脑胶质瘤的放射治疗及综合治疗进展.ppt

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1、脑胶质瘤的放射治疗及综合治疗进展,现代放射治疗系统,利用放射线在最大限度保护正常组织的基础上，杀灭肿瘤细胞的一种临床肿瘤治疗的手段。,胶质瘤的放射治疗,胶质瘤为起源于神经胶质细胞的肿瘤，是最常见的原发性颅内肿瘤。WHO中枢神经系统肿瘤分类中将胶质瘤分为-级，、级为恶性胶质瘤，占所有胶质瘤的77.5%。近30年，原发性恶性脑肿瘤发生率逐年递增，年增长率约为1.2%，老年人群尤为明显。,胶质瘤的放射治疗,恶性胶质瘤的术后放疗对生存有益。Kristiansen 等和Walker等的两个多中心III期临床试验结果表明：放疗组和支持治疗组生存时间分别为9个月个月；10.5个月个月，其差异具有统计学意义。

2、,Cancer，1981;47:64952,J Neurosurg，1978;49:33343,J Neurosurg 1978;49:333-43,总生存期（月）A组:手术+最佳支持治疗；B组:手术+BCNU；C组:手术+放疗；D组:手术+BCNU+放疗,术后放疗可延长恶性胶质瘤患者生存期,总生存曲线,中位总生存期：A组=3.2个月B组=4.3个月C组=8.1个月D组=8.0个月,A,B,C,D,总生存率（%）,一个理想的放射治疗方案应包括以下几个方面：,肿瘤靶区在一定范围内得到的放射剂量最大；靶区外正常组织所受照射的剂量最小；,胶质瘤的术后放疗技术,一个理想的放射治疗方案应包括以下几个方面

3、：,靶区内高剂量分布与肿瘤靶区形状一致或相似；,胶质瘤的术后放疗技术,一个理想的放射治疗方案应包括以下几个方面：,靶区的定位最准确且重复性最好。,胶质瘤的术后放疗技术,胶质瘤的术后三维适形放疗,胶质瘤的术后三维适形放疗,增强MRI图像融合技术是勾画靶区的基础,概念：颅脑疾病立体定向放射外科/治疗是指将颅内某一局限性病变作为靶区,并以该靶区为中心，使高能放射线聚焦于该靶区而进行的单次或分次照射，从而导致局灶性破坏，达到治愈疾病的目的。,胶质瘤的立体定向放疗,同时靶区外周组织因剂量迅速递减而免受累及，在其边缘形成一如刀割样的界面，达到类似外科手术的效果。该方法既不同于外科手术，也不同于常规放疗及各

4、种近距离放疗。,胶质瘤的立体定向放疗,Gamma knife,X-ray knife,SRSSRT的适应症 体积较小且边界清晰的病变，直径不超过3cm，在技术上易使照射剂量分布均匀，半影区陡降以保证边缘锐利。病变直径34cm者，应降低剂量。超过20Gy者则靶周半影区扩大，可诱发周围水肿，并发症增加。,胶质瘤的立体定向放疗,胶质瘤的SRS/SRT治疗适用于体积较小、形状规则、且位置较深的低度恶性胶质瘤。高度恶性胶质瘤SRS治疗效果不好，治疗后虽有瘤体中心坏死，强化减弱、体积缩小，但仍可于其周缘复发。,胶质瘤的立体定向放疗,由于胶质瘤多呈浸润性生长，Kelly等报道在MRI的T2高信号区外可找到肿

5、瘤细胞，SRS/SRT治疗胶质瘤尚有争议。J Neurosurg,1987;66:865 但Plathow等报道91%的复发位于射野的高剂量区内；Shaw等也发现低剂量区外复发仅占5%。认为常规外照射后使用SRS/SRT对生存是有意义的。Int J Radiation Oncology Biol Phys，2003;57:996 J Clin Oncol，2002;20:2267,胶质瘤的立体定向放疗的争议,我院2001年3月-2007年6月共治疗1143例病人,SRS/SRT,中国中枢神经系统恶性胶质瘤诊断和治疗共识恶性胶质瘤(WHO III-IV)放射治疗原则,方式和方法：（1）建议术后2

