结核治疗新进展.ppt

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1、结核治疗新进展,呼 吸 内 科李 玉,发展趋势,结核杆菌引起的慢性传染性疾病；患病率相当高：717/10万/年(1979);550/10万/年(1984,中国);523/10万/年(1990);死亡人数最多的传染病,13万/年;唯一单设病种医院：国家省县,肺结核流行新趋势,1.城市与农村两极分化；2.AIDS对肺结核：火上浇油！3.耐多药结核菌-1993年WHO宣布：紧急状态！,我国现状,发病率及病死率列传染病第二位；唯一单设病种的医院。,抗结核药物,一线药物：异烟肼、利福平、链霉素、吡嗪酰胺、乙胺丁醇。二线药物：PAS、丁胺卡那霉素、氟喹诺酮类、TB1、1321TH。,抗结核药物,新药：吩嗪

2、药：氯苯吩嗪结核放线菌N氨苄青霉素棒酸新大环内酯类：硝基咪唑类：,（一）异烟肼（INH,H）,最低抑菌浓度MIC 0.020.05mg/L。1912年发现，1952年证实有抗结核作用，最适剂量0.3g/d,结核性脑膜炎达0.6 0.9g/d,对细胞内外结核菌均有杀灭作用，为“全杀菌剂”。约50在肝内乙酰化，黄种人80为快速乙酰化。T1/2为0.51.5小时，慢速乙酰化T1/2为23小时。,（一）异烟肼（INH,H）,不良反应：末梢神经炎，表现为下肢冷、蚁行感，大剂量时出现，用VitB6,但应分开服用。易发生在慢性乙酰化者。肝损害：快速乙酰化者更易发生。中枢神经系统：抑制单胺氧化酶，使组胺蓄积。

3、表现为兴奋、癫痫发作。所有精神分裂症、癫痫者慎用。少食鱼类。,（一）异烟肼（INH,H）,异烟腙：作用较弱，中枢不良反应少。应用于精神分裂症、癫痫者。现临床应用甚少！,（二）氨基糖甙类,1、链霉素（SM,S）：第一种抗结核药，MIC 0.51.0mg/L，用量0.751.0g/d，对细胞外结核菌有杀灭作用，为“半杀菌药”。只在碱性环境中作用(空洞)；但脓肿则不宜应用。2、卡那霉素（KM,K）：作用仅为链霉素的一半，MIC 2.510mg/L，不良反应多，肾耳毒性大，已少用。,（二）氨基糖甙类,3、丁胺卡那霉素（AMK）：对耐链霉素结核有效，MIC 48mg/L，对非结核分支杆菌较好。4、卷曲霉

4、素（CPM）：作用仅为链霉素的一半，MIC 18mg/L。耐药少是其优势。单向交叉耐药性：SM-KM-AKM-CPM 不良反应：肾毒性；耳毒性，儿童慎用；过敏反应。须肌肉注射，不宜坚持！,（三）利福霉素类,1、利福平（RFP,R）：MIC 0.020.5mg/L,对细胞内外结核菌均有杀灭作用，称“全杀菌剂”。最适剂量：810mg/kg,体重50kg,用量0.6g，qd,血药峰浓度12mg/L，T1/2为25小时。须空腹应用。单独应用最易产生耐药性。2、利福定（RFD）:体外试验作用较利福平强，但临床疗效不如利福平，现应用较少。,（三）长效利福霉素类,3、利福喷丁（RFT）：作用较利福平强210

5、倍，对非结核分支杆菌作用最强。半衰期长，达812小时，12次/周，600mg。4、利福布丁（RBT）：作用不如利福平及利福喷丁，半衰期16小时，12次/周。口服吸收差，生物利用度1220。,（三）利福霉素类,5、偶氮甲基利福霉素（F22）：对结核菌作用与利福平相近；对非结核分支杆菌作用较利福平强，半衰期长，2040小时，1次/周。6、偶氮哌啶甲基利福霉素（F22Q）：作用比F22口服吸收更好。7、苯并恶嗪利福霉素：作用较利福平强。8、利福霉素SV供注射用，1020mg/kg/d。,新利福霉素类衍生物,该类药物具有以下特点：血浆半衰期长；对耐RFP的结核分枝杆菌具有一定的抗菌作用；对NTM也有良

6、好的抗菌活性；对繁殖期和半休眠期结核分枝杆菌均有抗菌作用,（三）利福霉素类,注意事项：1、交叉耐药性。2、共同的毒性：胃肠反应、肝毒性、流感综合症。3、类赫氏反应：发热,病灶扩大,发生率10，早期13m。4、肝损害 过敏性：用药早期，SGPT明显升高；中毒性：长期用药后缓慢，轻度升高！,（四）吡嗪酰胺（PZA,Z）,MIC 12.5mg/L,只在酸性环境中有效；对细胞内结核菌有杀灭作用，为“半杀菌剂”，杀菌指数 0.5。剂量：2030mg/kg/d,成人1.52.0g/d,间歇用药2.03.0g/d，须分次服用或顿服。,（四）吡嗪酰胺（PZA,Z）,不良反应：1、肝脏损害：当2g/d时出现，比

