糖尿病强化治疗新观念.ppt

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1、,2型糖尿病干预策略新观念,“早期”“强化”治疗,悲观：ACCORD ADVANCE VADT研究欣喜：UKPDS后续研究、血糖记忆早期：早发现、早联合、早强化,08年糖尿病研究 关键词,2008年旧金山ADA年会:至少对于研究中涉及的患者类型而言，尚未发现强化降糖能降低2型糖尿病大血管并发症发生率,ACCORDADVANCEVADT,强化降糖 路向何方?,我们做错了什么吗?,高血糖,心血管事件,高血压高血脂二级预防,糖尿病主要并发症:心血管疾病,冠心病、中风、周围血管病变,CHD,stroke,and peripheral vascular diseaseOther,Causes of mo

2、rtality in people with diabetes,67%,Haffner SM et al.N Engl J Med 1998;339:229-234.,芬兰人群追踪7年MI的发生率糖尿病是冠心病的等危症,Fatal or Nonfatal MI(%),发生过MI,18.8,3.5,45.0,20.2,P0.001,P0.001,发生过MI,没有过MI,没有过MI,非糖尿病患者,糖尿病患者,(n=1373),(n=1059),悲观：循证之路充满波折,血糖控制与血管并发症最早循证：DCCT(糖尿病控制及并发症)研究 UKPDS(英国前瞻性糖尿病)研究,！,！,！,DCCT：强化组视

3、网膜病变明显降低,无视网膜病变组,有视网膜病变组,下降76%,下降54%,N End J Med,Volume 329:977-986 September 30,1993 Number 14,DCCT：强化组糖尿病肾病明显减少,微量白蛋白尿40mg/24h,大量白蛋白尿300mg/24h,无视网膜病变组,有视网膜病变组,微量白蛋白尿下降34%,大量白蛋白尿下降44%,微量白蛋白尿下降54%,大量白蛋白尿下降23%,DCCT、UKPDS：HbA1c7%,命题：强化控制（HbA1c更低）可以减少糖尿病患者心血管事件,三大研究强化降糖均没有显著减少大血管并发症,令人震惊的ACCORD研究,203人,

4、257人,P0.05,ACCORD研究：强化治疗组CVD死亡更多,P=0.02,135人,94人,悲喜交加！,悲：UKPDS、ACCORD、ADVANCE、VADT迷茫未褪,喜：UKPDS研究后续随访结果为我们带来了欣喜,UKPDS（英国糖尿病前瞻性研究）,20年干预性试验（1977 1997）1977-1991年间5,102 名新诊断T2DM患者入组 从6年到20年，平均随访 10年结果公布于 1998 EASD 巴塞罗那会议10年后期追踪试验（1997 2007）每年随访前5年为门诊随访后5年为调查问卷随访整体随访中位数为 17.0年,范围为 16 到 30 年,后期追踪试验HbA1c的变

5、化,Mean(95%CI),早期血糖控制的益处,UKPDS 10年随访最新结果：早期强化治疗降低远期并发症发生率,Rury R,et al.NEJM.2008;359:1-13.,30年数据资料20年干预治疗，10年随访，涉及5102例2型糖尿病患者,初诊患者强化治疗降低远期微血管并发症发生率,初诊患者强化治疗降低远期大血管并发症发生率,尽管后期血糖控制差别不大，但早期强化组微血管病变风险、新发心梗的风险、以及全因死亡的风险仍然持续降低,结论,UKPDS后续追踪研究提示：早期强化、永久收益,UKPDS告诉我们：代谢记忆,8,6.0,6.5,7.0,7.5,8.0,8.5,9.0,0,1,2,3