6、-4周左右尽快开始放疗；（2）强烈推荐常规分割（次，5次/周）6-10MV X线的外照射；（3）推荐的标准剂量为60Gy/30-33次；（4）不推荐SRS(X-刀，Y-刀)作为恶性胶质瘤术后首选的 治疗方式。,术后尽早放疗能有效提高恶性胶质瘤的疗效。研究表明：恶性胶质瘤患者生存时间与放疗开始时间密 切相关。,J Neurooncol，2007；85:339-343,时间,RTOG83-02 前瞻性随机的I/II期试验。对III-IV级病人采用超分割/加 速超分割放疗747例病人，中位生存期在治疗组间未见显著差异。,分割方式,Strahlenther Oncol 2004;180:401-407

7、,Carsten 等对超分割或加速超分割的 21 个临床研究进行了Meta分析，结果均未显示改变分割方式较常规分割放疗有提高生存的优势。,分割方式,BTCG：420例III-IV级病人入组。进行剂量-效应的分析：总剂量从50Gy提高到60Gy时，治疗组病人的MST也随之从28W延长至42W。,剂量,Br J Cancer 1991;64(4):769774,Bleehen等分析了443例患者，结果显示：总剂量60Gy与45Gy相比，生存期有明显的优势。（12个月vs9个月，P=0.007）,剂量,J Neurooncol 2007；85:339343,接受60Gy治疗的GBM患者的中位生存时间

8、是58周,剂量,RTOG 7401/ECOG 1374：超过600例III-IV级患者，随机分成60Gy和70Gy组。MST分别为9.3月和8.2月。,剂量,3D-CRT和IMRT具有提高靶区适形度，更好的保护正常组织，给予更高的放疗剂量，且不增加周围组织的危险的优势。但采用3D-CRT和IMRT推高放疗剂量在临床尚未显示一致的优势。,技术,J Clin Oncol 2002;20:1635-1642,技术,RTOG 9305：常规放疗辅以BCNU，并联合SRS不能延长GBM患者生存期。,Int J Radiat Oncol Biol Phys.2004;60:853-860,技术,SRS后的

9、总生存率（6个月时为72%，12个月时为38%）,FSRT/SRS适用于常规外照射后的推量或作为复发肿瘤治疗的选择方式之一，此治疗对体积较小的肿瘤有优势,SRS可使复发GBM患者生存获益,Cancer 2005;104:216873,靶区确定：（1）推荐肿瘤局部照射；（2）最初的临床靶体积(CTV1)为 T1加权像肿瘤增强 区域+FLAIR/T2加权像上的异常区域+外放2cm；（3）缩野推量时的CTV2为T1加权像肿瘤增强区域+外 放2cm；（4）推荐三维适形放疗(3D-CRT)或调强放疗(IMRT)技术。,尽管多个研究认为，GBM可能广泛播散，但仍推荐局部放疗。,文献报道：WBRT40Gy+

10、局部补量18Gy和局部放疗56Gy在生存时间上无差别。,Radiotherapy and Oncology.2003;68:23-26,目前的影像技术无法确定肿瘤的真正边界，因此在确定放疗靶区时应综合所有影像学上显示的肿瘤及相关水肿，并外扩足够的边界。研究显示88%的病人中代谢活跃的肿瘤可扩展至MRI-T2像定义的区域外。同时许多文献表明，恶性胶质瘤复发多在原发肿瘤瘤床边缘外2cm范围内。因此，对于强化的高级别胶质瘤，最初的CTV为强化的肿瘤加上FLAIR像或T2像上异常显示并外扩约2cm，而后缩野推量时，仅包括强化肿瘤外2cm。,放/化疗联合GBM：推荐TMZ 75/并同步放疗，随后行6个周

11、期的TMZ辅助化疗；AA，AO，AOA:推荐以上治疗方案。AO和AOA患者，如MGMT低表达和或1P/19q杂合性缺失者获益更多。,放/化疗联合,Kaplan-Meler生存曲线：与单独放疗相比，在术后放疗基础上加用传统化疗，其生存率仅提高了6%（40%vs46%)。,Lancet 2002;359:1011-1018,N Engl J Med.2005;352:987Lancet Oncol.2009;10(5):459,EORTC 26981/22981-NCIC CE3 研究GBM治疗的里程碑III期试验,TMZ同步放化疗+辅助化疗具有长期生存获益,GBM,N Engl J Med.20

