糖尿病的口服药治疗.ppt

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1、,糖尿病的口服药治疗,ADA/EASD consensus algorithm for type 2 diabetes mellitus,Diagnosis,Lifestyle intervention+metformin,HbA1c 7%,No,Yesa,Add basal insulin most effective,Add sulfonylurea least expensive,Add glitazoneb no hypoglycemia,HbA1c 7%,HbA1c 7%,HbA1c 7%,No,Yesa,No,Yesa,No,Yesa,Add glitazoneb,c,Intens

2、ify insulin,Add basal insulin,Add sulfonylureac,HbA1c 7%,HbA1c 7%,No,Yesa,No,Yesa,Intensive insulin+metformin+/glitazonec,Add basal or intensify insulin,a Check HbA1c every 3 months until HbA1c is 7%,and then at least every 6 months.b Associated with increased risk of fluid retention,congestive hear

3、t failure and fractures.Rosiglitazone,but probably not pioglitazone,may be associated with an increased risk of myocardial infarction.c Although three oral agents can be used,initiation and intensification of insulin therapy is preferred based on effectiveness and lower expense.Nathan MD et al.Diabe

4、tologia 2008;51:811,口服降糖药(Oral Hypoglycemic Agents,OHA)分类(按功效结构),Sulfonylureas 磺脲类 Meglitinide 格列奈类Thiazolidinediones(TZDs),噻唑烷二酮类Biguanides 双胍类-glucosidase inhibitors,糖苷酶抑制剂 Amylin Analog，胰岛淀粉样肽类似物 DPP-IV inhibitors,胰岛素促泌剂(insulin secretagogues),胰岛素增敏剂,GLP-1受体,胰岛素颗粒,生理状态下葡萄糖刺激胰岛素分泌的机制,胰腺细胞,葡萄糖转运蛋白,

5、K/ATP通道,电压依赖性Ca2+通道,葡萄糖,Ca2+,胰岛素释放,Gromada J,et al.Pflugers Arch Eur J Physiol.1998;435:583-594;MacDonald PE,et al.Diabetes.2002;51:S434-S442.,(一)磺脲类药物,磺脲类药物的作用机制,传统磺脲类药物种类及特点,剂量 半衰期 作用持续时间 最大剂量 代谢产物(小时)(小时)(mg)第一代 甲磺丁脲 500 4-5 6-10 3000 弱活性 氯磺丙脲 100 36 24-72 500 强活性 第二代 格列吡嗪 5 2-4 16-24 30 无活性 格列本脲

6、 2.5 10-16 16-24 15 中度活性 格列齐特 80 10-12 24 320 无活性 格列喹酮 30 1-2 8 180 无活性,几种常用磺脲类降糖药的特点,格列本脲（优降糖）：降糖作用强；半衰期长（10小时）易发生低血糖反应格列吡嗪（美吡哒）：半衰期短（4小时）老年人使用安全；格列吡嗪控释片（瑞易宁）格列齐特（达美康）：抑制血小板聚集，改善血管并发症 格列齐特缓释片(达美康缓释片)格列喹酮（糖适平）：肝胆排泄 合并糖尿病肾病适用；肝胆疾患慎用。,新型磺脲类降糖（第三代）格列美脲(亚莫利),双重作用机制:促进胰岛素分泌和改善胰岛素抵抗结合位点不同:与磺脲类受体65KDa亚单位结合

7、与受体结合、分离速度快，作用时间短 刺激细胞分泌，尤其促进早期时相胰岛素分泌 血糖依赖性 全面改善血糖控制:降低餐后、空腹血糖以及HbA1C；不持续刺激细胞，避免衰竭降糖作用持久，每日给药一次能良好控制24小时血糖主要在肝脏代谢，代谢产物无降糖活性；肝肾双通道排泄：尿液：60%胆汁：40%，适用于代偿性肝肾功能不全及老年糖尿病,磺脲类降糖药,适应症：单纯饮食控制失败的非肥胖2型糖尿 病病人 禁忌症：1型及胰岛功能不全者禁用肝肾功能异常禁用磺胺类药物过敏者慎用服用方法：餐前30分钟服用，每日13次,磺脲类药物的不良反应,低血糖：最常见、严重消化道不适：1-3皮肤及血液学反应：0.1体重增加,Re