6、,4,5,6,7,9,10,试验期（5年）,试验后的随访期,HbA1c(%),0.2,0.4,0,0.6,强化治疗,并发症进展的累积发病率,UKPDS.Diabetes 1995;44:1249-1258.,常规治疗强化治疗,代谢记忆研究的典范：EDIC研究,DCCT：10年对照干预研究（1983-1993年）1983-1989年1441例1型糖尿病患者入组从3年到9年，平均随访6.5年1993年公布对照干预的结果EDIC：11年对照干预研究（1993-2004年）1993年所有患者都强化治疗平均随访7年，2004年结束,DCCT：两组HbA1c有明显差异EDIC：两组患者HbA1c相似,糖化

7、血红蛋白(%),年93年,DCCT,11,10,9,8,7,6,0,9,1,2,3,4,5,6,7,8,1,2,3,4,5,6,7,DCCT 结束,EDIC,常规治疗组转化为强化治疗,DCCT.N Engl J Med 1993;329:977986.EDIC.JAMA 2002;287:25632569.,DCCT/EDIC研究,EDIC研究：视网膜病变,长期使用强化治疗的患者的视网膜病变的累积发生率较原使用常规治疗组降低62%（p0.001）,EDIC.JAMA 2002;287:25639,常规治疗:原DCCT使用常规治疗的患者强化治疗:DCCT中已使用强化治疗的患者,EDIC,DCCT

8、/EDIC.N Engl J Med.2005;353(25):2643-53.,常规治疗:原DCCT使用常规治疗,的患者强化治疗:DCCT中已使用强化治疗的患者,长期使用强化治疗的患者的心血管是事件的风险较原使用常规治疗组降低42%,EDIC研究：大血管并发症,EDIC研究小结,1型糖尿病强化治疗可显著减少糖尿病的并发症；早期强化治疗对1型糖尿病患者微血管和大血管并发症都大有益处。高糖毒性存在记忆效应；,代谢记忆的启示,UKPDSUKPDS后续研究：强化组非强化原强化组收益大DCCT EDIC研究 非强化组强化原强化组收益大,？,早期强化,三大试验最新解读：越早强化 获益越大,早期强化对中国

9、2型糖尿病必要吗?,在一项针对中国30家三甲医院的研究中，有88.5%的患者没有达标平均空腹血糖7.9 mmol/L平均餐后血糖11.1mmol/L 平均HbA1C 7.5,中国:88.5%的糖尿病没达标,潘长玉 国外医学内分泌学分册2005年5月第25卷第3期,HbA1C6.5,为什么我们患者血糖控制如此糟糕？条件差、患者知识低还有值得反思的吗？,指南怎么说？,医生有没有做错什么？,饮食、运动、控制体重+二甲双胍,加用以下药物中的一种或多种：噻唑烷二酮类、磺脲类或格列奈类、-糖苷酶抑制剂,加用胰岛素,超重肥胖患者,3个月血糖未达标,3个月血糖未达标,2007年中国2型糖尿病防治指南治疗程序图

10、,饮食、运动、控制体重+以下药物中的一种或多种：二甲双胍、噻唑烷二酮类、磺脲类或格列奈类、-糖苷酶抑制剂,加用胰岛素,正常体重患者,3个月血糖未达标,2007年中国2型糖尿病防治指南治疗程序图,诊 断,生活方式干预+二甲双胍,HbA1c7,+基础胰岛素,+磺脲类,+TZDs,HbA1c7,HbA1c7,HbA1c7,胰岛素强化,+TZDs,+基础胰岛素,+磺脲类,HbA1c7,HbA1c7,加基础胰岛素或胰岛素强化,胰岛素强化+二甲双胍+/-格列酮类,第一步,第二步,第三步,持续生活方式干预和二甲双胍,最新欧洲2型糖尿病治疗指南,DIABETES CARE.2006;29(8):1963-19

