药品企业清洁验证.ppt

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1、清 洁 验 证,二零零六年十二月,内 容,由来、重点、范围清洁验证的四个阶段开发方案准备方案实施监控及再验证阶段清洁合格标准清洁验证小结YZJ-6个问题,由 来,1988年有一个制剂-消胆胺树酯，因原料药受农用杀虫剂降解物污染从市场撤回。污染的原因是使用了回收溶剂，回收溶剂的桶管理不善，那些桶原用以贮存杀虫剂生产中的回收溶剂，此后又用来贮存消胆胺树酯的回收溶剂。受杀虫剂污染的原料药发往另一个制剂生产厂，结果污染了流化床干燥器，由此引起许多产品的交叉污染。,重 点,从历史上看，FDA关注的重点是青霉素与非青霉素类药品的交叉污染。有一位幼儿教师，怀里抱着一名幼儿，在2小时前幼儿注射过青霉素钠。孩子

2、一泡尿撒在幼儿教师手臂上，十几秒钟后，教师突然呼吸困难，心慌气短，面色苍白，不一会儿就呈现昏迷状态。经医生诊断为青霉素过敏。青霉素过敏反应的发生率约在0.7%至 10%。由IgE（亲细胞免疫球蛋白E抗体）所致的全身性超过敏反应发生率为0.01%。头孢类过敏几率明显低于青霉素（仅为其25）,范 围,Normally only cleaning procedures for product contact surfaces of the equipment need to be validated.Consideration should be given to non-contact parts

3、.The intervals between use and cleaning as well as cleaning and reuse should be validated.Cleaning intervals and methods should be determined.,欧盟GMP附录-15通常只有接触产品设备表面的清洁规程需要验证。非接触产品部分也应考虑d1。应验证设备使用与清洁的间隔时间，以及已清洁设备可保留的时间，并通过验证确定清洁的间隔时间和清洁方法。d1如多粉尘埃操作,清洁验证目的,为什么要进行清洁验证？确立可靠的清洁方法和程序，以防止药品在生产过程中受到污染和交叉污染

4、。,符合GMP要求降低药物交叉污染及微生物污染的风险保证用药安全延长系统或设备的使用寿命提高企业经济效益,清洁验证的必要性,从设备表面去除可见及不可见物质的过程：活性成分及其降解产物辅料清洁剂微生物润滑剂设备运行过程中产生的微粒等,清洁的函意,清洁验证的四个阶段,1 选定清洁方法，制定清洁规程（开发阶段）2 制定验证方案（参照物、取样点、合格标准、取样方法和检验方法）3 实施验证，获取数据，评价并得出结论4 监控及再验证,开发阶段,方案准备阶段,方案实施阶段,监控及再验证阶段,流程图,否,是,是,选定清洁方法,手工清洗 由操作人员拆、檫洗或用高压水枪清洗自动清洗 由自动控制进行冲洗的清洗，有的

5、带干燥功能半自动清洗 以上两种方式相结合的清洗过程,制定SOP-验证的先决条件 参照设备说明书制定详细的规程，规定每一台设备的清洁程序，保证每个操作人员都能以可重复的方式对其清洗，并获得相同的清洁效果。,制定清洁规程-1,清洁规程的要点 1 拆卸方法 2 预洗/检查要求 3 清洗（清洁剂、方法、时间、温度范围）4 淋洗（用符合药典标准的水、固定的方法和固定的时间）,制定清洁规程-2,制定清洁规程-3,清洁规程的要点 5 装配：按说明书、示意图要求装配 6 干燥：明确方式和参数 7 检查：符合设定标准，包括目检 8 贮存：保持设备及系统清洁完好状态 的方法，如倒置、放在层流罩 下、在线灭菌、规定

6、存放时间。,制定验证方案-1,验证方案的关键点 1 选定清洁的参照物（最难清洁的物质）2 最难清洁部位和最难取样部位 3 残留物允许限度和相应的检测方法（合格标准和检测方法）,制定验证方案-2,确定最难清洁的物质（参照物）药品一般由活性成份+辅料组成 单组份产品：组份=参照物 多种成份：溶解度最差的成份可作为 清洁参照物,制定验证方案-3,确定最难清洁部位和取样点 清洗的方法 手工清洗：机械摩擦，效果较好 一般冲洗：溶解、冲击法去污，有 些部位不容易清洁。,最难清洁的部位：死角 清洁剂不易接触到的部位 压力小、流速很低的部位 容易吸附残留物的部位 注意点：取样点应包括最难清洁部位,制定验证方案

7、-4,制定验证方案-5,确定合格标准（残留量限度）根据生产设备和产品的实际情况，制定 科学合理的，能够实现并能通过适当的 方法检验的限度标准。标准通常由企业自己确定（见FDA资料）GUIDE TO INSPECTIONS VALIDATION OF CLEANING PROCESSES.doc,清洁合格标准-1,FDA does not intend to set acceptance specifications or methods for determining whether a cleaning process is validated.It is impractical for F

8、DA to do so due to the wide variation in equipment and products used throughout the bulk and finished dosage form industries.The firms rationale for the residue limits established should be logical based on the manufacturers knowledge of the materials involved and be practical,achievable,and verifia

