，对分解某些生物活性胺以及调节活化蛋白质、核酸等生物大分子活性也起着非常重要作用。和乙酰化反应一样，甲基化反应也是降低被结合物的极性和亲水性，只有叔胺化合物甲基化后生成季胺盐，有利于提高水溶性而排泄。甲基化轭合反应一般不是用于体内外来物的结合排泄，而是降低这些物质的生物活性。,第II相的生物转化,甲基化反应是在甲基转移酶的作用下以S-腺苷-L-甲硫氨酸（SAM）为辅酶进行的反应。甲基化反应的具体反应类型及典型药物见表；酚羟基的甲基化反应主要对象是具儿茶酚结构的活

37、性物质，如肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺等。甲基化具有区域选择性，仅仅发生在3-位的酚羟基上。非儿茶酚结构，一般不发生酚羟基甲基化，如支气管扩张药特布塔林含有二个间位羟基，不发生甲基化轭合代谢。,第II相的生物转化,若结构中没有儿茶酚羟基的药物，但经生物第I相转化反应可生成儿茶酚结构，也可进行甲基化反应。如非甾体抗炎药双氯酚酸，经代谢后会产生3,4-二酚羟基代谢物，经甲基化生成3-羟基-4-甲氧基双氯芬酸。胺类的N-甲基化反应在体内一般很少发生，因为，生成的甲基胺很容易被氧化脱甲基。但杂环氮原子，如咪唑和组胺的吡咯氮原子，很易发生N-甲基化。吡啶氮原子发生甲基化后，形成季胺离子比较稳定，不易发

38、生脱N-甲基，且极性和亲水性增加，易于代谢。巯基化合物经甲基化后形成硫醚，进一步被氧化生成亚砜和砜而被代谢。,药物代谢的影响因素,药物在体内的代谢与药物本身的化学结构有着密切的关系，但同时也受到除药物结构和性质以外的一些因素影响。在进行药物代谢研究中及使用这些研究资料时必须注意这些相关因素的影响。1、种属差异性同一种药物在不同种属的哺乳动物体内常以不同的化学途径进行生物转化，有时即使是相同的代谢途径，但反应速率也有较大的不同。如抗凝血药双香豆乙酯在人和兔体内都能迅速代谢，但代谢产物不同。在人体内是进行氧化反应生成羟基化代谢产物，而在兔体内是水解反应生成游离酸，两种代谢物均无活性。在研究新药时候

39、，通常开始用动物进行药物代谢的研究工作。所得的资料因有种属差异性不能直接应用于人体上。,药物代谢的影响因素,2、个体差异性人群中药物代谢的个体差异性十分明显。如同一人群接受相同剂量的抗抑郁药去甲丙咪嗪后，不同个体间血浆药物浓度可相差30倍以上。而另一类药如氯丙嗪，则血药浓度个体差异很小。造成个体差异的表现出一个重要原因为遗传因素影响了酶的水平。由于人体内N-乙酰基转移酶活性的差异，常使一些在体内经乙酰化代谢的药物的乙酰化速率表现出较大的个体差异，如使用相同剂量异烟肼的人群就具有明显的代谢差异。必要时需调节用药量，在有些时候，还应进行体内药物浓度检测，以避免毒副作用，使得疗效更好。3、年龄的差异

40、由于酶系统发育不全，幼儿的氧化代谢，结合代谢能,药物代谢的影响因素,力均低于成年人，如幼儿的葡萄糖醛酸转移酶活性低，服用氯霉素后，难以与葡萄糖醛酸发生结合代谢，有时发生中毒反应。对于成年人，由于酶活性降低或内源性辅助因子减少。药物的代谢速率减慢，用药时容易发生血药浓度增高，清除率减慢，出现不良反应，应适当减少用药量。4、代谢性药物的相互作用该作用是指两种或两种以上的药物在同时或前后序贯用药时，在代谢环节相互产生干扰，或使药物疗效增强甚至产生毒副作用，或使疗效减弱甚至导致治疗失败。官能团反应中最重要的酶主要是细胞色素P450（CYP），包括1A2,3A4,2C和2D6亚族，结合反应中重要的酶有葡