8、paglinide（瑞格列奈）诺和龙 氯茴苯酸衍生物,（二）促胰岛素分泌剂-非磺脲类（格列奈类）,Nateglinide（那格列奈）唐力 D-phenylalanine derivative 苯丙氨酸衍生物,作用特点 促进胰岛素分泌，作用快而短暂（2-4小时内）快速降低餐后血糖,瑞格列奈（诺和龙）在细胞的结合位点,ATP,ADP,关闭,诺和龙结合位点,磺脲类药物结合位点,K+,K+,Ca+,Ca+,2型糖尿病的早期时相胰岛素分泌障碍,Ward WK et al.Diabetes Care 1984;7:491502,2型糖尿病早期胰岛素分泌模式改变,适应症：2型糖尿病用 法：餐时服用餐时血糖调

9、节剂肝功能异常者慎用副作用：低血糖、胃肠道反应,非磺脲类（格列奈类）,（三）口服降糖药-双胍类（Biguanides）,作用机制主要抑制糖异生和糖原分解，减少肝糖输出增加葡萄糖无氧代谢增加周围组织对胰岛素敏感性抑制碳水化合物在肠道吸收弱的调脂效应,以抑制肝糖输出为主的胰岛素增敏剂降低空腹及餐后作用皆效果显著对血脂谱具有利影响不增加体重，有轻度降体重作用，肥胖患者效果显著不刺激胰岛素分泌，单用甚少引起低血糖,适应症肥胖的2型糖尿病与磺脲类降糖药合用，改善继发失效与胰岛素合用，减少胰岛素用量禁忌症 肾功能不全Scr1.4mg/dl 严重心功能衰竭 肝功能损害或酗酒者 缺氧性疾病 静脉使用造影剂当天

10、用法起始剂量500mg b.i.d,每2周增加500mg/天随餐服用使用前检查肾功能,EASD/ADA 2006 共识,在没有禁忌症时，二甲双胍被推荐为药物治疗时的初始药物，因为它有降糖作用，不发生体重增加或低血糖，副作用较少，费用相对较低。,Diabetologia 2006,Diabetes Care 2006,双胍类药物的副作用,胃肠道反应：主要表现为腹痛、腹泻发生在服药早期，轻度、短暂、可自行消失与食物同服或饭后服用可减轻乳酸酸中毒发生率极低,仅为 0.03/年多发生在有肾功能损害的患者中当排除有禁忌症的患者时，发生率接近于零,（四）胰岛素增敏剂（噻唑烷二酮类,thiazolidine

11、dione,TZDs）,作用机制 1.刺激细胞核过氧化物酶增殖体激活受体（PPAR-）2.降低血脂，改善胰岛素抵抗药物 罗格列酮(Rosiglitazone)（文迪雅）吡格列酮(Pioglitazone)（艾汀，瑞彤）,肌肉内脂肪,肝内脂肪,腹腔内脂肪,皮下脂肪,噻唑烷二酮对脂肪分布的影响,高甘油三酯高游离脂肪酸,降低甘油三酯 游离脂肪酸,噻唑烷二酮,DeFronzo RA,JCEM 89:463-478,2004,适应症,可单独应用与磺脲类降糖药合用与双胍类降糖药合用与磺脲类和双胍类降糖药合用（三联）大剂量应用胰岛素者，减少胰岛素用量,起始剂量：Avandia（文迪雅）4mg/天，Actin

12、s（艾汀）15mg/天4周显效，8-12周达到最大疗效8-12周后增加剂量（肝功能检查正常）最大剂量：Avandia 8mg/天，Actins 45mg/天定期检查肝功能监测血红蛋白、体重和水肿,（五）-葡萄糖酐酶抑制剂,作用机制 抑制小肠上皮细胞刷状缘上的葡萄糖酐酶，从 而抑制或减少饮食中碳水化合物吸收药物 阿卡波糖（拜唐苹）：不溶性 来格列醇（倍欣）：水溶性,a-糖苷酶抑制剂的作用机理,正常糖吸收的模式,糖吸收延迟的模式,十二指肠,空肠,回肠,大肠,十二指肠,空肠,回肠,大肠,快速的消化吸收,缓慢的消化吸收,糖,糖,饭后血糖不升得过高且不残留糖质而完全吸收,血糖,血糖,饭后急骤的血糖升高,