11、72,第四步,指南:带来大量该和不该滴定中患者!我们为什么要滴定滴定再滴定？,我们是不是错失了什么？,时间？机制？,7,6,9,8,10,治疗失当？,Adapted from Campbell IW.Br J Cardiol 2000;7:625631.,糖尿病病程,饮食控制和运动,口服降糖药物*单药,口服降糖药物联合,口服降糖药+基础胰岛素,口服降糖药物单药增量,口服降糖药+每天多次胰岛素注射,并发症,HbA1c(%),反思现状!,DeFronzo博士，目前是德克萨斯州大学健康科学中心的糖尿病系的主任和圣安东尼奥Audie L.Murphy退伍军人医院的教授,将临床研究和基础实验室研究有机结

12、合起来，处于胰岛素抵抗研究领域内领先地位，同时他为推动2型糖尿病治疗的全新干预策略进展作出了重要贡献，例如：二甲双胍、TZD、和GLP-1其研究即具有高度创新性，又具有远见卓识性，更为重要的是，他的研究结论的确经得起国际上学者的重复验证。,发表了500篇以上的文章。连续36年（直到2011年）得到美国国立卫生院（NIH）的研究资助，以及连续20年退伍军人基金的研究资助,Banting科学成就奖,2型糖尿病治疗的新模式,banting奖获奖演说,在T2DM治疗中应阻止B细胞的衰竭,必须早（IGT/IFG）必须针对引起B细胞衰竭的发病机制,高血糖的三因素学说THE TRIUMVIRATE,De F

13、ronzo 2008 ADA,高血糖的十因素学说,衰老的线粒体功能异常,高血糖,遗传基因异常(TCF 7L2),胰岛素抵抗,脂毒性FFA,高糖毒性,胰淀粉样多肽(IAPP)沉积,肠促胰岛素水平下降,脑对葡萄糖和能量调控失衡,细胞增殖分泌增加,肾脏糖吸收增多,TZD作用,TZD作用,TZD作用,TZD作用,TZD作用,TZD作用,TZD作用,De Fronzo 2008 ADA,T2DM患者B细胞衰竭的病因,TT基因型者,讲者的观点：基于病理生理的治疗模式,ADA的治疗模式,新模式的优势：B细胞保护无低血糖无体重增加长期维持血糖在正常范围,2型糖尿病的治疗新策略,早期强化实现困难吗?,何谓早期?

14、,如何强化?,Modified from Leahy”b-Cell Dysfunction in Type 2 Diabetes Mellitus”in Joslins Diabetes Mellitus(2005),2型糖尿病自然病程,一、何谓早期?,中国DM细胞衰减在什么阶段,何谓早期?,李光伟：大庆研究早期生活方式干预糖尿病高危人群可显著降低累计糖尿病发病率,且全因死亡率和心血管死亡率均呈明显下降趋势,CDQDPS Design,110,600人群577 例 IGT Randomized530 completed,Diet(n=130),D&E(n=126),Placebo(n=133)

15、,Exercise(n=141),Hazard Rate Ratios for Diabetes According to Original Intervention Assignment:20 year follow-Up,*p 0.05,Li et al.,Lancet,2008,中国2型糖尿病主要特色,胰岛素缺乏+餐后血糖高,胰岛素强化,口服药联合,二、如何强化?,Coates PA et al.Diabetes Res Clin Pract 1994;26:177,早相胰岛素分泌不足导致高血糖,中国2型糖尿病患者特点:胰岛素缺乏,日本正常人及IGT患者胰岛素分泌量均低于白种人，早时相减

16、退更为严重,0,20,40,60,80,100,120,140,160,180,-,30,0,30,60,90,120,150,180,210,胰岛素浓度(U/ml),Seino,Y:Japanese Journal of Clinical Medicine 52:2686,-,0,20,40,60,80,100,120,140,160,180,-,30,0,30,60,90,120,150,180,210,分钟,中国2型糖尿病患者特点:胰岛素缺乏,日本人与白种人T2DM患者胰岛素分泌功能的差异,Yutaka Seino,Japan Diabetes Society,2005,中国2型糖尿病患

