肿瘤的化学治疗.ppt

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1、恶性肿瘤的化学治疗 Chemotherapy,课程内容,肿瘤内科、肿瘤化疗发展史化疗在综合治疗中的作用及水平抗肿瘤药物分类、作用机制及毒性化疗方式及临床应用化疗方案组成原则分子靶向治疗应用及存在的问题,肿瘤治疗手段,外科 放疗化疗靶向治疗,外科和放疗可以作为局限性癌症的根治性治疗,一旦肿瘤复发转移,外科和放疗常难以控制。与外科、放疗不同，化疗为全身性的治疗手段，对于全身性癌症和临床及亚临床转移性癌症或局部晚期癌症常为唯一可选择的有效治疗手段。随着抗癌新药的不断问世，化疗在癌症治疗中起到越来越大的作用。,我国癌症发病率和死亡率不断上升,最新数据表明，我国现有癌症患者310万，每年新发现病例220

2、万，因癌症死亡160万。近20年，我国癌症死亡率上升了29.42%，死亡占城乡居民总死亡构成比的24%,居死因首位。,防、治肿瘤刻不容缓,恶性肿瘤是危害人民健康的主要疾病科学有效地的防、治肿瘤是当务之急,现代肿瘤化疗的开端从芥子气开始,“瘤”最早文字记载在殷嘘出土的甲骨文三千年前黄帝内经记载，用“雄黄”“轻粉”治疗“岩”类疾病1942年耶鲁大学科学家发现氮芥对小鼠淋巴瘤有效并在病人身上得到证实。二战其间运芥子气的船爆炸受难船员骨髓受抑制，故有人用于白血病的治疗研究。这是最早发现的抗肿瘤药，标志现代肿瘤化疗的开端,MTX-1949年发现，50年代中期发现对绒癌有效；接着5-FU、6-MP、CTX

3、先后被发现，是化疗发展的第二里程碑自50年代中期，美国（NCI）负责协调大规模抗肿瘤药筛选工作，并与其他国家合作。欧洲肿瘤治疗协作组织（EORTC）成立，自70年代开始抗肿瘤药筛选研究，筛选出了广谱抗肿瘤药物DDP、ADM等等，化疗发展的第三里程碑90年代紫杉类等新药问世极大提高实体瘤疗效使化疗受到极大关注，肿瘤防治日新月异分子靶向治疗药-二十一世纪治疗方向,HN2治疗淋巴瘤 MTX治疗急性淋巴细胞性白血病,四十年代,五六十年代,七十年代,八九十年代,21世纪,5-FU、CTX MTX治疗绒癌,ADM、DDP,蒽环类、紫杉类、吉西他滨,耐药分子靶向治疗,揭开序幕,得到发展,根治为目的,进一步提

4、高疗效,蓬勃发展,我国自主研发的化疗药物：放线菌素D、平阳霉素、博莱霉素、羟基喜树碱,肿瘤化疗史,现代化学治疗,从二战芥子气的发现至今，抗肿瘤药物的品种迅速增加，至今可供临床使用的已经快接近百种，同时在肿瘤细胞生物学和细胞动力学理论的指导下，联合化疗得到了广泛的应用。化疗也由原来的姑息性向根治性过度，治愈率大幅度提高，在肿瘤综合中的作用也越来越大。,我国肿瘤事业发展历程,50年代临床起步60年代基础与临床并进70年代进行现场临床基础三结合的研究，开展了病因研究，在食管癌肝癌鼻咽癌研究具有中国特色。80年代之后全方位研究并逐渐与国际接轨，包括新药研究，生物治疗研究等二十一世纪与广泛与国际接轨，提

5、倡循证医学和个体化治疗,我国自行研制生产的化疗药和辅助药,50年代：放线菌素k、氮甲、硝卡芥等几种烷化剂60年代以后：放线菌素D、平阳霉素、博安霉素、羟基喜树碱、喜树碱、榄香烯乳、康莱特、猪苓多糖、黄芪多糖、人参皂甙、人参皂甙R3、内皮抑素（恩度）、鸦胆子乳、贞芪扶正等。维A甲酸制剂和三氧化二砷治疗白血病是我国创举，并得到国际上承认和广泛应用。,肿瘤内科(medical oncology)建立和发展,肿瘤内科是从内科中分支出来的基于抗癌药物研究理论的发展基于抗癌新药的不断出现基于临床试验的不断规范化、国际化基于化疗疗效的不断提高基于化疗在综合治疗中的地位得到其他学科的肯定,肿瘤内科专科培训和准