13、时间,时间,糖,糖吸收障碍的模式（副作用）,十二指肠,空肠,回肠,大肠,未吸收的糖,糖,由于肠内细菌的分解,产生二氧化碳(CO2)气体产生氧气(02)产生有机酸PH降低,渗透压增高水份贮留,排气、腹部鼓胀、腹泻,时间,适应症 2型糖尿病，可与其它降糖药合用禁忌症 胃肠道器质性疾病者和有过胃肠道大手术者使用方法：50-100mg t.i.d,餐时服用副作用：胃肠道反应：腹胀、排气偶见转氨酶升高,降糖药物的进展,Pramlintide(普兰林肽，胰淀素类似物)GLP 1（胰高血糖素样多肽-1）GLP 1类似物 Exenatide（艾塞那肽）Liraglutide（利拉鲁肽）DPP-IV抑制剂 Si

14、tagliptin（西格列汀）Vildagliptin（维格列汀）,肠促胰岛激素GLP-1和GIP的作用,由远端消化道L细胞分泌(回肠和结肠)以葡萄糖依赖的模式促进胰岛素释放以葡萄糖依赖的模式抑制胰高糖素分泌，从而抑制肝糖输出在动物模型及离体人类胰岛中增强beta细胞增殖和存活,由近端消化道K细胞分泌（十二指肠）以葡萄糖依赖的模式促进胰岛素释放在胰岛细胞系中增强beta细胞增殖和存活,GLP-1,GIP,GLP-1=胰高糖素样肽 1;GIP=葡萄糖依赖性促胰岛素多肽Adapted from Drucker DJ Diabetes Care 2003;26:29292940;Ahrn B Cur

15、r Diab Rep 2003;3:365372;Drucker DJ Gastroenterology 2002;122:531544;Farilla L et al Endocrinology 2003;144:51495158;Trmper A et al Mol Endocrinol 2001;15:15591570;Trmper A et al J Endocrinol 2002;174:233246.,Ca2+,Insulin granules,葡萄糖依赖性促胰岛素分泌机制,Na+,Na+,K+,K+,K+,K+,ATP,Na+,K+,K+,Glucose,GLUT2,Ca2+,C

16、a2+,Ca2+,Voltage-gated Ca2+channel,KIR,Vm,Pancreatic cell,葡萄糖激酶Km=7-9 mM,cell integrates input from various metabolites,hormones and neurotransmitters,GLP-1,Time,min,IR Insulin,mU/L,180,60,120,0,Control Subjects(n=8),Patients With Type 2 Diabetes(n=14),Time,min,IR Insulin,mU/L,180,60,120,0,Oral gluc

17、ose load,Intravenous(IV)glucose infusion,正常的肠促胰岛激素效应,减弱的肠促胰岛激素效应,IR=immunoreactiveAdapted with permission from Nauck M et al.Diabetologia 1986;29:4652.Copyright 1986 Springer-Verlag.Vilsbll T,Holst JJ.Diabetologia 2004;47:357366.,2型糖尿病患者的肠促胰岛激素效应减弱,以肠促胰岛激素为基础的治疗:作用机制,DPP-IV=dipeptidyl peptidase IVAd

18、apted from Drucker DJ Expert Opin Invest Drugs 2003;12(1):87100;Ahrn B Curr Diab Rep 2003;3:365372.,肠道GLP-1释放,无活性GLP-1(9-36),进餐,活性GLP-1(7-36),DPP-4抑制剂,DPP-4,GLP-1 类似物,二肽基肽酶 4(DPP-4),Adapted from Evans DM IDrugs 2002;5:577585;Drucker DJ Expert Opin Investig Drugs 2003;12:87100;Rasmussen HB et al Nat