41、萄糖醛酸转移酶，硫酸转移酶，乙酰化,药物代谢的影响因素,酶，谷胱甘肽转移酶。一些药物可能是某种酶的诱导剂或抑制剂，如同时使用会因酶的诱导或抑制而产生相互影响。例如西咪替丁含咪唑环，他与P450有较强的亲和力，能抑制CYP2C亚族和CYT1A2的活性，故与华法林、苯妥英纳、氨茶碱、苯巴比妥、安定、普萘洛尔合用有相互作用；而雷尼替丁的结构含呋喃环，该环与P450轭亲和力远远小于咪唑环，故几乎不会抑制酶的活性，与上述药物合用不会发生相互作用。因治疗需要，使用可作为CYPIC、CYPIAI底物的药物的同时，如需服用H2受体拮抗剂，为避免药物的相互影响，应优先选用雷尼替丁、法莫替丁等对肝药酶无抑制作用的

42、药物。又如苯巴比妥是P450药酶中好几个亚族的诱导剂，他对多种药物如强心药洋地黄，抗精神药氯丙嗪，抗癫痫药苯妥因，激素类药物地塞米松、消炎镇痛药保泰,药物代谢的影响因素,松等均有加速作用，使其半衰期缩短。此外，有酶诱导作用的药物还可能加速自身的代谢，产生药物的耐受性。常见的肝内P450家族及其诱导剂和抑制剂见表。,药物代谢在药物研究中的作用,药物代谢在药学领域中，已日益成为一个重要的组成部分。通过对药物代谢的研究，人们能从定性、定量及动力学方面了解药物在体内的活化、去活化、解毒及产生毒性的过程。对于药物化学家来讲，通过对药物代谢原理和规律的认识，能合理地设计新药，指导新药的研究和开发。一、对新

43、药分子合理设计研究的指导作用1、利用药物代谢的知识设计更有效的药物通过对药物在体内代谢过程的认识，了解药物在体内生物转变的化学过程，以此为基础对现有药物进行适当的化学修饰来避免药物在体内产生的某些化学变化，最大限度地发挥其药效，并且减少其不良反应。,药物代谢在药物研究中的作用,（1）通过修饰缩短药物的作用时间在某些药物结构中，引入一些容易代谢的基团，从而使原有药物在体内的作用时间缩短。这种修饰后得到的药物和原有药物相比，在治疗作用、吸收、分布等方面没有多大差异，但由于作用时间的改变，可以避免一些可能的副作用。如肌肉松弛药十烃溴胺是长效神经肌肉阻滞剂，在外科手术中作为麻醉的辅助用药，但在手术后，

44、会引起肌肉疼痛。若将该药物结构中的两个氮正离子之间引入两个易水解的酯基，得到氯化琥珀胆碱。氯化琥珀胆碱中两个氮正离子之间的距离和十烃季胺相同，产生的肌肉松弛作用相同，但氯化琥珀胆碱在体内易被血浆中酯酶水解生成琥珀酸和胆碱从而缩短了其作用时间，减少了副作用。,药物代谢在药物研究中的作用,（2）通过修饰延长药物的作用时间为了延迟药物的作用时间，减少药物在体内被代谢后失去活性，通常将其结构进行化学修饰，引入立体位阻较大的基团，或引入难以被代谢的基团，从而降低药物在体内代谢的速度。例如，利多卡因用于治疗心律失常时，只能通过注射给药，因为口服给药时，利多卡因在肝脏经代谢生成，后者被微粒体酰胺酶迅速水解，

45、生成无活性的二甲苯胺。利多卡因的衍生物妥卡胺，因为结构中存在-甲基甘氨酸结构，在肝脏仅被缓慢代谢，是一个有效的口服抗心律失常药。,药物代谢在药物研究中的作用,2、利用药物代谢知识进行先导化合物的优化先导化合物的优化是研究和开发新药的重要环节。由于先导化合物只提供了一种新作用的结构类型，往往因作用强度弱，药代性质不合理以及药物不良反应，不能直接用于临床。需要对该先导化合物进行化学结构的改造和修饰，以优化出具有良好的药效、合理的药代和最低的毒副作用的新药。利用药物代谢知识来进行先导化合物优化的方法，主要有药物的潜伏化和软药设计。药物的潜伏化又包括前药和生物前体。药物的潜伏化是指将有活性的药物转变为