6、入制度,1972年美国首次进行了肿瘤内科专科考试及发给专科证书，是世界最早实施专科准入制度的国家1977年美国内科学会制定了肿瘤内科培训指南1987年美国国家癌症研究所出版了培训肿瘤内科医师专门手册1989年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)首次专科证书考试中国香港肿瘤专科医师执照中国的肿瘤科医师只有放疗医师是有上岗证的中国专科培训-肿瘤内科未来也应持证上岗,肿瘤内科专科培训和准入制度,形成肿瘤专科医师“术有专攻”，防止包治百病，减少过度治疗或治疗不足。是维护肿瘤患者权益的基本保障，可以对患者病情作出正确的判断和实施合理的、规范的综合治疗。减少医疗纠纷的发生,目前内科治疗水平,内科根治肿瘤：（治愈率

7、超过50%）淋巴瘤、睾丸肿瘤、绒癌、部分儿童肿瘤和白血病等,术后辅助治疗能提高治愈的肿瘤：乳腺癌、大肠癌、非小细胞肺癌、卵巢癌和骨及软组织肿瘤等,内科治疗能明显延长生存期的肿瘤：小细胞肺癌、非小细胞肺癌、大肠癌、胃癌、卵巢癌和头颈部癌等,内科治疗有一定疗效，但尚未证明能延长生存期的肿瘤：肾癌、黑色素瘤、前列腺癌、子宫内膜癌等,回顾肿瘤内科治疗大肠癌的历程和进步,大肠癌是通过合理的综合治疗如（手术前后辅助治疗），能提高治愈率的一种肿瘤，随着化疗新药的发展，晚期大肠癌的生存时间已经得到了显著的延长。,新发病数 死亡数,Lung&bronchus-1.35millionBreast-1.15mill

8、ionColon&rectum-1.02millionStomach-934,000Liver-626,000,Lung&bronchus-1.18millionStomach-700,000Liver-598,000Colon&rectum 529,000Breast 411,000,Parkin DM,CA Cancer J Clin.2005,全球(2002):大肠癌发病率位居第3位,死亡率第4位,男女性都包括在内,中国,总体上大肠癌发病率和死亡均位居第5位,女性发病率和死亡率均位居第6位,男性发病率和死亡率均位居第5位,中国大肠癌的流行病学概况,全国城市居民恶性肿瘤前5位死因顺序为：肺

9、癌、肝癌、胃癌、结直肠癌、食管癌。,Epidemiology-China,卫生部信息统计中心,2001年资料:,大肠癌内科治疗的演变,以5-FU 为主单药 RR1015%MST 10M,联合化疗，疗效并未提高,5-FU由推注改为持续点滴与CF联合(生化调节)RR2030%,QOL,新药不断出现 5-FU衍生物 L-OHP CPT-11 靶向治疗,与最佳支持治疗(BSC)相比延长生存(至少6个月)提高生活质量(QOL)早期治疗对患者有利延缓肿瘤相关症状的发生症状改善:PR的病人可改善90%;SD的病人可改善65%似乎有利于老年病人(适合化疗的老年病人)提高局部治疗的可能性(手术,射频.),晚期大

10、肠癌化疗的作用,大肠癌有效的药物和常用方案,大肠癌单药化疗疗效,FDA 批准用于治疗转移性结肠癌的靶向药物,总结：晚期大肠癌治疗进展(OS from 6 to 24 months),21.5,Van Cutsem/Hoff JCO 2000,Doulliard Lancet 2000,14.8,17.4,25.1,19.5,20.3,Saltz NEJM 2000,Douillard Lancet 2000,Saltz NEJM 2000,Goldberg JCO 2004,Hurwitz NEJM 2004,Hurwitz NEJM 2004,Douillard Lancet 2000,To

11、urnigand JCO 2004,Months,Median overall survival(months),12.6,14.1,Supportive Care,5-FU bolus,5-FU infusion,Irinotecan/5-FU bolus,Irinotecan/5-FU infusion,Oxaliplatin+5-FU infusion,Irinotecan/5-FU inf.followed by oxaliplatin/inf.5-FU,Irinotecan/5-FU bolus/bevacizumab followed by oxaliplatin,Irinotec

