肿瘤的分子化学.ppt

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1、肿瘤的分子化学,康英姿基础医学院生物化学与分子生物学教研室,基本内容,细胞细胞的基本特征真核细胞的基本结构信号传导基本传导途径生长信号传导途径基因表达调控真核细胞基因表达调控的特征癌基因与抑癌基因细胞转化癌基因的活化抑癌基因的失活,Section I,细胞,细胞是生物体结构与功能的基本单位,地球上所有的生命，除病毒外都是由细胞构成的细胞是生物体结构与功能的基本单位。没有细胞，生命将无法延续。低等生物体的细胞结构简单，而高等生物体的细胞结构复杂、种类繁多、功能各异。生命活动是以细胞为单位的分子水平的生命现象与细胞水平的生命现象紧密联系，协调统一。细胞生物学（细胞生物学）是以形态观察，功能定位和分

2、子调控等为研究手段，以细胞结构与功能,增殖与分裂为主要研究内容，力求全面揭示生命的本质与奥秘的科学。,细胞的基本特征,细胞拥有一套独特的遗传密码及使用方法细胞能自我复制细胞需要能量供应才能生存细胞是一个加工厂细胞是一个“栩栩如生”的世界细胞具有应激反应细胞能够自我调节,真核细胞的结构特征,拥有细胞核是真核细胞有别于原核细胞的最明显区别；真核细胞拥有分化良好的细胞器与内膜系统；拥有特异蛋白组装的细胞骨架系统；以线粒体为代表的有氧代谢体系。,Section II,信号传导,信号传导系统,信号分子激素、神经递质、局部介质受体膜受体、胞内受体、核内受体信号途径G 蛋白偶联受体信号通路酪氨酸蛋白激酶受体

3、信号通路细胞因子受体信号通路细胞信号传导的特点收敛作用波散作用相互讲通,三种膜受体,G 蛋白活化步骤,磷脂酰信号通路,NO通过cGMP信号引发血管舒张,RTK受体活化步骤,细胞信号传导的特点,Section III,基因表达调控,病毒基因组,结构简单，基因组小；基因组可由DNA、也可由RNA组成；基因重叠；重复顺序少；非编码区少；相关基因丛集；基因组是单倍体。典型病毒基因组：SV40、噬菌体13,细菌基因组,基因组常由一条环状双链DNA组成；具有操纵子（operon）结构；基因组中结构基因多为单拷贝；具有编码同工酶的不同基因（isogene）；不出现基因重叠现象；在DNA分子中具有各种功能的识

4、别区域。*大肠杆菌染色体基因组*质粒DNA,真核生物染色体基因组,真核生物基因组的本质均为DNA，除配子细胞外，体细胞内的染色体基因组是二倍体（diploid），即有两份同源的基因组；基因组远大于原核生物的基因组，结构复杂，基因数目庞大，具有许多复制起点，但每个复制子的长度较小；真核基因的转录产物为单顺反子；基因组中非编码区域多于编码区域，占90%以上的DNA序列；,真核生物染色体基因组,真核生物DNA中含有大量的重复序列；真核基因大多是不连续的，特别是高等脊椎动物的基因由外显子和内含子镶嵌排列而成；某些具有一定同源性而又不完全相同的基因簇，组成一个基因家族。*果蝇基因组*人类基因组,基因组的

5、复杂性（1）,基因组的复杂性不是由基因数目决定的，而是其他相关因素决定的：RNA的选择性剪切：一旦RNA从基因序列中转录下来后，不编码的内含子序列被剪掉，把编码的外显子序列一段段连接起来。通过在不同的地方跳过一个外显子，剪切机制就产生了新的蛋白产物。人类中有60%以上的基因有两个或多个选择性剪切的RNA。所以每个人类基因平均生成几个蛋白质，而不是一个。,基因组的复杂性（2）,转录因子的过量表达，它控制基因表达的开或关。通过基因的开和关、表达量的多和少等非常微妙的调节，就构成了基因和蛋白质的复杂性和精细性的控制。蛋白质还可以被修饰，某些蛋白质在肽链合成结束后，还需加工才能转变为具有生理功能的蛋白