19、Struct Biol 2003;10:1925.,DPP-4 是一种prolyl oligopeptidase enzyme 家族的丝氨酸蛋白酶，它有两种存在形式膜结合(广泛表达)溶解,细胞膜,细胞质,N,N,C,C,DPP-4抑制剂捷诺维(西格列汀)的作用机制,活性肠促胰岛激素GLP-1和GIP释放,餐前及餐后葡萄水平,摄食,胰高血糖素(GLP-1),肝糖生成,胃肠道,DPP-4 酶,失活的GLP-1,X,捷诺维(DPP-4 inhibitor),肠促胰岛激素GLP-1和GIP由肠道全天性释放，其水平在餐后升高,胰岛素(GLP-1&GIP),葡萄糖依赖性的,葡萄糖依赖性的,胰腺,失活的GI

20、P,GLP-1=glucagon-like peptide-1;GIP=glucose-dependent insulinotropic polypeptide.,西格列汀可升高活性肠促胰岛激素水平，从而增加和延长其活性作用,Beta cellsAlpha cells,外周组织对葡萄的摄取,DPP-4 抑制剂与GLP-1类似物的差异,DPP-4抑制剂获批概况,捷诺维（西格列汀）是全球第一个上市的DPP-4抑制剂,捷诺维(西格列汀)高度选择性阻断DPP-4酶,西格列汀强效阻断DPP-4酶高亲和力对DPP-4的高选择性:2500倍 vs.DPP-8或9可逆性竞争性,ThornberryNA，et

21、al.Curr Topics in Med Chem,2007;7:557-568,口服西格列汀100mg和600mg的峰浓度是747nM和7000nM 可有效抑制DPP-4 显著低于抑制DPP-8和DPP-9所需浓度,高度选择性保证了捷诺维无动物毒性反应,1.Leiting B et al.Presented at 64th Scientific Sessions of the American Diabetes Association;2004.Abstract 6-OR.2.Lankas GK et al.Diabetes.2005;54:29882994.,捷诺维(西格列汀)给药24小

22、时后有效抑制血浆DPP-4活性达80%,给药后时间（小时）,80%,50%,对DPP-4的抑制,与基线相比对血浆DPP-4的抑制程度(%),0,1,2,4,8,12,16,20,24,10,0,40,50,60,80,100,90,70,30,20,10,6,10,14,18,22,26,OGTT,西格列汀 25 mg(n=56)西格列汀 200 mg(n=56)安慰剂(n=56),Herman GA,et al.J Clin Endocrinol Metab 2006;91:4612-4619,目前治疗药物对细胞的作用,Adapted from Buchanan TA et al Diabe

23、tes 2002;51:27962803;Ovalle F,Bell DS Diabetes Obes Metab 2002;4(1):5659;Wolffenbuttel BH,Landgraf R Diabetes Care 1999;22(3):463467;DeFronzo RA Ann Intern Med 1999;131:281303;Ahrn B Curr Diab Rep 2003;3:365372;Drucker DJ Expert Opin Invest Drugs 2003;12(1):87100;Buse JB et al.In:Williams Textbook o

24、f Endocrinology.10th ed.Philadelphia:Saunders,2003:14271483;Skrumsager BK et al J Clin Pharmacol 2003;43(11):12441256.,GLP-1 在体外保护人胰岛细胞形态,第1天,GLP-1治疗的细胞,对照,第3天,第5天,Adapted from Farilla L et al Endocrinology 2003;144:51495158.,加入GLP-1培养的胰岛细胞能够更长时间的保持其完整性.,捷诺维(西格列汀)改善-细胞和-细胞数量,-细胞数量,-细胞数量,MU,J et al.D

25、iabetes,2006;55:1695-1704,HFD/STZ mice treated with Des-F-sitagliptin for 11-weeks.,捷诺维(西格列汀)使细胞与细胞比例正常,Mu,J et al.Diabetes,2006;55:1695-1704,HFD/STZ mice treated with Des-F-sitagliptin for 11-weeks.Green insulin positive b-cellRed glucagon positive a-cell,捷诺维(西格列汀)和格列吡嗪对胰岛形态和功能的影响,Mu,J et al.Diabet