12、an/5-FU bolus/bevacizumab,6,肺癌,NSCLC staging and prognosis,NSCLC治疗模式,晚期NSCLC化疗,NSCLC有效的药物,NSCLC一线方案的改变历程,B/期NSCLC目前治疗水平,总缓解率：20%50%中位生存：810个月 1年生存：3035%2年生存：1015%(21%)症状改善：66-78%,林英城,NON-SMALL CELL LUNG CANCER-Survival:Supportive Care and Chemotherapy 1991-2001(N=10,995/9361)-,Reference:Proc ASCO 20

13、02:Raftopoulos,Bria,Gralla,Eid,肿瘤化疗在综合治疗中的优势,全身性治疗手段可有效控制亚临床病灶术前化疗降低分期提高手术切除率术后化疗减少复发转移的机会晚期病人可改善生活质量延长生存,肿瘤化疗,用化学药物治疗肿瘤，以达到治愈、好转或延长生存和提高生存质量的方法。,细胞增殖周期,4个时相S期：DNA合成期，DNA含量增加1倍G2期：以S期合成的DNA为模板转录合成 RNA，再翻译合成蛋白质M期：有丝分裂期，生成两个含有全部遗 传信息的子细胞 G1期：子细胞合成RNA和蛋白质，继续长 大为S期合成DNA作准备,肿瘤细胞周期动力学,肿瘤的生长取决于细胞增殖周期中细胞的不断

14、分裂。其余为静止期（Go期）不增殖细胞和分化衰老、无增殖能力的细胞。反应细胞增殖能力主要有二个指标：倍增时间增殖比率,肿瘤细胞倍增过程,1个体细胞恶变30次倍增形成1CM肿瘤(含10的9次方细胞数),再经10次倍增形成1KG重肿瘤（含10 的12次方细胞数）,倍增时间(Doubling Time，DT),即肿瘤体积增大1倍所需要的时间肿瘤细胞增殖周期与倍增时间在肿瘤早期几乎相等，随着肿瘤增大,两者均有延长，以后者为著，甚至倍增时间超过细胞增殖周期数十倍。,增殖细胞群和非增殖细胞群,增殖细胞群：连续分裂的细胞-既处于分裂增殖状态的细胞如：胚胎早期细胞、消化道粘膜上皮细胞、生殖细胞等等非增殖细胞群

15、：休眠细胞（G0）暂时脱离细胞周期不分裂增殖；终端分化细胞（又称不分裂细胞）丧失了增殖能力停留在G1直到衰老死亡。增殖比率（活跃增殖细胞/总体细胞数）=增殖细胞/增殖细胞+G0+C(0.5,0.71)对化疗敏感(0.5)化疗效果差,根治性化疗的理论基础,完全杀灭（total kill）概念：指治疗必须达到杀灭体内全部恶性细胞（人体正常细胞能够耐受的最大剂量）。如有残留，即使单个细胞，也将经若干次增殖而使肿瘤复发。根治性化疗：第一步诱导缓解，使肿瘤细胞降到109以下既达临床缓解（CR）。第二部巩固强化治疗继续杀伤肿瘤细胞达到真正治愈。,杀灭癌细胞的限度,一级动力学（Frist Order Kin

16、etics）一定量的抗癌药物杀灭一定比率，而非固定数量的恶性细胞，(按恒定对数值杀伤)。即每次化疗只能杀伤一定比例而不是相同数量的肿瘤细胞，需多个疗程才能尽可能杀灭肿瘤。临床缓解表示肿瘤细胞降到109以下，并不等于治愈。残留的肿瘤和静止期（G0）进入增殖引起肿瘤复发不论CCNSA或CCSA对癌细胞的杀灭都服从一级动力学原理。,剂量强度,DIdose intensity：不论给药途径、用药方案如何，疗程中单位时间内所给药物的剂量以mg/m2周表示相对剂量强度（RDI）是指实际给药剂量与“标准”化疗方案中剂量强度的比率.保证或提高DI是提高化疗疗效的一个重要方面,DI、RDI计算方法,RDI计算方