46、非活性的化合物，后者在体内经酶或化学作用，生成原药，发挥药理作用。例如，许多抗生素如青霉素、头孢霉素等，由于在结构中有许多极性基团，在使用过程中口服生物利用度较低，不能更好地发挥其抗菌活性。若,药物代谢在药物研究中的作用,若将其结构酯化成前药，可增加其脂溶性，提高其口服生物利用度和抗菌活性。这些前药在体内吸收后，经水解产生活性，如氨苄青霉素，亲脂性较差，口服用药只吸收30-40%，将极性基团羧基酯化后生成匹氨西林，口服吸收好，在体内经水解后产生氨苄青霉素而发挥作用。软药是指一类本身有治疗效用或生物活性的化学实体，在体内起作用后，经预料的和可控制的代谢作用，转变为无活性和无毒性化合物。本节提及的

47、氯化琥珀胆碱例子，实际也属于软药的范畴。二、对新药研究的指导作用在新药研究和开发的早期阶段，要尽早研究活性化合物的代谢。探索可能发生代谢的部位，推测可能发生,药物代谢在药物研究中的作用,的反应，估计可能出现的代谢物。分离和鉴别代谢过程中出现的中间体，并研究其药理和毒理作用，在临床前和早期临床研究期间，通过其代谢研究，了解和得到药物动力学数据，为大规模临床研究做好准备。对手性药物，通过对其异构体在体内代谢转化研究，弄清药物异构体的立体选择性和立体专一性的代谢。三、在药物研究中的意义药物代谢的研究不仅可以指导药物化学家设计和研究新药，更重要的是通过对药物代谢过程和代谢产物的研究，帮助人们设计剂型，

48、合理使用药物，认识药物作用的机理，解释用药过程中出现的问题，减少和避免药物产生的毒副作用。1、提高生物利用度,药物代谢在药物研究中的作用,某些药物在体内易于代谢，并生成轭合物排出体外，结果，降低了药物的生物利用度。例如，口服避孕药的6位易被氧化成羟基，极性基团羟基的引入，通常更易生成极性轭合物，从而被迅速消除。在该药物6位引入甲基后称为甲地孕酮，可以减少代谢，延长药物的疗效，从而提高药物的生物利用度。2、指导设计适当的剂型口服药物在其到达作用部位前，要经过胃肠道的消化,药物代谢在药物研究中的作用,酶及胃肠道壁和肝脏中药物代谢酶的作用，即“首过效应”。经过这些酶的作用，会使药物的活性大大下降，例

49、如，镇痛药美普他酚口服给药时，有很高的“首过效应”，生成葡萄糖醛酸轭合物，而排出体外。如果将口服给药改成直肠给药，可以避免“首过效应”。增加药物的活性。3、解释药物的作用机理绝大多数药物对人体而言都是生物异源物质，通过生物体的代谢作用，使其生成活化的代谢物或去活化的代谢物，也可能产生有毒性的代谢物。因此，通过对药物代谢的研究，可以解释药物产生作用的过程、作用方式和作用机理，也可以解释药物产生毒副作用的原因，为更好地合理用药提供依据。,美普他酚,药物代谢在药物研究中的作用,四、寻找和发现新药通过对药物代谢产物的研究来寻找新药的例子，在药物化学的新药研究中已举不胜举。例如，磺胺就是百浪多息的代谢产物，通过对磺胺的研究，发现了一大批磺胺类药物。由代谢产物寻找新药的研究至今仍是药物化学研究中的一个重要方法，从代谢产物中寻找新的先导物，仍是发现新的先导物的一个重要来源。,对氨基水杨酸,葡萄糖醛酸轭合反应类型及典型药物,葡萄糖醛酸轭合反应类型及典型药物,PAPS,硫酸酯化轭合反应类型及典型药物,谷胱甘肽的轭合反应及典型药物,离去基团或环氧化合物,谷胱甘肽的轭合反应及典型药物,甲基甲酰胺,谷胱甘肽的轭合反应及典型药物,乙酰辅酶A,乙酰化轭合反应的类型及典型药物,甲基化轭合反应的类型及典型药物,