12、05;352:987,GBM,TMZ同步放化疗显著延长患者的无进展生存期,N Engl J Med.2005;352:987,5年随访结果：TMZ同步放化疗+辅助化疗具有长期生存获益,Lancet Oncol.2009;10(5):459,GBM,Lancet Oncol.2009;10(5):459,GBM,MGMT启动子甲基化,MGMT启动子未甲基化,MGMT启动子甲基化是TMZ治疗获益和预后的预后因素,GBM,注：a.本研究中所有患者均接受总剂量为60Gy的局部放疗。b.泰道同步放化疗阶段的剂量方案为：每天75mg/m2,放疗期间每天用药一次。c.泰道辅助治疗阶段的剂量方案为：每天150

13、mg/m2-200mg/m2,连续用药5天，每4周重复。多数患者持续给药直至疾病进展。,J Neurooncol.2008;88:43-50,GBM,泰道同步放疗+泰道辅助化疗的总生存率优于单独放疗+泰道辅助化疗,J Neurooncol.2008;88:43-50,放/化疗联合AA，AO，AOA:推荐TMZ 75/并同步放疗，随后行6个周期的TMZ辅助化疗。RTOG 0131：如MGMT低表达和或1P/19q杂合性缺失的AO和AOA患者获益更多。,1.Clin Oncol 2005;23(16S):1520,NCCN（2011）中枢神经系统恶性胶质瘤治疗指南恶性胶质瘤(WHO III-IV)

14、放射治疗原则,高级别胶质瘤（III/IV级）靶区确定：当怀疑病灶为肿瘤而不是水肿时，可以利用术前和术后增强T1 或FLAIR/T2影像可以很好地判断肿瘤体积。考虑到亚诊断肿瘤浸润，GTV 加2-3cm边距；通常在治疗的最后阶段照射野缩小。这样最初肿瘤体积GTV1包含了任何FLAIR 或T2信号异常。CTV 外延2cm被采用。照射野缩小至GTV2 排除可能的水肿。,高级别胶质瘤（III/IV级）剂量：建议剂量为60Gy，每分割剂量为。当肿瘤体积非常大(神经胶质过多)或III 级星形细胞瘤时，可以采用较小剂量55-57Gy。对于功能状态较差或老年患者，超分割治疗对于完成3-4周的疗程是有效的，总剂

15、量为40-50Gy。,高级别胶质瘤（III/IV级）化疗：胶质母细胞瘤：辅助治疗：同步（和放疗）TMZ 75mg/m2/d；放疗后TMZ 150-200mg/m2 5/28 方案。复发/补救治疗：贝伐单抗；贝伐单抗+化疗（伊利替康，BCNU，TMZ）；替莫唑胺；亚硝基脲；PCV；环磷酰胺；铂剂为基础的治疗方案。,高级别胶质瘤（III/IV级）化疗：间变性胶质瘤辅助治疗：TMZ或PCV 并后续放疗。复发/补救治疗：替莫唑胺；亚硝基脲；贝伐单抗；贝伐单抗+化疗（伊利替康，BCNU，替莫唑胺）；伊利替康；环磷酰胺；铂剂为基础的治疗方案；依托泊苷。,NCCN guidelines version 2.