17、法,剂量强度与疗效的关系,由于剂量强度系整个疗程中平均每周所接受的剂量，故在临床化疗中，不论减低每次给药剂量或延长间隔时间，剂量强度均有降低,剂量强度与疗效的关系,动物实验治疗中可见，减低治疗药物的剂量强度，常明显减低完全缓解率（CR）及治愈率（CR+PR）,剂量强度与疗效的关系（表）,表中可见剂量强度减低时，CR率及治愈率下降。尤以L-PAM的剂量强度对疗效的影响最明显，L-PAM的RDI低于0.55时,即不能治愈,即使提高6-MP的RDI作为补偿也不能改善疗效.,提高化疗 DI,临床研究也有许多数据证明剂量强度与疗效明显相关根据DI的定义，增加DI可以通过剂量升级和提高剂量密度两种方法,提

18、高化疗 DI,1999年(癌症)林桐榆等报道 CHOP/3W CR 66.0%2年DFS 40.4%CHOP/2W 80.4%52.2%徐瑞华等报道 传统剂量CHOP CR 62.9%加大剂量CHOP CR84.6%,2周CHOP方案治疗高危进展型NHL（SWOG 9349）,J Clin Oncol.2003 Jul,2周或3周CHOPetoposide治疗老年进展型NHL,Blood 104（3），2004,剂量密度,是指每次用药剂量不变情况下，缩短每次用药之间的时间间隔。由于缩短化疗间隔时间，在化疗间歇期，可使更少肿瘤细胞重新进入再生长，也可减少耐药细胞的出现,Fig 2.(A)Dise

19、ase-free survival by dose density；(B)overall survival by dose density。,抗癌药物分类,一、传统分类（按药物来源及有关机制分类）分为烷化剂、抗代谢、抗生素类、植物类、杂类、激素类二、按细胞周期动力学分类 分为细胞周期特异性药物及细胞周期非特异性药物,三、按作用机制分类 1、直接与DNA结合阻止其复制：烷化剂、铂类类 2、阻止核酸生物合成：抗代谢类 3、影响转录的化学药物：抗癌抗生素 4、影响微管蛋白和有丝分裂的药物：长春碱类、鬼臼毒素类、紫杉类 5、影响核糖体功能阻止蛋白质合成的药物：三尖杉碱类植物为代表 6、影响细胞膜的药物

20、：外源凝聚素中的刀豆素。7、诱导细胞凋亡的药物：如三氧化二砷 8、激素：抗雌激素类，抗雄激素类（氟他胺）等。四、其他新药：TKI、单抗、细胞因子、免疫活性细胞等等。,细胞周期动力学与抗肿瘤药物,细胞周期特异性药物(CCNS)指抗癌药物对某一时相的肿瘤细胞具有杀伤作用，可以缓慢给药，延长药物的作用时间。主要干扰生物大分子DNA的合成对增殖活跃、GF高的肿瘤疗效较好,常用的细胞周期特异性药物,S期特异性药物 Ara-C 5-FU FT-207 UFT MTX 6-MP 6-TG GEM Xeloda HU PDM HTPT TPT CPT-11 VP-16 VM26M期特异性药物 VCR VLB

21、VDS NVB Taxol Taxotere HH COLMG1期特异性药物 L-ASP 肾上腺皮质类固醇G2期特异性药物 BLM PYM,细胞周期非特异性药物(CCNSA),细胞周期非特异性药物(CCNSA)：指不论肿瘤细胞处于哪一个时相，均可起杀伤作用的药物。一般来说，细胞周期非特异性药物杀伤力较强，对G0期细胞也有杀伤作用。可以冲击一次大剂量给药达到药物峰浓度，起到最好的效果。如大剂量化疗CTX的使用作用靶点是DNA分子本身,常用的细胞周期非特异性药物,烷化剂 CTX IFO HN2 MEL CLB BUS M25抗肿瘤抗生素 ADM E-ADM THP-ADM MMC ACD亚硝脲类

22、BCNU CCNU Me-CCNU ACNU杂类 DTIC PCB DDP Carbo Oxali-P,烷化剂和铂类主要副作用,大剂量CTX、IFO可引起出血性膀胱炎，同时使用巯乙磺酸钠可以阻止其活性产物丙烯酸的生成，预防出血性膀胱炎的发生。骨髓抑制，烷化剂为大剂量化疗的常用药亚硝脲类为脂溶性，可以通过血脑屏障，常用于中枢神经系统肿瘤的治疗，延迟性骨髓抑制顺铂为第一代金属类抗肿瘤药，主要毒性为肾毒性，呕吐明显，大剂量治疗要求水化，预防性使用止呕和保护胃肠粘膜的治疗。卡铂为第二代铂类，肾毒性和胃肠道反应轻。骨髓抑制特别是红系降低明显。奥沙利铂是第三代铂类，神经毒性明显为剂量限制性。另外还有奈达铂

