美罗培南的开发缘由.ppt

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1、美罗培南的开发缘由以开发具有优越安全性的碳青霉烯为目的,序论 美罗培南研究开发的经过 现有碳青霉烯类药物的比较,主 要 内 容,为何选择内酰胺类抗生素？,因可以同时兼有安全性和有效性,1.优异的选择性毒性（阻断细胞壁合成）2.细胞内移行性低,内酰胺类抗菌药物的变迁,头孢菌素类,1,9,5,3,头孢菌素,第,代,第,代,(一部),第,代,第,代,碳青霉烯类,1,9,7,6,硫霉素,提高稳定性,第,代,（,复方制剂,）,安,全,性,抗,（,-,）,菌,活,性,新,一,代,（,单,方,）,？,（,抗,M,R,S,A,e,t,c,.,）,扩大抗菌谱提高稳定性,1,9,2,9,青霉素G,提高对内酰胺酶的

2、稳定性,P,C,a,s,e,稳定型,抗G菌活性,氨苄青,抗G菌活性,抗绿脓活性,广谱青霉素,C,H,3,N,O,R,C,O,O,H,S,C,H,3,R,2,N,O,R,1,C,O,O,H,碳青霉烯类,青霉素类,提高稳定性,单酰胺类,内酰胺酶抑制剂,提高对内酰胺酶的稳定性,抗G菌活性,抗绿脓活性,抗G菌活性,碳青霉烯类抗生素的发现,硫霉素（1976,J.S.Kahan et.al.）,1.抗菌力强且抗菌谱广2.新的化学结构(碳青霉烯结构)3.物理化学稳定性低4.体内稳定性低（被DHP-I 分解）5.肾毒性、中枢毒性等副作用,为何选择碳青霉烯类化合物？（1）,基本结构（内酰胺环）的反应性,1.物理

3、化学稳定性低2.抗菌活性超强,为何选择碳青霉烯化合物？（2）,能够克服硫霉素的毒性,中枢毒性肾毒性是-内酰胺类药物的副作用可以通过对化学修饰予以改善,碳青霉烯类的研究开发目标（硫霉素 美罗培南）,硫霉素扬其长，避其短,广谱的抗菌活性（包括绿脓杆菌）,维持/提高 抗菌活性 改善安全性（肾毒性,中枢毒性）提高物理化学的稳定性/提高生体内稳定性,碳青霉烯类抗生素的化学-结构与活性相关-,结构的变化导致物理化学的性质的改变,美罗培南研究开发的缘由从天然型到脱天然型研发更有效、更安全的碳青霉烯类药物,研发目标与策略,目标开发具有优异临床疗效和优越安全性的单方碳青霉烯类抗生素(实现开发与头孢菌素相同，可大

4、剂量应用的碳青霉烯类药物）攻克的课题降低副作用（减轻肾毒性、中枢毒性）提高抗菌活性（特别是抗绿脓杆菌的抗菌活性）改善体内的药代动力学参数（物理化学性质、提高对DHP-I的稳定性）,药物设计的基本方针,维持现有的抗菌力、强碱性能减少到什么程度？为提高对DHP-I的稳定性、必需采用其它方法,降低中枢与肾脏毒性提高化学稳定性提高对DHP-I的稳定性,物理化学性质的改变,领导展开最优化的研发,抗菌活性 以体外MIC的测定、PBPs亲和性的测定为中心开展研究DHP-I 稳定性对各种 DHP-I 在体外开展稳定性试验肾毒性家兔(iv)模型（血清生化学的检查、组织病理学的检查）中枢毒性大鼠脑室内给药模型的建

5、立（诱发痉挛作用的评价）排除了血脑屏障的影响，对中枢直接作用进行评价,掌握碳青霉烯类诱导体结构相关活性开展最优化有效研发,美罗培南的特点（小结）,优异安全性（低中枢毒性低肾脏毒性）,3H20,优异稳定性的結晶,对DHP-I高度稳定性,对-内酰胺酶高度稳定性,高度的化学稳定性强力而超广谱的抗菌活性（绿脓杆菌、流感嗜血杆菌等）,美罗培南（美平）的研发,时间表 13年 设计调查、合成技术的训练 25年最适合化研究 候补化合物的选定 616年 开发研究1994 意大利上市1995 日本上市 1999 中国上市 之后依次在世界各国上市,世界近1多个国家上市销售,（2004年3月現在）,碳青霉烯类药物间的

6、特征比较,碳青霉烯类抗生素的抗菌谱,碳青霉烯类抗生素安全性的发展,强碱性,强碱性,强碱性,1甲基,1甲基,弱碱性,二位侧链碱性降低,导入1甲基,肾毒性（肾小管上皮细胞的蓄积）：中枢毒性（GABA受体的亲和性）：,各代碳青霉烯类药物的肾毒性,世代,药物,用量,(mg/kg),肾脏毒性,第一代,帕尼培南,200,5/5(100%),200,3/4(75%),中间代,比阿培南,250,1/4(25%),新一代,美罗培南,250,0/4(0%),(Rabbits,iv),(Shibayama,T.et al.:39th-ICAAC,No.1760),肾,肾小球滤过,肾动脉,肾毒性(肾小管上皮细胞的坏死

7、),阻断,肾毒性抑制剂有机阴离子游离抑制剂,Carbapenem的排泄,美平(MEPM),亚胺培南(I P M)+西司他丁(CS)帕尼培南(PAPM)+倍他米隆(BP),美平,肾小管上皮细胞排泌,亚胺培南/西司他丁用药病例的痉挛的发生率（临床）,中枢神经疾病史,肾功能障碍,给药量,痉挛发生率（）,正常量,0.3,过量,1.3,正常量,2.6,过量,11.8,正常量,11.3,过量,24.4,正常量,20.0,过量,32.1,(Ref.:Am.J.Med.,84:911-918,1988),+,+,+,-,+,-,-,+,-,+,美罗培南用药病例痉挛的发生（临床）,分析病例数,痉挛发生病例数,(

8、频率0.03%),(Ref.:J.Antimirob.Chemother.,36,Suppl.A:207,1995),2,(possibly drug related),0,日本,2683,欧美,3125,小鼠脑室给药模型诱发痉挛作用的评价,采用“脑室直接给药”的中枢毒性试验,小鼠脑室给药模型,给药后发生痉挛状态,选择评价体系的要点排除化合物向脑内的渗透的影响，对其对中枢神经系统的作用进行直接评价。,小鼠脑室给药诱发痉挛的作用（碳青霉烯类药物之间的比较）,(Ref.:Jpn.J.Antibiot.,49:1-16,1996),诱发痉挛的机制,-氨基丁酸(GABA)抑制性神经递质,美 平,GABA 受 体,脑神经细胞,碳青霉烯类抗生素的中枢毒性与其2位侧链碱性的强弱 及侧链的空间理化性质有关,突触后膜,脑神经细胞,突触前膜,亚胺培南,碳青霉烯类药物的用法用量,IPM/CS MEPM 常用量（/day）13g/34次 1.53g/3次重症难治例(/day)4g/4次 6g/3次 Bolus 静注治疗化脓性脑膜炎,美平 符合大剂量给药短期治疗的重症感染治疗方针,世界首创的可单方使用的碳青霉烯类抗生素超广谱抗菌活性，对革兰氏阳性菌、阴性菌和厌氧菌，尤其是对绿脓杆菌有强力的抗菌活性对各种内酰胺酶稳定，临床疗效优异副作用发生率低，对中枢神经系统及肾脏安全,美平的特点,