26、es,2006;55:1695-1704,(green=,red=),捷诺维(西格列汀)改善胰岛功能(离体胰腺),Mu,J et al.Diabetes,2006;55:1695-1704,捷诺维(西格列汀)有效改善胰腺细胞功能,动物实验研究结果西格列汀增加-细胞数量，使细胞与细胞比例正常增加胰岛素阳性细胞数量增加胰腺内胰岛素含量改善葡萄糖刺激后胰岛素分泌（离体胰腺）,Mu,J et al.Diabetes,2006;55:1695-1704,概 述,2型糖尿病：现状及挑战以肠促胰岛激素为基础的治疗：作用机制DPP-4抑制剂：捷诺维（西格列汀）临床疗效安全性,概 述,2型糖尿病：现状及挑战以肠

27、促胰岛激素为基础的治疗：作用机制DPP-4抑制剂：捷诺维（西格列汀）临床疗效安全性,捷诺维(西格列汀)III期临床研究评估主要临床终点,降糖疗效:单药治疗与其他降糖药物联合细胞功能HOMA-胰岛素原/胰岛素比值安全性/耐受性临床不良事件体重改变低血糖发生率实验室不良事件,HbA1c(所有研究主要终点)FPG PPG HbA1c（7%或6.5%)达标率,捷诺维(西格列汀)III期临床研究汇总,单药治疗18周安慰剂对照研究24周安慰剂对照研究12周日本人群安慰剂对照研究18周亚洲人群单药研究（PN 040）与其它降糖药物联用与二甲双胍联用24周与二甲双胍联合治疗研究52周与二甲双胍联合治疗活性对照

28、研究24周与吡格列酮联合治疗研究起始联合治疗二甲双胍和西格列汀对肠促胰岛激素的作用二甲双胍/西格列汀起始联合治疗三联治疗52周与磺脲或磺脲加二甲双胍联合治疗,捷诺维(西格列汀)III期临床研究 单药治疗,18周安慰剂对照研究 24周安慰剂对照研究 12周日本患者安慰剂对照研究 18周亚洲患者单药研究（PN040）,Monotherapy,Adapted from Raz et al.Diabetologia.2006;49:25642571Adapted from American Diabetes Association.From Diabetes Care,Vol.29,2006;2632

29、2637Adapted from Nonaka et al.Poster presented at the 66th Scientific Sessions,American Diabetes Association,Washington,DC,June 913,2006.,7.4,7.6,8.0,8.4,Placebo(n=244)Sitagliptin 100 mg(n=229),24-week Study,Time(weeks),0,6,12,18,24,-0.79%(p0.001),Japanese 12-week Study,-1.05%(p0.001),Placebo(n=75)S

30、itagliptin 100 mg(n=75),Time(weeks),0,4,8,12,change vs.placebo*,18-week Study,Placebo(n=74)Sitagliptin 100 mg(n=168),Time(weeks),0,6,12,18,7.2,7.6,8.0,8.4,-0.6%(p0.001),=,捷诺维一天一次单药治疗持续显著降低HbA1C,Monotherapy,HbA1c(%SE),HbA1c(%SE),HbA1c(%SE),7.2,8.2,7.4,7.0,6.6,6.4,7.8,8.2,捷诺维在亚洲人群(中国、印度、韩国)降糖效果显著HbA1c

31、 从基线的改变(FAS Population),9.2,9.0,8.8,8.6,8.4,8.2,8.0,7.8,0,6,12,18,Time,weeks,Mean SE Change in HbA1c,%,FAS=full analysis set;qd=once a day;SE=standard error.,Mohan V et al.Diabetes Res Clin Pract.2009;83:106116.,Sitagliptin 100 mg qd(n=339),Placebo(n=169),Monotherapy,-1.03%,HbA1c:基线水平越高，降幅越大,Least-s

32、quares mean,placebo-subtracted.All-patients-treated population.Copyright 2006 American Diabetes Association.From Diabetes Care,Vol.29,2006;26322637 Reprinted with permission from the American Diabetes Association,Monotherapy,24-week placebo-controlled study,Mohan V et al.Diabetes Res Clin Pract.2009

33、;83:106116.,Monotherapy study in Asia,单药治疗中捷诺维显著改善细胞功能指标,All-patients-treated population.HOMA-=homeostasis model assessment-.Adapted from Raz et al.Diabetologia.2006;49:25642571.Adapted from Aschner et al.Diabetes Care.2006;29:26322637.,At Week 18(18-Week,Monotherapy,Placebo-Controlled Study),At Wee