23、、洛铂等。,抗代谢类和抗癌抗生素,通过干扰核酸代谢而影响DNA、RNA和蛋白质大分子的合成。抗代谢类代表药物甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、阿糖胞苷双氟脱氧胞苷（健择）等。抗癌抗生素类代表药物阿霉素、博来霉素等。,抗代谢类副作用,HDMTX主要毒性是肝肾功能损害，大剂量使用要求严格的水化和使用低剂量的CF解救疗法，必要时或有条件的医院要求进行血药浓度监测。用于骨肉瘤和淋巴瘤、白血病等的治疗。个别可出现剥脱性皮炎等其他毒性。氟脲嘧啶类主要毒性是胃肠道粘膜炎和手足综合症、皮肤色素沉着。骨髓抑制、肝肾损害,抗癌抗生素的主要毒性,阿霉素、表阿霉素、柔红霉素等蒽环类可引起心脏毒性，具有累积性，主要可造成心肌细胞不可

24、逆性的损伤，阿霉素单独使用的累积剂量应低于550mg，联合化疗时总剂量应低于450mg。表阿霉素心毒性比阿霉素轻，在乳腺癌可以使用较大剂量。靶向药物赫赛丁也有心脏毒性，应避免与阿霉素类同时使用。用药过程中密切监测心功能、左室射血分数等指标。博来霉素具有肺毒性，可引起间质性肺炎、肺纤维化。也可引起过敏反应，畏寒高热较常见，可以预防性用药。,植物类抗肿瘤药物的毒性,紫杉类：超敏反应，可引起急性喉头水肿，用药前要给予预处理。也有骨髓抑制和神经毒性，钠水储留等。长春碱类主要是神经毒性、静脉炎等。鬼臼类和喜树碱类主要骨髓抑制胃肠道反应较轻，肝肾损害相对较少,非细胞毒性药物,激素类：治疗乳腺癌、前列腺癌的

25、抗激素类药物，可以代替手术去势的药物（诺雷德）。副反应如骨痛、潮红、多汗等。分子靶向治疗：TKI等。,细胞毒性药物作用部位（图）,化疗药的毒副作用,化疗药大部分是细胞毒性药物，对人体增殖活跃的细胞有一定的损伤，因此毒副作用不可避免。毒副作用与疗效一样通常是剂量依赖性的，增加剂量强度可提高疗效，毒副反应也随之增加。解决好疗效与毒副反应间的关系，关系到化疗的成败。对于不同的病人要确定不同的剂量、疗程、疗程间隔时间，即采取个体化的给药原则。,天平,毒副作用（图）,毒副反应处理,处理,血液毒性分级,举例说明腹泻发生率,细胞毒药物毒副反应,近期毒性：骨髓抑制、恶心呕吐、肝肾损害、脱发、心脏毒性（近期或远

26、期）、肺毒性、过敏反应、化学性粘膜炎等等远期毒性：不育（HD常见）、致癌（第二癌发生，如长期服用他莫昔芬可以引起子宫内膜癌）,减轻毒性的措施,给予适当的解毒药：如HD-MTX用CF解救；IFO、HDCTX用美斯钠解救、HDDDP用硫代硫酸钠解救。各种细胞保护剂，适当水化，可减轻肝、肾功能等损害。造血细胞因子的使用：G-CSF，EPO，GM-CSF成分输血：压积红细胞、血小板无菌层流病房骨髓移植、干细胞移植、脐血移植剂量调整,化疗方式,根治性化疗：以治愈为目的，并对敏感肿瘤而言。根治性化疗：使用作用机制不同、毒性反应各异而且单用有效的药物组成的联合化疗方案多个疗程，方案中每种药物尽量用至人体能耐

