糖类药物生产工艺.ppt

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1、2023/6/23,生物制药工艺学糖类药物,1,糖类药物概述,甘露醇生产工艺,肝素生产工艺,2023/6/23,生物制药工艺学糖类药物,2,概 述,1812年，俄国化学家基尔霍夫在加酸煮沸的淀粉中，得到葡萄糖。1819年法国科学家布拉孔诺从木屑、亚麻和树皮中也得到葡萄糖，才认识到组成淀粉和纤维素的基本“单元”都是葡萄糖，得实验式C6H12O6。1886年，德国化学家基利阿尼证明了葡萄糖的碳为直链，没有与完整的水分子相结合。随后，糖的诸多其他生物学功能也已被逐步揭示和认识。糖蛋白、糖脂是细胞膜的重要组成部分，它们作为生物信息的携带者和传递者，调节细胞的生长、分化、代谢及免疫反应等。,2023/6

2、/23,生物制药工艺学糖类药物,3,20世纪60年代以来，多糖类药物在抗凝、降血脂、提高机体免疫、抗肿瘤和抗辐射方面都具有显著药理作用与疗效，如从担子菌分离得到的PSK多糖和香菇多糖对小鼠S180瘤株均有明显的抑制作用。已作为免疫型抗肿瘤药物出售。我国从中药中也提取了不少多糖物质，茯苓多糖、云芝多糖、银耳多糖、胎盘脂多糖等均在临床应用，并取得了一定的治疗效果。,概 述,2023/6/23,生物制药工艺学糖类药物,4,分类 从化学结构看，糖是一大类多羟基醛或酮的化合物，依据其结构特点分为：单糖:氨基糖、糖酸、糖醇 聚糖:低聚糖：蔗糖、麦芽糖、乳糖、棉籽糖等。多糖：纯多糖:右旋糖酐、甘露聚糖(酵母

3、)、果聚糖、香 菇多糖、茯苓多糖、淀粉等 杂多糖:肝素、硫酸软骨素、透明质酸等。糖的衍生物:,概 述,2023/6/23,生物制药工艺学糖类药物,5,性质 单糖：还原性、与苯肼反应、在稀酸溶液中稳定、在 浓碱溶液中很不稳定。低聚糖：多糖：相对分子质量很大，分为直链和支链两种，多带有负电荷，水合度较大，水溶液具有一定的黏度。多被酸或酶水解变成单糖和低聚糖或其他组成多糖的成分。,概 述,2023/6/23,生物制药工艺学糖类药物,6,海藻和海带中的含量较高，在海藻的洗液里含量可达2，海带的洗液里约含1.5，是提取甘露醇的好原料。用葡萄糖为原料，经电解、脱盐、精制等制备。电解转化率为98996。还可

4、采用微生物直接发酵法制得。,甘露醇生产工艺,1、化学结构和性质 白色晶形粉末，无臭，略有甜味，不潮解，易溶于水，微溶于低级醇类和低级胺类、不溶于有机溶剂。在无菌溶液中较稳定，不易为空气中的氧所氧化。,2023/6/23,生物制药工艺学糖类药物,7,2、工艺路线,甘露醇生产工艺,2023/6/23,生物制药工艺学糖类药物,8,3、制剂 20%甘露醇注射液：称取结晶甘露醇，用适量注射用水90搅拌溶解，加1%活性炭，加热50分钟过滤，检测pH（）和含量，合格后，澄清过滤，装入50ml、100ml、250ml输液瓶中，蒸汽灭菌40分钟，即得甘露醇注射液。,甘露醇生产工艺,4、检验（1）pH，用电位法；

5、（2）含量测定，碘量法。5、作用与用途 降颅压、眼压,2023/6/23,生物制药工艺学糖类药物,9,肝素：1916年研究凝血时从肝脏中发现的，天然抗凝血物质。在自然界中，肝素广泛分布在哺乳动物的肝、肺、心、脾、肾、脑腺、肠动膜、肌肉和血液里，多与蛋白质结合成复合体存在，这种复合物无抗凝血活性。此外，还具有澄清血浆脂质、降低血胆固醇和增强抗癌药物疗效等作用、临床广泛用作各种外科手术前后防治血栓形成和栓塞，输血时预防血液凝固和保存鲜血时的抗凝作用。小剂量时用于防治高血脂症和动脉粥样硬化。国外用于预防血栓疾病，已形成了一种肝素疗法。,肝素生产工艺,2023/6/23,生物制药工艺学糖类药物,10,