6、质。如无活性的酶原转变为有活性的酶，常需要去掉一部分肽链。如：胰岛素、甲状旁腺素、清蛋白。如蛋白质前体物需在细胞内经一定的修饰成为成品参与正常生理活动。如棠蛋白的前体需带上糖链，脂蛋白前体需加脂类、或乙酰化、甲基化等。,基因表达的概念,不同的生物基因组所含基因多少不同，在某一特定时期，基因组中只有一部分基因处于表达状态；且不同时期基因组的表达是有差异的。平时与蛋白质生物合成有关的编码延长因子的基因表达活跃，与DNA损伤修复有关的酶分子的编码基因却极少表达；当有紫外线照射引起DNA损伤时，这些修复酶的编码基因表达异常活跃。基因表达是在一定调节机制控制下进行的，生物体随时调整不同基因的表达状态，以

7、适应环境、维持生长和发育的需要。,基因表达的时间性及空间性,基因表达具有严格的规律性；生物物种愈高级，基因表达规律愈复杂、愈精细，这是生物进化的需要及适应环境的需要。基因表达的时间、空间特异性由特异基因的启动子和增强子与调节蛋白相互作用决定。时间特异性（temporal specificity）按功能需要，某一特定基因的表达严格按一定的时间顺序发生，即基因表达的时间特异性。空间特异性（spatial specificity）在个体生长、发育全过程，一种基因产物在个体的不同组织或器官表达，即在个体的不同空间出现，即基因表达的空间特异性。,基因表达调控的基本原理,基因表达的多级调控在一个活细胞中，

8、某种物质分子的浓度与该分子合成及降解的动态平衡有关。对蛋白质来说，有几个环节可调节蛋白质在细胞内的浓度，即基因激活、转录起始、转录后加工、mRNA降解、蛋白质翻译、翻译后加工修饰即蛋白质降解等。基因表达调控的控制点：基因结构活化、转录起始、转录后加工及转运、翻译及翻译后加工等。转录起始使基因表达的基本控制点。,真核基因表达调控,基因表达调控的基本原理,基因表达的调节与基因结构、性质，生物个体或细胞所处的内外环境，以及细胞内所存在的转录调节蛋白有关。基因转录激活调节相关因素：特异DNA序列：某种基因特异的表达方式与基因结构有关，指具有调节功能的DNA序列。原核生物大多数基因表达调控是通过操纵子机

9、制实现的。操纵子（operator）通常有两个以上的编码序列与启动序列、操纵序列以及其他调节序列在基因组中成簇串联组成。,基因表达调控的基本原理,Section IV,癌基因与抑癌基因,癌基因,基本概念：癌基因（Oncogen）凡是编码生长因子及其受体，细胞信息传递分子以及转录因子的基因均可属于原癌基因（preoncogen）。1976年发现第一个病毒癌基因（v-onc）病毒癌基因来源于细胞癌基因（c-onc），是变异的基因；未变异的癌基因称为原癌基因（pre-onc），是细胞内的一群正常基因；即原癌基因是人类基因组中的正常基因，只有被异常激活时才表现为癌基因。,原癌基因的功能,参与细胞增殖、

10、生长调节；参与细胞分化调节核内第二信使；参与细胞凋亡。,细胞增殖调控,细胞增殖受正、负两类信号调控，前者促进细胞增殖，后者抑制细胞增殖；癌基因属于前者，抑癌基因则属于后者；抑癌基因与癌基因是一对矛盾的统一体，相互制约，控制着细胞的生长于分化。,主要癌基因的细胞内定位,抑癌基因,抑癌基因（Antioncogen）：凡能抵消癌基因的作用，阻止细胞癌变的基因，称为抑癌基因（antioncogen），也叫做肿瘤抑制基因（tumor suppressor gene）。包括癌基因产物拮抗物基因，细胞生长抑制基因，诱导细胞分化的基因和抵消致癌物作用的基因等。主要抑癌基因Rb（retinoblastoma），