27、受的最大剂量（MTD），间歇期尽量缩短以求完全杀灭体内所有癌细胞。比如急淋白血病、恶性淋巴瘤、小细胞肺癌等等。近期观察目标是完全缓解，远期目标是无病生存期时间。,化疗方式,辅助性化疗：清除残留病灶（或微转移）指根治性手术后实施的化疗，是全身根治性治疗的一部分。原则上术后一个月内开始，联合化疗方式进行。原理：原发肿瘤切除后残余肿瘤生长加速，对药物敏感性增加；况且肿瘤体积越小生长比率越高，对化疗越敏感；肿瘤开始治疗越早，抗药细胞出现越少。因此，对微小转移灶进行早期治疗，药物的疗效提高，抗药机会减少，治愈可能增加。治疗的目的是清除亚临床病灶，防止肿瘤的复发转移，主要观察目标是无病生存期。,化疗方式,

28、新辅助性化疗：是指手术或放疗前使用的化疗。有些局部晚期的肿瘤，先化疗可使肿瘤缩小，局部血液循环改善，有利于手术的进行，或减少手术或放疗造成的损伤。因此，术前化疗可以降期，提高手术切除率，同时也可预测患者对于化疗药物的敏感性。新辅助化疗可以清除或抑制潜在的微转移病灶，从而改善患者的预后，提高治愈率。主要观察指标是近期有效率。,化疗方式,姑息性化疗：对于不能治愈的晚期恶性肿瘤的一种减轻症状，改善QOL，延长生存的化疗方法，是一种比较个体化的化疗方法。主要观察目标是缓解率和至肿瘤进展时间。研究性化疗：寻求新抗癌药或探索新的化疗方案的化疗研究，要求GCP的原则，在患者充分知情同意的前提下，遵循伦理、科

29、学的原则进行的新药研究及安全性、有效性研究的治疗。根据不同的研究目的确定不同的观察终点。特殊途径化疗：提高局部药物浓度，控制局部肿瘤进展。,特殊途径化疗,胸腔化疗腹腔化疗心包腔注药鞘内注药瘤体内注药介入疗法,女55岁，右肺癌治疗后，右侧中等量胸腔积液。心包积液，,轴位,MRP冠状,MPR矢状,引流及腔内注药的优势和必要性,局部引流减轻局部症状局部肿瘤细胞与药物接触的密度高（约静注的十几或几十倍）胸腔注药后胸腔内产生化学性胸膜炎导致胸膜粘连控制病情进展可以单独注入细胞毒化疗药，也可以注入生物反应调节剂化疗药加生物反应调节剂同时用于腔内注药可以提高疗效全身不良反应较少，基本可以耐受,腹腔化疗的特点

30、,腹腔给药的药物动力学研究表明:药物注入腹腔后,由淋巴管或腹膜吸收。大部分经脏层腹膜吸收的药物进入门静脉,因此腹腔内化疗有以下特点:腹腔内药物浓度较静脉给药后能达到腹腔的药物浓度高几十到几百倍,提高了局部细胞毒作用;门静脉内药物浓度高,有利于控制门静脉内癌细胞和肝脏内的微小转移灶;血浆药物浓度较低,全身的毒副反应较小。,腹腔化疗,为了使药物能均匀分布在整个腹腔,与各个部分充分接触,在大量腹水引流后,注入化疗药物后输入1 5002 000ml等渗溶液。抗癌药物的选择依据以下几点:(1)药物必须能通过自身或其代谢产物杀死肿瘤细胞;(2)药物必须有较高的腹腔渗透能力;(3)药物必须很快从血浆中清除;

31、(4)药物必须有较强的穿透肿瘤组织的能力常选择的药物为腹腔/血浆AUC比值高的药物。化疗药物可单独使用,也可以23种联合用,有效率为30%60%。,化疗方案的组合原则,单药有效率20%药物分别作用于细胞增殖周期中不同的时相各药物的毒性不重叠给药顺序应符合细胞增殖动力学原理，以达到杀灭更多癌细胞，而给正常细胞恢复的机会,临床如何选用化疗方案,充分了解患者情况：明确病理诊断、明确分期（staging）、了解病人一般状况（KPS评分、ZPS）确定治疗目标：根治性？姑息性？等等既往治疗史；初治？复治？治疗性质；是否纳入临床试验？个体化（不同患者、区别对待、）循证医学,化疗适应症的选择,化疗敏感肿瘤，有