7、较易发生。2、关节痛：促进肾小管对尿酸的再吸收，使血尿酸升高，并用利福平减轻，少食水产品。3、胃肠反应：分次应用！4、过敏反应：皮肤应避日光。,（五）乙胺丁醇（EMB,E）,抑菌剂，剂量1525mg/kg/d,成人0.751.0g/d。主要不良反应：球后视神经炎，与每日剂量有关，包括视力下降、视野缩小。,（六）对氨水杨酸（PAS,P）,抑菌剂，杀菌指数 0,剂量812g/d,口服或静脉点滴，分两次服用；须与利福平分服，间隔68小时。不良反应：多见，如胃肠道反应、肝功能损害、过敏。,（七）氨硫脲（TB1,T）,抑菌剂，无延缓生长作用，不能间歇用药。剂量100150mg/d,分23次服，不能用于短

8、化方案。不良反应：多见，如胃肠道反应、肝损害、骨髓抑制，与乙硫异烟胺(1314TH)有单向耐药性。,（八）乙硫异烟胺（1314TH）、丙硫异烟胺（1321TH）,均为抑菌剂，MIC 0.62.5mg/L，剂量1015mg/kg/d，一般成人0.75g/d,分23次服用。主要用于复治病人。不良反应：多见，胃肠道反应5070、肝损害2030、神经系统损害。,（九）氟喹诺酮类药物,二级抗结核药物！1、氧氟沙星：MIC 1mg/L 0.30.6g/d。2、环丙沙星：MIC 1mg/L 1.5g/d，口服吸收差。有报道与利福平合用有拮抗作用，但在以后的研究中未发现拮抗，现认为：所有氟喹诺酮类药物与利福平

9、有协同或无关作用。3、左氧氟沙星：较氧氟沙星强，理论上MIC 0.5mg/L,口服易吸收 0.30.4g/d。4、加替沙星:5、莫西沙星:,新型氟喹诺酮类药物,加替沙星(gatifloxacin，GAFX)：口服400 mg后Cmax值达434 gml，肺泡上皮表面衬液、肺泡巨噬细胞和支气管黏膜的浓度分别为298，6195和30 gml。血浆半减期长达14 h，该药MPC 值为1gml，表明其选择出耐药突变菌株的可能性也很小。MIC值较LVFX低4倍，对快速增殖期结核分枝杆菌的抗菌活性也优于LVFX，若以4gml的浓度其对快速增殖期菌群的杀菌活性与INH 相仿，并可明显增加INH 的杀菌作用，

10、然而，RFP则抑制GAFX的活性。对于静止期的抗菌效果较弱,新型氟喹诺酮类药物,莫西沙星(moxifloxacin，MXFX)：与INH 相仿，其抗结核分枝杆菌的MIC值为012505gml，对耐药菌株的MIC值为2 4gml；MXFX对快速增殖期结核分枝杆菌的抗菌活性优于左氧氟沙星，而对静止期的抗菌效果略低。口服400 mg后Cmax值达342gml，肺泡上皮表面衬液、肺泡巨噬细胞和支气管黏膜的浓度分别为59，541和20 gml；该药MPC值为12gml，AUCMPC值高达327，显示MXFX选择出耐药突变菌株的可能性很小,（九）氟喹诺酮类药物,含有加替沙星或莫西沙星的治疗方案明显比标准治

11、疗方案或含氧氟沙星的治疗方案更有效。如果用加替沙星代替乙胺丁醇，可将标准的六个月治疗方案缩短至四个月.加替沙星:莫西沙星:,（十）吩嗪类药物,氯苯吩嗪：MIC 0.5mg/L，0.3g/d，对结核杆菌及非结核分支杆菌均有效。不良反应多。,（十一）-内酰胺类,与-内酰胺酶抑制剂合用时可能有效，如氨苄青霉素棒酸。,（十二）新大环内酯类,罗红霉素克拉霉素阿奇霉素 对结核杆菌及非结核分支杆菌均有效，是治疗MAC的基本药物。,新型大环内酯类药物,克拉霉素(clarithromycin，CTM)脂溶性好，易透过分枝杆菌的脂质层，组织细胞内浓度高，口服400 mg后Cmax为2 gml，血半衰期为47 h。

12、肺组织中的浓度为血清浓度的10倍，细胞内浓度为细胞外的9倍；抗敏感结核分枝杆菌菌株的MIC值为025 20 gml,新型大环内酯类药物,阿齐霉素(azithromycin，ATM)对结核分枝杆菌的抗菌活性较弱，MIC值为128 gml,二、用药原则,早期联用规律适量全程,联用,两种以上药物联合应用，单独用药治疗是错误的。一般认为：10*6条结核菌可能耐1种抗结核药；10*12条结核菌可能耐2种抗结核药；10*18条结核菌可能耐3种抗结核药。联用的主要目的：减少耐药,规律,尤其是在巩固期。用法：强化期：头23个月 qd;巩固期：后46个月 qod。-用药不规律是治疗失败的主要原因!,适量、全程,