11、与视网膜母细胞瘤相关基因。P53，与多种肿瘤发生有关。其它抑癌基因：p16,p15,PTEN,BRCA,DCC,APC等。,抑癌基因的基本特征,在相应的正常组织中有正常的表达；在该组织类型的癌瘤中有缺失或突变；导入该基因缺陷的癌瘤细胞中，可以抑制恶性表现。,Section V,细胞转化,体外培养细胞的转化,真核细胞有固有寿命（life span）原代细胞（primary cell）-临界点（crisis）稳定的细胞系（established cell line）和永生化（immortalization）越过临界点细胞（bypass crisis cell）的特征：（1）贴壁依赖性（anchor

12、age dependence）（2）血清或生长因子依赖性（serum or growth factor dependence）（3）接触抑制作用（contact inhibition）（4）细胞骨架（cytoskeleton）结构变化,转化细胞的特征,转化细胞系（transformed cell）的特征：（1）失去了真核细胞系所表现的性状，失去了对血清及生长因子的依赖；（2）失去了贴壁依赖性和接触抑制作用，当相邻的细胞彼此接触时，仍继续生长，彼此发生重叠，堆积成细胞灶（focus）（3）在裸鼠体内可以长成肿瘤；（4）细胞性状可以稳定遗传。,肿瘤细胞系的特征,在体外，原代细胞稳定的细胞系转化细胞

13、，其发展过程伴随着基因调控、细胞生长周期的调控和信号传导等变化。在体内，肿瘤细胞的发生经历更为复杂的过程，还可又进一步的变化，它们可逃逸起源组织的限制，获得侵袭其他正常组织的能力，转移并建立新的肿瘤集落（colony）。在体内肿瘤细胞相对于正常细胞有三个特征：生长控制的减弱或无限制；局部组织浸润；蔓延或转移到身体的其他部位。,细胞转化的分子机制,肿瘤的形成是一个非常复杂的过程，包括多因素、多途径。但其中心环节是由于遗传物质的改变导致细胞表型改变，最终形成肿瘤细胞致癌病毒的转化作用原癌基因的激活抑癌基因的失活,致癌性病毒引起细胞转化的机制,原癌基因的激活,（一）原癌基因的结构改变点突变LTR插入

14、基因重排基因缺失基因扩增,（二）基因领域效应（三）DNA的甲基化程度降低：甲基化与基因表达；甲基化与肿瘤发生（四）原癌基因产物的影响（五）抑癌基因产物的影响,抑癌基因Rb的突变规律,正常个体含两个RB等位基因,体细胞等位基因缺失没有表型；生殖细胞等位基因缺失表现为野生型潜在表型,体细胞中第二等位基因缺失则诱导肿瘤形成,基因突变（gene mutation）,基因突变类型,自发突变（spontaneous mutation）：指在自然界中自发出现的突变，属于遗传物质在复制过程中随机发生的误差。诱发突变（induced mutation）：指环境因素诱发下发生的突变，包括外源性物理、化学和生物因素，此外还有内源性自由基，激素及免疫状态。造成肿瘤的基因突变均为克遗传性的，家族性遗传性肿瘤一般都有癌基因或抑癌基因的突变。遗传背景造就的是肿瘤易感性。,致癌因素,物理因素电离辐射是最重要的物理性致癌因素，主要包括以短波和高频为特征的电磁波的辐射以及电子、质子、中子、粒子等的辐射。化学因素能诱导基因突变的化学物质。可分为直接致癌物（direct carcinogen）和间接致癌物（indirect carcinogen）生物因素指能引起细胞转化的DNA或RNA病毒。可以是病毒携带有癌基因，也可以是由于病毒的感染造成宿主细胞原癌基因的激活。,