32、组织或细胞确诊依据不敏感肿瘤局部用药可提高疗效实体瘤术后、放疗后复发远处转移者癌性积液-腔内化疗姑息治疗-减轻症状病人或家属的知情同意,化疗禁忌症,一般情况差、恶液质、年老体弱者造血功能极度低下、骨髓转移肝肾功能严重异常严重心血管、肺功能障碍，肾上腺皮质功能不全多程化疗、大面积放疗后严重感染、严重并发症,化疗并发症及防治,感染出血穿孔肿瘤溶解综合症,化疗药给药方法,口服肌肉注射静脉注射腔内注射动脉插管肿瘤内注射局部外敷,化疗注意事项,停药指征、减量方法制定化疗方案及治疗评价和更换方案原则确定观察指标、近期疗效评价方法采取预防药物毒性措施监测血象变化随访评价远期疗效、巩固治疗,化疗近期疗效评定标

33、准,WHO标准:双径测量方法RICEST标准:单径测量方法,WHO或RECIST对疗效的定义比较,生活质量（quality of life）评定,食欲精神睡眠疲乏疼痛家庭理解和配合同事理解和配合自身对癌症的认识对治疗的态度日常生活治疗副作用面部表情,小结（一）,化疗是全身性的治疗手段，有适应症和禁忌症G0细胞是肿瘤复发的根源所有细胞毒性化疗药物杀灭肿瘤细胞遵循一级动力学的原则细胞周期非特异性药物杀伤力较强，对G0期细胞也有杀伤作用细胞周期特异性药物对增殖活跃、GF高的肿瘤疗效较好,小结（一）,根据不同治疗目的给予不同方式的化疗化疗方案组成应该按照疗效相加、毒性不相加的原则化疗药物有远期毒性和近

34、期毒性影响化疗效果的因素有剂量强度和剂量密度化疗疗效评价有统一的标准,靶向治疗(Target therapy)a“Smart”bomb versus a“Cluster”bomb,肿瘤内科新的治疗手段分子靶向治疗 回顾肿瘤内科学50年来在药物研制中的发展都是集中在细胞毒性攻击性的药物。虽然继蒽环类、铂类之后又有紫杉类等问世并在各个不同癌肿发挥重要的作用，但其性质仍然属于不能分辨肿瘤细胞和正常细胞的药物，临床应用受到诸多因素的限制。,进入21世纪，分子靶向治疗(Molecular targeted therapy)在临床取得了显著疗效，已把癌症治疗推向了一个前所未有的新阶段-个体化治疗阶段。分子

35、靶向治疗之所以受到关注，是因为它以肿瘤细胞的特性改变为作用靶点，在发挥更强的抗肿瘤活性的同时，减少对正常细胞的毒副作用。这种有的放矢的治疗方法为肿瘤治疗指明了新的方向。,肿瘤分子靶向治疗常用的治疗靶点有：细胞受体、信号传导和抗血管生成等,。,分子靶向治疗方法,应用单克隆抗体、基因、脂质体、光动力学、同位素、反义寡核苷酸等特异性地作用于癌细胞细胞膜表皮长因子受体、信号传导通路中的特定酶位点，以及癌细胞增殖、分裂、侵袭和转移相关基因的特定靶点，特异性地作用于癌细胞，不作用或很少作用于正常细胞，在杀死癌细胞的同时不杀死或极少杀伤正常细胞，同时又能极大地降低宿主毒性反应的治疗药物或治疗方法。,分子靶向

36、治疗,像现代战争中的巡航导弹，能自动寻敌精确定位杀灭癌细胞，或像现代战争中的精确钻地炸弹，定向阻断癌细胞的增殖转移信号传导，破坏癌细胞的代谢，或像现代战争中的节点打击，阻止肿瘤新生血管的生成，断绝癌细胞的血液和养分供给。,生物靶向治疗的依据,基于临床因素的优势人群的筛选基于功能基因组学和蛋白组学的个体化治疗基于肿瘤分子生物学特点的抗癌药物的选择：选择目的分子、目的人群今后没有靶点的抗肿瘤药物不会得到美国FDA的批准,靶点研究及适应症,靶向药物是针对靶点的治疗，即使是不同病理类型的肿瘤，只要存在相应靶点，均可能有效。比如抗 EGFR 的单克隆抗体，已证实在部分头颈鳞癌、结直肠癌和非小细胞肺痛中均