34、k 24(24-Week,Monotherapy,Placebo-Controlled Study),Monotherapy,捷诺维(西格列汀)单药治疗：总结,显著降低HbA1c及其它血糖参数显著改善与细胞功能相关的指标 降低胰岛素原/胰岛素比值 升高平均HOMA-值这一胰岛素分泌的指标总体耐受性好，体重改变与低血糖发生率与安慰剂无显 著差异,HOMA-=homeostasis model assessment-.Adapted from Aschner et al.Diabetes Care.2006;29:26322637;Raz et al.Diabetologia.2006;49:25

35、642571.Mohan V et al.Diabetes Res Clin Pract.2009;83:106116.,Monotherapy,捷诺维(西格列汀)III期临床研究 联合治疗,1.与二甲双胍联用24周安慰剂对照，与二甲双胍联合治疗研究2.与二甲双胍联用52周活性对照研究（格列吡嗪），与二甲双胍联合治疗3.与吡格列酮联用24周安慰剂对照，与吡格列酮联合治疗研究,Add-on,24周与二甲双胍联合治疗研究捷诺维(西格列汀)与安慰剂对照-研究设计,ScreeningPeriod,Single-blindplacebo,Double-blind treatment period:Pla

36、cebo or sitagliptin 100 mg/day,Continue or startmetformin run-in therapy,Week-2:Eligible if HbA1C7%to 10%,If on an AHA D/C patients started on regimen of monotherapy,Day 1Randomization,Metformin 1500 mg/day,AHA=antihyperglycemic agent;D/C=discontinued;FPG=fasting plasma glucose;MTT=meal tolerance te

37、st.Adapted from Charbonnel et al.Diabetes Care.2006;29:26382643.,主要终点HbA1c 自基线的改变西格列汀的安全性和耐受性次要终点FPG进食标准餐后的血糖状况亚组患者在MTT后的胰岛素分泌指标,入选标准:接受口服降糖药物治疗(单药或低剂量联合)或未用药,Pioglitazone rescue for patients meetingprespecified glycemic criteria,Add-on 1,24周与二甲双胍联合治疗研究HbA1c和 FPG 的改变情况,HbA1c(%SE),HbA1c,SE=standard e

38、rror.All-patients-treated population.LSM between-groups differences at week 24(95%CI):in HbA1C vs placebo=0.65%0.77,0.53(P0.001);in FPG vs placebo=1.4 mmol/L 1.7,1.1(P0.001).To convert FPG from mmol/L to mg/dL,divide by 0.05551Copyright 2006 American Diabetes Association.From Diabetes Care,Vol.29,20

39、06;26322637 Reprinted with permission from the American Diabetes Association.,FPG,Add-on 1,-0.65%,-1.4mmol/L,Screening,Single-blindplacebo,Double-blind treatment period:Sulfonylurea or sitagliptin 100 mg/day,Metformin monotherapy,Week 2:Eligible if HbA1c6.5%to 10%,If on an OHA,D/CContinue/startmetfo

40、rmin,Day 1Randomization,Week 52,D/C=discontinued;OHA=oral antihyperglycemic agent;T2DM=type 2 diabetes.*Specifically,glipizide 5 mg/day increased to 20 mg/day(dose not uptitrated if finger stick 110 mg/dL or hypoglycemia).Adapted from Nauck et al.Diabetes Obes Metab.2007;9:194205.,52周西格列汀联合二甲双胍vs格列吡

41、嗪联合二甲双胍对照研究研究设计,2型糖尿病患者随机，双盲，平行，活性对照，非劣效性研究(N=1172)治疗西格列汀100 mg/day，二甲双胍1500 mg/day磺脲*最大剂量20 mg/day，二甲双胍 1500 mg/day,Metformin(stable dose 1500 mg/day),Add-on 2,HbA1c(%SE),LSM change from baseline(for both groups):0.67%,达到首要假设：疗效非劣效于磺脲,LSM=least-squares mean.aSpecifically,glipizide;bsitagliptin(100