9、ble.,清洁合格标准-2,“FDA不打算为清洁验证设定一个通用方法或限度标准。那是不切实际的，因为原料和制剂生产企业使用的设备和生产的产品千差万别，确立残留物限度不仅必须对所有有关物质有足够的了解，而且所定的限度必须是现实的、能达到和可被验证的。”,清洁合格标准-3,也就是说：企业应当根据其生产设备和产品的实际情 况，制定科学合理的，能实现并能通过适当的方法检验的限度标准。从保证用药安全出发，由企业自确定合格标准,清洁合格标准-4,Some limits that have been mentioned by industry representatives in the literatur

10、e or in presentations include analytical detection levels such as 10 PPM,biological activity levels such as 1/1000 of the normal therapeutic dose,and organoleptic levels such as no visible residue.,清洁合格标准-5,目前制药业普遍接受的限度标准：1.分析方法客观能达到的灵敏度，如浓度限度-10 ppm(1/1000 000)2.生物活性的限度，治疗剂量的1/1000 3.以目检为依据的限度，如不得有

11、可见的残留物。,清洁合格标准-6,可见，清洁验证合格的执行标准是从三个方面来确定的；检测方法的灵敏度（10 ppm）药品的生物活性（1/1000）检查的方便性及可行性。据报导，人员对光滑的表面目检能达到 1 4g/cm2的水平。,以浓度10mg/kg，即10 ppm为限度的合格标准 营养品如氨基酸、葡萄糖等水溶性好的产品，比较容易清洁，检测方法灵敏度又比较高，往往以此作为参照标准 采用此标准时，通常可用最终水样测定，但淋洗水样应经过适当循环回流。,清洁合格标准-7,以最低日治疗剂量（MTDD）的1/1000为限度的合格标准MTDD=Minimum treatment daily dosage

12、一般治疗性药品，常以此为标准计算控制标准 特殊品种有特殊要求，但FDA及国家药监局没有具体规定。,清洁合格标准-8,对千分之一的误解,有人认为，1/1000标准的函意是第一批产品残留在下一产品中的比例控制在1/1000以内；这是一种误解。制订标准的出发点是用药安全，1/1000只是计算的基础，实际控制标准与二个药品的使用剂量、下一批产品的批量及二个产品生产时共享的接触面积等因素有关。本文将用示例进行讨论。,二个品种示例讨论,Aspirin/Bamyl 巴米尔阿斯匹林泡腾片解热、镇痛、抗炎、抗风湿、抑制血小斑聚集包装：0.5g 10片/盒成人用量解热镇痛一次0.5g，一日1-4片,Betaloc

13、 倍他乐克酒石酸美托洛尔片降压、也是治疗心绞痛、心肌梗死的药物包装：50mg 10片/盒成人用量降压100-200mg2-4片,如病人有低血压，感冒服用巴米尔，如阿斯匹林中倍他乐克残留量过大，出现降压作用，这就带来不安全性了,清洁验证合格标准计算,残留控制目标：服用退热药，不出现降血压作用生产中，二个产品批量不同，清洁控制限度要计算,残留,生物学活性限度-MTDD的 0.1%-图解,说明：1.Betaloc为先加工产品，每片主药的含量50mg。2.Aspirin为后续加工的产品，日最大剂量为2g。清洁的目的：是保证在服退热药时，不出现Betaloc的降压作用。,计算控制指标,实施验证时，非无菌

14、产品生产企业还采用以下 微生物污染限度 表面样：50CFU/棉签水样：25CFU/ml（最终淋洗水）无菌制剂的标准则可参照USP中有关洁净区控制要求，由企业从安全性及可行性出发去制订。,清洁标准中的微生物限度,取样方法应根据设备的类型、被取样点 的材料、设备的构型等综合确定 必要时可采用几种不同的取样方法，使 样品有更好的代表性 取样方法应是实用的、易培训的，否则 清洁的状态难以监控,制定验证方案-取样方法,取样方法最终淋洗水取样（如小针或口服剂的配制罐）擦拭法取样（如湿法制粒机）,制定验证方案-常见取样法,药签擦拭取样示意图,检验方法对于分析物应有足够的专属性和灵敏度选择实验室最常使用的检验

15、方法检验方法和取样方法必须经过验证 合适的取样方法 经验证的检验方法,制定验证方案-检验,取样方法验证 通过回收率试验验证取样过程的回收率 和重现性。要求：包括取样和检验方法因素在内的 综合回收率一般不低于50。,制定验证方案,检验方法验证 专属性、灵敏度、检测限、精密度、线性范围、回收率试验 一般要求线性范围应达到残留物限度的 50至150；代表精密度的 RSD10,制定验证方案,检验方法HPLC或类似灵敏方法：计算每ml淋洗水中最大允许残留量或每棉签最大允许残留量紫外分析法：如以淋洗水为空白作对照 标 准：紫外分析0.03 abs 波长范围：210360nm.,制定验证方案,设备清洁验证是