6、1、化学结构和性质 白色或灰白色粉末，无臭无味，有吸湿性，钠盐易溶于水，不溶乙醇、丙酮、二氧六环等有机溶剂。是一种含有硫酸基的酸性黏多糖，其分子具有由六糖或八糖重复单元组成的线状链状结构。,肝素生产工艺,三硫酸双糖单元,二硫酸双糖单元,2023/6/23,生物制药工艺学糖类药物,11,2、酶解树脂法,肝素生产工艺,2023/6/23,生物制药工艺学糖类药物,12,（2）工艺过程 酶解 取100kg新鲜肠黏膜加苯酚0.2。在搅拌下加入绞碎胰0.51，用40氢氧化钠液调节pH8.59，升温至4045，保温23h,pH8，再加5粗食盐升温至90，用6M盐酸调节pH6.5，保温20 min,以布袋过滤

7、，得酶解滤液。吸附、洗涤、洗脱 取滤液冷至50以下，用6M氢氧化钠调节pH7,加入5kg D254强碱性阴离子交换树脂，搅拌5h左右，交换完毕，弃去液体，用水、2M和1.2M氯化钠洗涤。用约树脂体积一半的5M氯化钠洗脱，后用约为树脂体积的1/2的3M氯化钠洗脱，合并洗脱液。,生 产 工 艺,2023/6/23,生物制药工艺学糖类药物,13,（2）工艺过程 沉淀、脱水、干燥 滤液加入活性炭和95乙醇处理，冷处沉淀812h。弃去上清液，沉淀中加蒸馏水和4倍量95乙醇，冷处放置6h，收集沉淀，用乙醇、丙酮脱水2次，得肝素钠粗制品。脱色、沉淀、干燥 10的肝素钠溶液，以4高锰酸钾进行氧化脱色。以滑石粉

8、作助滤剂过滤，收集滤液。将滤液调节pH6.4，用0.9倍的95乙醇置于冷处沉淀6h以上，收集沉淀，再用4倍量的95%乙醇，冷处放置6h以上、收集沉淀物。干燥得肝素钠精品。肠黏膜换算成总固体7计，收率20000U/kg，最高效价141.6U/mg。,生 产 工 艺,2023/6/23,生物制药工艺学糖类药物,14,3、盐解树脂法,生 产 工 艺,2023/6/23,生物制药工艺学糖类药物,15,4、CTAB（十六烷基三甲基溴化胺）提取法,生 产 工 艺,2023/6/23,生物制药工艺学糖类药物,16,5、以牛肺为原料的提取法,生 产 工 艺,2023/6/23,生物制药工艺学糖类药物,17,6

9、、注解 D254为聚苯乙烯二乙烯苯三甲胺季铵型强碱性阴离子交换树脂，机械强度和耐磨性能差，易破碎，细碎粒易漂浮而流失。解决办法采用负压吸气气泡翻滚搅拌法，利用减压和虹吸将液体吸入或排出反应罐，使树脂始终在罐内，减少破碎和流失，提高收率。肝素是聚阴离子(He-)，肝素蛋白质用He-Pr+表示，为可溶性。酸性蛋白质，pI以6计，如果pH选择8.59，Pr-浓度比Pr+浓度大很多，则酸性蛋白与肝素的复合物完全可离解；若碱性蛋白质，pI为10，选择pH8.59不能促进蛋白与肝素复合物的离解。必须选择pH11512，才能完全离解。,生 产 工 艺,2023/6/23,生物制药工艺学糖类药物,18,6、注

10、解 洗脱肝素要控制盐的阳离子，其反应：氯化钠的浓度越大，R+Cl的浓度越小，有利于He-Na+的生成，宜用动态洗脱。因R+He-结合较牢，交换需要相当高的盐浓度，氯化钠常用2M、3M，能使He-近100地洗脱下来。,生 产 工 艺,2023/6/23,生物制药工艺学糖类药物,19,6、注解 氧化作用能除去热原、脱色配合调pH和加热，除去杂质，提高肝素的效价。有机杂质少时，氧化时间短，否则反之。由于高锰酸钾氧化作用较强，破坏肝素和增加K+的含量，故改用加入总量4的过氧化氢，分两次加、好于单用高锰酸钾，不增加水溶液的新成分。1977年国内研究成功的过氧化氢高锰酸钾组合氧化工艺，克服了单用高锰酸钾氧化破坏肝素的缺点。具体操作是先用低浓度的过氧化氢，在碱性介质中室温进行氧化，由于条件温和，可长时间放置。剩下难氧化的杂质，逐渐升温氧化，至80时，再加高锰酸钾最后氧化即可完成。,2023/6/23,生物制药工艺学糖类药物,20,思 考 题,1、简述甘露醇的生产工艺。2、试讨论肝素各生产工艺的异同点。,