42、mg/day)with metformin(1500 mg/day);per-protocol population.Adapted from Nauck et al.Diabetes Obes Metab.2007;9:194205.,52周西格列汀联合二甲双胍vs格列吡嗪联合二甲双胍对照研究与二甲双胍联用时，捷诺维一天一次降糖效果不低于磺脲类(52周),Weeks,5.8,6.0,6.2,6.4,6.6,6.8,7.0,7.2,7.4,7.6,7.8,0,6,12,18,24,30,38,46,52,Sulfonylureaa+metformin(n=411),Sitagliptinb+m

43、etformin(n=382),Add-on 2,aSpecifically,glipizide;bsitagliptin(100 mg/day)with metformin(1500 mg/day);per-protocol population.Adapted from Nauck et al.Diabetes Obes Metab.2007;9:194205.,Sulfonylurea+metformin,Baseline HbA1C Category,Change from baseline in HbA1c(%),n=117,n=117,112,179,167,82,82,33,21

44、,7%,7 to 8%,8 to 9%,9%,-0.14,-0.59,-1.11,-1.76,-0.26,-0.53,-1.13,-1.68,-2.0,-1.8,-1.6,-1.4,-1.2,-1.0,-0.8,-0.6,-0.4,-0.2,0.0,Sitagliptinb+metformin,52周西格列汀联合二甲双胍vs格列吡嗪联合二甲双胍对照研究基值越高，HbA1c 降幅越大,Add-on 2,Patients at HbA1c goal(%),HbA1c7%at week 52,*Specifically,glipizide.Per-protocol population.Mean b

45、aseline HbA1c levels:sitagliptin 100 mg,7.48%;glipizide,7.52%.Adapted from Nauck et al.Diabetes Obes Metab.2007;9:194205.,n=240,n=242,52周西格列汀联合二甲双胍vs格列吡嗪联合二甲双胍对照研究捷诺维联合二甲双胍组更多的患者达到血糖控制目标,Add-on 2,52周西格列汀联合二甲双胍vs格列吡嗪联合二甲双胍对照研究捷诺维组体重下降且低血糖发生率显著低于对照组,Sulfonylurea+metformin(n=584),Sitagliptin 100 mg/day

46、+metformin(n=588),Hypoglycemiab,LSM change in body weight over timeb,体重(kg SE),LSM=least-squares mean.aSpecifically,glipizide;ball-patients-treated population.LSM between-group difference at week 52(95%CI):in body weight=2.5 kg 3.1,2.0(P0.001);LSM change from baseline at week 52:glipizide:+1.1 kg;si

47、tagliptin:1.5 kg(P0.001).Adapted from Nauck et al.Diabetes Obes Metab.2007;9:194205.,Sulfonylurea+metformin(n=416)Sitagliptin 100 mg/day+metformin(n=389),Add-on 2,24周与吡格列酮联合治疗研究安慰剂对照与捷诺维(西格列汀)联用 研究设计,AHA=antihyperglycemic agent;D/C=discontinued;FPG=fasting plasma glucose.Adapted from Rosenstock et a

48、l.Clin Ther.2006;28:15561568.,主要终点HbA1c 自基线的改变 西格列汀的安全性和耐受性次要终点FPG,Add-on 3,HbA1c,FPG,LSM=least squares mean;SE=standard error.All-patients-treated population.LSM between-groups difference at week 24:in HbA1C vs placebo=0.70%(95%CI,0.85,0.54;P0.001),in FPG vs placebo=17.7 mg/dL(95%CI,24.3,11.0;P0.00

49、1).To convert FPG from mg/dL to mmol/L,multiply by 0.05551Adapted from Rosenstock et al.Clin Ther.2006;28:15561568.,24周与吡格列酮联合治疗研究HbA1c 和 FPG 改变情况,HbA1c(%),FPG(mg/dL SE),Add-on 3,-0.7%,-0.98%,联合治疗中捷诺维改善细胞功能指标,Baseline:proinsulin-to-insulin ratio(sitagliptin+pioglitazone=0.41 pmol/L/pmol/L;placebo+pi

50、oglitazone=0.40 pmol/L/pmol/L);HOMA-(sitagliptin=36.2%,placebo=39.6%).,Add-on,HOMA-=homeostasis model assessment-;LSM=least-squares mean.All-patients-treated population.Adapted from Charbonnel et al.Diabetes Care.2006;29:26382643;Adapted from Rosenstock et al.Clin Ther.2006;28:15561568.,24周与二甲双胍联用研究