16、指从目检、化学和微生物角度试验并证明设备按规定的 SOP 清洗后，使用该设备生产时，上批产品及清洗过程所带来的污染符合预期标准。清洁验证需作3批。,验证的实施-基本要求,验证的实施-多种产品如何清洁,前一品种最小日剂量（残留的影响）后续产品的最大日剂量（安全性考虑）后续产品的最小批量（残留风险）最大共享面积（残留风险）,有多种后续产品时，最好采用通用的清洁方法，以简化操作和管理，应考虑因素：,如果验证结果达不以预期的标准，说明所采用的清洁方法不完善，则需修改清洁规程并重新进行验证,监控和再验证,1.概述 阐述待验证的设备、系统和清洁方法2.验证人员3.文件：设备清洁SOP清洁程序（二个可能写在

17、一起）取样方法分析方法,清洁验证方案的内容,确定残留参照物确定合格标准（限度）取样要求（取样点位置、编号、数量等）验证结果及综合评估监控及再验证,清洁验证方案的内容,清洁效果的监控,通过验证，批准SOP,进入监控阶段 看清洁程序可行性和重现性 许多SOP中所谓的定期清洁，定期是 以监控数据为基础的。,大清洁方法举例,清洁规程要点,用纯化水配制0.2%NaOH 100L,经物料管吸入配液罐,边搅拌、边回流15分钟,回流结束，关阀门C,更换管路系统,配液罐换品种及长期不用开车前清洁程序,清洁验证小结,采用通用性好的清洁方法 验证中需考虑残留参考物 标准由企业自定 有适当的取样及检验方法 通用合格标

18、准的基础：10 ppm；1/1000；目检合格；微生物限度。结合生产，至少三批,6个问题-1,固体制剂、液体制剂（不包括冻干和粉针）生产过程中，一些较复杂和精密的设备拆卸清洗比较困难，国内部分企业都采用“同品种连续生产换批小清场和定期大清场、换品种大清场”的方式，FDA、欧盟是否允许这种清场方式？对于不同洁净要求的制剂，如何区分管理？基本原则：风险分析。同品种小清场，换品种大清场。国内大部分企业在做清洁验证时（尤其是新车间），只是做了连续三批的清洁验证，没有对连续生产一定周期后进行清洁的效果进行验证，前者能否代替后者？通常要进行监控，微生物、含量、杂质,6个问题-2,在做清洁验证时，残留的检测

19、方法往往参照相应的原料药或制剂中的含量检测方法，但有的品种的含量检测方法检出限较低，如滴定法，不能达到检测残留物限度所需要的精度，尤其是中药品种，这种情况如何开展验证工作？另行讨论。#49.中药常见方法如何确定清洁验证的定期再验证周期？没有再验证问题，除非设备或清洁方法有大有变更。,中药常见方法,项目尽可能量化，有代表性基本思路：风险分析浓缩法加对照品法：加入容易测试（化合物）成分的方法，经清洁后测残留限度试验法：在注射用水中加入理论计算量的组分，使之刚好是残留控制标准，将它作为参照标准，然后将最终清洗水与参照标准比较（如测吸收度等）原理同回收率试验法，将某个组分的量加大，解决量小无法测试的问

20、题，清洁后，再测残留进行计算,返回,YZJ-6个问题-3,对于最终灭菌的输液产品，配液罐及管道生产结束后是否必须要灭菌？清洁验证过程中，对于不同洁净级别设备，如何确定擦拭棉签或冲洗水的微生物限度标准？风险分析，根据日常监控的数据来定。对原料药生产过程中的关键设备（如终混机）进行清洁验证时，如何确定残留物的限度？原料药清洁验证比较复杂，现可执行药品生产验证指南要求，但今后要考虑ICH的要求。,原料药限度特殊性-1,一般清洁级别可分为二级（前后道）：对原料药早期中间体之间转换的清洁，可采用“2级清洁”方法，所谓“2级清洁”，是指经清洁 后，达到目检无可见残留物，且化学残留量符 合标准（0.1%）的

21、清洁方法；原料药纯度达到99.9%不是很容易的事 因此，将总残留控制在0.1%具挑战性,原料药限度特殊性-2,对原料药（API）来说，采用“1级清洁”进行清洁，清洁合格的标准 目检无可见残留物 化学残留 清洁剂和微生物残留限度。另外，根据化学合成原料药的生产特点，允许同一设备连续生产若干批而不需要作批次间彻底的清洗。,新原料药杂质-标准,ICH指南新原料药中的杂质：“原料 药中单个未知杂质的含量限度应不大于 0.1%”为基础考虑。但是对于一些高致敏或强毒性的API，采 用最大允许残留量（MAR=Maximum Acceptable Residue）计算，即用NOEL（Non-observable effect level）值控制 还需要考虑残留溶媒,新原料药杂质限度表,新原料药中杂质限度表,返回,*Identification 鉴定/鉴别，就是要搞清分子结构-基团,新原料药鉴定/安全确认表,新药杂质鉴定或安全确认结果报告及判别表,*鉴定后，如果确定反应因子要和原假设明显不同，应检测所存在的杂质的实际量，并重新评价确定限度标准（见附件1）,返回,