17、者特点:胰岛素缺乏,胰岛素缺乏差异决定了我们不能盲从西方干预策略,针对欧美、白种人：起始干预目标胰岛素抵抗为主:二甲双胍针对亚洲人（中国人）：起始治疗目标要针对胰岛素缺乏和抵抗,胰岛素,?,二甲双胍,中国2型糖尿病患者特点:胰岛素缺乏,中国2型糖尿病餐后血糖控制不理想,潘长玉.国外医学内分泌学分册 2005;25(3):174-178.,Guideline for Management of Postmeal Glucose.International Diabetes Federation.http:/,12,10,8,6,4,2,0,HbA1c(%),血糖水平(mmol/l),IDF指南血

18、糖控制目标,流调平均血糖控制水平,*2003年调查基于30家三甲医院糖尿病专科，2729名糖尿病患者的数据,6.5,5.5,7.8,7.5,7.9,11.1,0,2,4,6,8,10,12,HbA1c,FPG,PPG,中国2型糖尿病患者特点:餐后血糖高,亚洲与欧洲T2DM血糖谱特点,DECODA Study Group,Diabetologia(2000)43:1470-1475,亚洲T2DM患者，单纯空腹血糖升高的比率较西方人少！,DECODE 研究,DECODA 研究,中国2型糖尿病患者特点:餐后血糖高,原因？,东方T2DM早相胰岛素缺失突出是餐后高血糖根本原因,90,108,126,14

19、4,162,180,198,216,234,2-小时血糖(mg/dL),2小时胰岛素的浓度(pmol/L),r=0.52P 0.01,2-小时血糖(mg/dL),30分钟胰岛素的反应(pmol/L),0,120,240,360,480,600,90,108,126,144,162,180,198,216,234,r=-0.75P 0.0001,Adapted from Mitrakou A et al.N Engl J Med 1992;326:22-29.,东西方饮食习惯也决定了干预策略的不同,0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14,碳水化合物,脂肪、蛋白质,血

20、糖値,饮食习惯的差异：欧美人（补充基础胰岛素为主）东方人（补充餐时胰岛素为主）,时间,中国2型糖尿病患者特点:餐后血糖高,结 论,亚洲(中国)2型糖尿病患者细胞功能减退严重，早时相胰岛素分泌缺陷更为突出中国人饮食以碳水化合物为主,餐后升糖快中国指南似乎没有全面反映这些差异!,如何解决胰岛功能缺陷问题？如何重塑1相分泌和解决餐后高血糖？如何兼顾餐后和空腹血糖？,补充胰岛素,补充餐时胰岛素,补充餐时+基础胰岛素,面对中西方差异强化之路何去何从?,补充替代,在中国胰岛素治疗作为最后的晚餐并不合适,胰岛素缺乏+餐后血糖高如何应用胰岛素治疗？,反思指南,翁建平：新诊断2型糖尿病早期强化胰岛素治疗,改变了

21、糖尿病并发症的自然病程,具有持久益处,如何强化?,试验设计,目的：比较短期胰岛素强化治疗（CSII、MDI）和口服降糖药治疗对初诊2型糖尿病患者B细胞功能和糖尿病缓解率的影响对象：382例，平均年龄51岁，平均BMI 25.0 kg/m，平均FPG 11.2 mmol/L，CSII n=137，MDI n=124，OHA n=121,方法：,入选患者随机接受CSII、MDI和OHA治疗，达到血糖控制目标（FPG6.1mmol/L，PPG8.0mmol/L）后继续治疗两周停药，在治疗开始前、停药后2天分别检测空腹血糖、胰岛素并进行IVGTT检测10分钟内血胰岛素停药后饮食运动治疗，并每3个月随访