16、2011Anaplastic Gliomas/Glioblastoma,间变性胶质瘤考虑1p/19q,体力状态良好（KPS70),体力状态差（KPS70),分割放疗或化疗或联合放化疗,分割放疗（标准或超分割）或化疗或支持治疗,放疗后2-6周 MRI 检查。之后2-3年，每2-4月检查1次，之后逐渐减少。,NCCN guidelines version 2.2011Anaplastic Gliomas/Glioblastoma,胶质母细胞瘤,接受BCNU植入治疗,体力状态良好(KPS70),体力状态差(KPS70),分割放疗TMZ同步和辅助治疗,分割放疗(标准或超分割)或化疗或支持治疗,分割放疗

17、TMZ同步和辅助治疗,分割放疗(标准或超分割)或化疗或联合治疗或支持治疗,放疗后2-6周MRI检查，之后2-3年每2-4月检查1次，之后逐渐减少。,体力状态良好(KPS70),体力状态差(KPS70),未接受BCNU植入治疗,脑放射损伤分期:急性期：数天1个月。可逆，脑水肿、嗜睡。早迟发期：1 6个月。可逆，脱髓鞘。晚迟发期：6个月。不可逆，进行性脱髓鞘、血管闭 塞、凝固坏死、局灶或弥漫性白质改变、放 射 性坏死。,放射治疗反应的影像学评价,脑放射治疗后影像学评估：无进展；早期进展；假性进展；放射性坏死。,放射治疗反应的影像学评价,1）假性进展的定义 恶性胶质瘤放疗后，特别是联合TMZ治疗后，

18、常常很快出现原有增强病灶体积变大，甚或出现新的增强病变的现象，由于这一表现在影像上酷似肿瘤进展，学者称之为假性进展。,J Neurooncol 2007;82:81-83,假性进展,假性进展1）假性进展的定义 假性进展指病人放、化疗后出现早期进展，在未接受挽救治疗的情况下，从完成放、化疗开始计算，病变稳定6个月以上。J Neurooncol 2007;82:81-83,假性进展的历史：1979年Hoffman等首先观察到了胶质瘤放疗后在MRI上照射区的局灶增强效应。2004年Witt等重新描述了这种在影像学上和肿瘤进展progression of disease(PD)相似的现象。2006年C

19、hamberlain等定义了HGG Temo-RT后的此现象为Pseudo-Progression(PsPr),J Neurooncol 1979;50:634-638,J Neurooncol 2007;82:81-83,2）假性进展的机理 MRIT1的对比增强可反映高级别脑肿瘤的内皮细胞增殖，但并不等同肿瘤实体影像。脑胶质瘤综合治疗过程中因脑组织损害、坏死而出现毛细血管通透性增高和血脑屏蔽破坏，均可使MRIT1出现对比增强，易被误判为肿瘤进展。TMZ联合放疗对肿瘤细胞和血管内皮细胞的杀伤力高于单纯放疗，这可能是其治疗相关坏死的发生率高，且发生时间提前的原因。,假性进展,假性进展3）假性进展

20、的临床特征 假性进展属于与治疗相关的反应，与肿瘤进展无关，发生率与放疗剂量有关。假性进展的发生多见于治疗结束后2个月内，且多无临床症状和体征，和传统概念的放射性坏死相比，即使不予治疗也可缩小或保持稳定。,MGMT低表达者假性进展发生率明显高于高表达者。,J Clin Oncol 2008;26:2192-2197,MGMT启动子甲基化在PsPD组(66%)和ePD组(11%)0间比较有显著性差异(P=0.002);在Non-PD 组和psPD 组有显著性差异(P=0.002),而在Non-PD 组和ePD组没有显著性差异。,假性进展4）假性进展的发生率 多项研究显示TMZ联合放疗时，假性进展发

21、生率高于单纯放疗，单纯放疗后有9%的患者发生假性进展;TMZ联合放疗化疗分别有21%和31%的患者出现假性进展。,Neurology 2004;63:535537J Clin Oncol,2008;26:2192-2197Cancer.2008;113:405-410,假性进展5）PsPr/PD的鉴别 MR灌注、MRS、DWI、FDG-PET对假性进展和肿瘤进展的鉴别帮助不大；新的带氨基酸的示踪剂如11C-蛋氨酸，18F-乙基酪氨酸对其鉴别有帮助；临床症状和体征不能预测复发和假性进展；强调医生临床经验的重要性。,假性进展5）PsPr/PD的鉴别,假性进展6）TMZ联合放疗后出现早期疾病进展的处理 如患者在化/放综合治疗后发生无临床症状的进展性病变，原则上应继续使用TMZ辅助化疗。如患者有临床症状，或增强病变短期快速增大应考虑活检或手术。,