13、适量：按国人体重给予量；全程：标准方案 1218个月，短程化疗 69个月。INH+RFP 为短期化疗方案 INH+SM+PAS 为标准方案,三、方法,两阶段治疗；顿服；间歇用药；不住院治疗；督导化疗。,（一）两阶段治疗,强化阶段：23个月，每日给药，多联合用3种以上药物。巩固阶段：剩余时间，可间歇用药，23种药物。,（二）顿服,将每日剂量一次服用，达到高的血峰浓度，可提高疗效。抗生素后效应：药物与细菌接触一段时间，在药物降至MIC以下时，细菌在较长时间内不再繁殖。,（三）间歇用药,延缓生长期210天，隔日一次或每周两次，疗效同每日一次.胃肠不良反应也较大！,（四）不住院治疗,指轻症结核病的药物

14、治疗 1,疗效?2,复发率?3,传染性?,（五）督导化疗,不规律用药是治疗失败的主要原因 全程督导短程化疗（directly observed treatment short-course,DOTS),四、化疗方案,（一）、标准化疗：3SHP/15HP 2SHE/10H2E2,四、化疗方案,（二）、短程化疗：1、WHO1991年：初治涂阳2HRZS(E)/4HR 2HRZS(E)/4H3R3 2、中国1991年：初治涂阳2HRZS(or E)/4HR 每日 全程隔日,四、化疗方案,初治涂阴 2HRZ(s or E)/4HR 2HRZ(S or E)/4H3R3,四、化疗方案-复治,（三）、复治

15、的定义：1、初治失败；2、规则用药满疗程后菌又复阳；3、不规律化疗超过1个月；4、慢性带菌者。,四、化疗方案-复治,强化3个月/巩固5个月3HRZE(S)/5HRE/5H3R3E33H3R3Z3S3/5H3R3E3,四、化疗方案,-耐多药肺结核的治疗：对INH和RFP两种以上药物耐药叫MDR-TB，必须做药敏测定。发生率17.1%,2005中国结核病控制工作进展情况,2000年流行病学抽样调查结果表明，结核菌耐药率为27.8%，耐多药率为10.7%；而且，可能出现的结核病与艾滋病的双重感染流行，将加重我国结核病疫情，增加结核病工作的难度。,耐多药肺结核化疗方案：,主张采用每日用药，疗程要延长至

16、21个月为宜，WHO一线药物中，除INH和RFP已耐药外，仍可根据敏感情况选用,耐多药肺结核化疗 第一线药,SM：耐SM病例可能也减少。PZA：多在标准短程化疗方案强化期应用,故对该药可能耐药频率低，国际上治疗 MDRTB化疗方案中常使用它。EMB：抗菌作用与SM相近，结核菌对其耐药 频率低。左氧氟沙星:莫西沙星,耐药肺结核治疗:二线药物 1.氨基糖苷类:阿米卡星（AMK）卷曲霉素等 2.硫胺类：乙硫异烟胺（1314TH 丙硫异烟胺,耐药肺结核治疗:二线药物 4.环丝氨酸 对神经系统毒性大，应用范围受 到限制。5.对氨基水杨酸钠 为抑菌药，用于预防其它药物产 生耐药性。,耐药肺结核治疗:二线药

17、物6.利福布丁（RBT：耐RFP菌株中部分对它仍敏感7.异烟肼对氨基水杨酸盐（帕星 肼，PSNZ）：耐INH菌株中，部分对它敏感，国 内常用于治疗 MDR TB。,耐药肺结核治疗,供选药物顺序：HRZESKCTOP(CS),WHO推荐的MDRTR方案 强化期使用 AMK（或CPM）THPZAOFLX 联合至少三个月,巩固期使用THOFLX联合巩固期至少18个月，总疗程21个月以上。已获得了药敏试验结果，可在上述药物的基础上调整，保证敏感药物在3种以上。,非结核分支杆菌,分支杆菌属内，除结核分支杆菌和麻风分支杆菌以外，统称为非结核分支杆菌（Nontuberculous Mycobacteria,

18、NTM）。,非结核分支杆菌,特点：1、自然界分布广泛，为条件致病菌；其中艾滋病对NTM影响最大；感染率很高，南发地区40左右，北方低 1.9；但患病率并不高。2、水和土壤是重要的传播途径，尚未证实人人传播。3、分六种类型，以鸟复合分支杆菌（MAC）多见，基本可分快速生长菌和慢速生长菌。4、病理改变及临床表现同结核病，但一般较轻，主要侵犯肺、淋巴结、皮肤。5、诊断困难：依靠细菌培养；自然界分布广泛，皮试有交叉反应。靠病理！,非结核分支杆菌,治疗：基本同结核病，但耐药多，可用的药有：利福布丁、利福喷丁丁胺卡那霉素新大环内酯类：罗红霉素、阿奇霉素氟喹诺酮类：疗程长，1824个月泰能：仅对快速生长的NTM有效。快速生长菌特点更象一般细菌，对抗生素敏感，对抗结核药物不太敏感！,非结核分支杆菌,但异烟肼、PAS、吡嗪酰胺敏感性差！联合24种药物，疗程更长！,