22、一次，1年后重复IVGTT,胰岛素强化治疗：更多患者血糖控制达标，达标更早,血糖达标率（%）,MDI,CSII,OHA,使血糖达标的时间（天）,MDI,CSII,OHA,CSII vs OHA p00001，MDI vs OHA p=001,胰岛素强化治疗：一年后缓解率更高,缓解率（%）,停药后时间（天）,急性胰岛素反应（AIR pmol/L/min）,胰岛素强化治疗：一年后AIR保持更好,结论胰岛素强化治疗不仅可迅速消除糖毒性，而且可以减少对B细胞的过度刺激，使B细胞得到一定程度的“休息”胰岛素强化治疗与口服降糖药治疗初诊T2DM患者相比，更有利于血糖控制、B细胞功能改善，并能进一步延长缓解

23、期,胰岛素泵:贵三短一长:痛?:?,最佳餐时+基础胰岛素,预混人胰岛素类似物,餐时要求:吸收越快越好基础要求:吸收缓而平稳,基础+餐时胰岛素,如何强化?,同时满足基础和餐时胰岛素需求,中国2型糖尿病餐后血糖升高比率相对高中国T2DM患者细胞功能更低，早相胰岛素分泌受损更突出,诺和锐吸收更快,诺和锐30更适合中国T2DM患者,诺和锐 30 适合中国T2DM的胰岛素起始治疗方案,多中心，随机，开放性，平行组研究,考察口服药控制欠佳的T2DM患者中每日两次或每日三次诺和锐 30的有效性和安全性,Yang wenying et al.Diabetes Care Publish Ahead of Pri

24、nt,published online February 11,2008,诺和锐 30 皮下注射 Tid,诺和锐 30 皮下注射 Bid,随机,筛查,随访,1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20,O O O O O O P O P O P O P O P O P O P O,随访类型,时间(周),-2 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 14 16 18 20 22 24,研 究 设 计,Yang wenying et al.Diabetes Care Publish Ahead of Print,publis

25、hed online February 11,2008,胰岛素初始剂量和血糖控制目标,根据FBG确定初始胰岛素剂量血糖目标:餐前血糖:4.4 6.1 mmol/l诺和锐30初始每日剂量的比例:每日两次治疗组(0.4u/kg/d):早餐前:晚餐前=1:1 早餐前血糖 晚餐时注射剂量 晚餐前血糖 第二天早餐时注射剂量每日三次治疗组(0.41u/kg/d):早餐前:午餐前:晚餐前=1:1:2 早餐前血糖 晚餐时注射剂量 午餐前血糖 第二天早餐时注射剂量 晚餐前血糖 第二天午餐时注射剂量,Yang wenying et al.Diabetes Care Publish Ahead of Print,p

26、ublished online February 11,2008,HbA1c的改变情况,HbA1c(%),Time(weeks),基线:Tid:9.6%Bid:9.5%,终点:Bid:7.0%Tid:6.7%,HbA1c=7.0,Tid 改变:2.82%Bid 改变:2.52%,诺和锐 30 Bid诺和锐 30 Tid,Yang wenying et al.Diabetes Care Publish Ahead of Print,published online February 11,2008,HbA1c达标患者的百分比,Yang wenying et al.Diabetes Care Pu

27、blish Ahead of Print,published online February 11,2008,严重和轻度低血糖随时间和治疗方案的变化情况,0-4 4-8 8-12 12-16 16-20 20-24,严重和轻度低血糖事件,治疗时间(周),诺和锐 30 Bid诺和锐 30 Tid,Yang wenying et al.Diabetes Care Publish Ahead of Print,published online February 11,2008,中国T2DM患者细胞功能衰竭较西方人更明显，早相分泌受损严重，餐后血糖升高更突出中国T2DM治疗新理念：早期强化 胰岛素强化是优选方法之一3.诺和锐 30较好提供基础与餐时胰岛素，2-3次/日注射更灵活，促使糖尿病患者全面达标,总 结,“如果你已经进入一个有成倍风险因素或心血管疾病和长期较差的血糖控制的人群，你不能期待奇迹发生”,William Duckworth,奇迹在哪里？奇迹在：早发现、早联合、早强化,