37、有效，因为EGFR 在多数上皮来源的肿瘤中均有强弱不同的表达。再例如 Bcr-Abl 醋氨酸激酶抑制剂伊马替尼，因同时具有特异性的抑制 c-Kit 激酶活性的作用，对于存在 c-Kit 基因突变所致c-Kit激酶异常激活的胃肠间质瘤，治疗有效率可达80%以上，而传统的细胞毒类药物对于这类肿瘤基本无效。由此可见，靶向治疗已经使得祖国传统医学所说的“异病同治、同病异治、辨证施治”的理论在现代肿瘤治 疗学中成为可能，针对特异靶点的个体化治疗成为未来肿瘤内科学的发展方向。,大肠癌的靶向治疗-西妥昔单抗,EGFR信号传导通路对调节肿瘤细胞生长具有关键作用,EGFR是肿瘤治疗的重要靶点西妥昔单抗无论单用还

38、是与伊立替康联合治疗对大肠癌患者显示较高疗效,即使对那些既往接受CPT-11和/或Oxa二线及三线解救的患者西妥昔单抗单用或与化疗方案(CPT-11,Oxa,贝伐,CDDP以及RT)合用均有良好耐受性西妥昔单抗最常见的不良反应是痤疮样皮疹,皮疹程度与疗效有关结果显示西妥昔单抗联合化疗一线治疗能够提高晚期大肠癌的疗效,但有待于大规模试验证实,皮疹特征 部位:颜面部、上胸部以及后背部,很少累及肢端 表现:多发性滤泡或脓疱样皮损(痤疮样皮疹)时间:大多发生在治疗的最初3周 性质:自限性过程,停止治疗逐渐消退,无疤痕后遗症,皮疹(1),皮疹(2),治疗皮疹随治疗时间延长、减慢注射速度和减少剂量而减轻保

39、持皮肤清洁湿润,不推荐局部应用脂性药物应用润肤剂、日光保护剂局部或全身使用抗痤疮制剂(克林霉素洗液10mg/ml Bid/米诺四环霉素 50mg Bid PO),皮疹能够预测疗效吗?,皮疹能够预测疗效不仅局限于大肠癌机理尚不清楚皮疹程度和西妥昔剂量有关,对皮肤反应轻微者增加剂量能否提高疗效?EVEREST Trial(2007 ASCO GI),靶向治疗面临的挑战,靶向治疗作为一种新的治疗手段，使肿瘤的内科治疗有了更多的选择，越来越多的患者从中获 益，更使人类对肿瘤的认识上升到了一个新的高度，但是靶向治疗进入临床的时间还较短暂，有很多 问题尚待解决。首先，大多数肿瘤的发生机制复杂，其调控系统是

40、一个复合的、多因素交叉的复杂网络，仅仅应 用针对两个靶点的药物很难达到根治肿瘤的目的，多数分子靶向药物的有效率也仅为 10%左右。另外，肿瘤在发生、发展的初期可能源于单一基因突变，随着肿瘤细胞的不断增殖，可能发生新的基因突变并产生耐药。另外，靶向治疗时间短，潜在和长期的毒性还知之甚少。,展望,化疗的局限性表现在疗效和毒性两个方面，在根治性治疗中化疗多数还属于从属地位；靶向治疗把肿瘤治疗推向了个体化治疗的时代，缓解了疗效和毒性的矛盾，拓展了肿瘤内科的治疗领域；希望肿瘤内科真正成为肿瘤基础研究向临床研究转化的桥梁引领临床肿瘤学的发展方向。,1.将不同个体的肿瘤分子通路异常通过图表显示出来，利用这些

41、信息拟定一个针对这个个体的生物靶向药物组合。-直接检测基因突变-检测通路活性的标记（蛋白质或mRNA）,人类肿瘤,发现治疗靶点,治疗机制研究（临床前模型）,临床验证,2.发现治疗靶点一种新的范例,通过人类基因数据发现的治疗靶点可能比通过肿瘤模型发现的治疗靶点与人类肿瘤更具相关性。治疗靶点的发现过程也帮助明确可能从新药治疗中获益最大的患者群体。,未来发展方向个体化治疗,“如果不是因为不同个体间巨大的变异性，医学可能就只是一门科学而非一门艺术”(William Osler:The Principles and Practice of Medicine,1892),科学决策 人文服务-现代肿瘤防治新理念,放射治疗,外科手术,分子靶向治疗,化学治疗,内分泌治疗,课后作业,试述什么是肿瘤的综合治疗？化疗在综合治疗中所起的作用是什么？,