第8章应激.ppt

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1、应 激,病理生理学教研室,第一节 概述,一、应激的概念及分类二、应激原,一、应激的概念,应激是指机体在受到内外环境因素及社会、心理因素刺激时所出现的以交感-肾上腺髓质和下丘脑-垂体-肾上腺皮质反应及其所引起相应靶器官功能代谢变化为主的全身性非特异性防御性反应.能引起应激反应的刺激因素称为应激原(stressor)。,应激的分类,依影响的性质及程度,短暂,应激原不强烈,应激原强烈,较久,致非特异性损伤,生理性应激,病理性应激,依应激原的性质,躯体应激,心理应激,理化、生物,心理、社会,良性应激：由中奖、晋升等因素引起劣性应激：由失败、受挫等因素引起,二、应 激 原,外环境因素：热、冷、低氧、病原

2、微生物等。内环境因素：自稳态失失衡，如酸碱失衡、水电失衡等。心理、社会因素：紧张、离婚、愤怒、焦虑、恐惧等。,第二节 应激的全身性反应,一、神经内分泌反应与全身适应综合征蓝斑-交感-肾上腺髓质系统反应下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴反应全身适应综合征二、急性期反应,蓝斑交感肾上腺髓质系统,基本组织单元主要中枢效应 主要外周效应 与下丘脑垂体肾上腺皮质轴的联系,中枢效应：兴奋、警觉、紧张、焦虑等情绪反应这与上述脑区中去甲肾上腺素的释放有关。,与下丘脑室旁核分泌CRH的神经元之间有直接纤维联系，前者释放去甲肾上腺素后，刺激室旁核神经元上的肾上腺素能受体而使CRH释放增多，从而启动下丘脑垂体肾上腺皮质轴功

3、能。,蓝斑是中枢神经系统对应激最敏感的部位,杏仁复合体、海马、边缘皮质及新皮质，是应激时情绪变化，学习记忆及行为改变的结构基础。,外周效应：为血浆中肾上腺素、去甲肾上腺素及多巴胺等儿茶酚胺浓度的迅速升高。释放与合成增强。肾上腺髓质中酪氨酸羟化酶多巴胺-羟化酶苯乙醇胺N甲基转移酶基因表达增加,5.防御代偿意义,(1)对心血管的兴奋作用：(2)对呼吸的影响：支气管扩张，肺泡通气增加。(3)对代谢的影响：胰岛素分泌减少，胰高血糖素分泌增加，糖原分解增加，血糖升高，并促进脂肪动员，使血浆中游离脂肪酸增加，(4)对其它激素分泌的影响：ACTH、生长激素、肾素、促红细胞生成素及甲状腺素等的分泌，广泛动员。

4、,6.对机体的不利影响,(1)腹腔内脏血管的持续收缩，胃肠粘膜的糜烂、溃疡、出血。(2)高血压的重要机制之一。(3)血小板数目增多及粘附聚集性增强，也可使白细胞数及纤维蛋白原浓度升高，从而增加血液粘滞度，促进血栓形成。(4)心肌耗氧量增加，导致心肌相对缺血。,第二节 应激的全身性反应,一、神经内分泌反应与全身适应综合征蓝斑-交感-肾上腺髓质系统反应下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴反应全身适应综合征二、急性期反应,下丘脑-垂体肾上腺皮质,基本组织单元主要中枢效应 主要外周效应,下丘脑室旁核与边缘系统的杏仁复合体、海马等有广泛联系,外周效应：应激时GC分泌量迅速增加,中枢效应：抑郁、焦虑及厌食等情绪反应

5、，学习与记忆能力下降这些效应主要由CRH分泌增多引起。CRH还可促进内啡肽的释放，并促进蓝斑中去甲肾上腺素能神经元的活性，使HPA轴与蓝斑交感肾上腺髓质轴发挥交互作用。,4.防御代偿意义,促进蛋白质分解及糖原异生，补充肝糖原储备。保证儿茶酚胺及胰高血糖素的脂肪动员作用。维持循环系统对儿茶酚胺的反应性。稳定细胞膜及溶酶体膜。具有强大的抗炎作用。,5.对机体的不利影响,(1)免疫反应受抑(2)生长发育迟缓(3)性腺轴受抑(4)甲状腺受抑(5)行为改变,(三)其它激素,应激时会导致多方面的神经内分泌变化。升高的有：内啡肽，ADH，醛固酮，胰高血糖素，催乳素等；降低的有：胰岛素，TRH，TSH，T4，

6、T3，GnRH，LH，及FSH等；急性增多，慢性减少：生长激素。,第二节 应激的全身性反应,一、神经内分泌反应与全身适应综合征蓝斑-交感-肾上腺髓质系统反应下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴反应全身适应综合征二、急性期反应,(四)全身适应综合征,Selye，全身适应综合征(GAS)。GAS可分为三个时期：1.警觉期2.抵抗期3.衰竭期,机体防御机制的快速动员期神经内分泌改变以交感肾上腺髓质系统兴奋为主，并伴有肾上腺皮质GC的分泌增多。这些变化的病理生理意义在于使机体处于“应战状态”，有利于机体进行格斗或逃避。本期持续时间较短。,适应阶段以交感-肾上腺髓质兴奋为主的反应将逐步消退肾上腺皮质激素分泌增多：

7、代谢率增高，炎症免疫反应减弱胸腺、淋巴组织缩小。,防御机制被耗竭，GR的数目及亲和力可下降，内环境严重失调，相继出现一个或多个器官衰竭，最后归于死亡。,第二节 应激的全身性反应,一、神经内分泌反应与全身适应综合征蓝斑-交感-肾上腺髓质系统反应下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴反应全身适应综合征二、急性期反应,二、急性期反应,急性期反应，这些蛋白质被称为急性期蛋白（APP)；APP主要由肝脏产生，单核-巨噬细胞，血管内皮细胞，成纤维细胞及多形核白细胞亦可产生少量。,关于应激时APP产生的机制,炎症、感染等应激状态,单核-巨噬细胞NFB被激活,进入核内,细胞因子及炎症介质基因5端调控区的B序列结合而启动这

8、些基因的转录,血浆细胞因子及炎症介质增多,刺激肝细胞与其它细胞产生及释放APP,血浆APP增多,APP生物学功能：,1.抑制蛋白酶活化:2.清除异物和坏死组织 3.抑制自由基产生 4.其它作用,第三节 应激的细胞反应,特异性的细胞反应非特异性的细胞反应热休克反应(HSR)热休克蛋白(HSP)。HSP又称为应激蛋白(SP)。,HSP的基因表达,热休克因子(heat shock factor，HSF)热休克元件(heat shock element，HSE)：HSP基因5端的诱导型启动子几乎所有HSP基因5端的启动子区，都含有HSE。,HSP是一个具有多个成员的大家族,根据其分子量的大小可将其分为

9、HSP110、HSP90、HSP70、HSP60、HSP40、小分子HSP、HSP10、泛素等多个亚家族，每个亚家族可含有1个或多个成员。,HSF1,HSP具有下述显著生物学特点：,1.诱导的非特异性2.存在的广泛性。3.结构的保守性上述特点表明，HSP是在长期生物进化过程中所保留下来的，具有普遍生物学意义的一类蛋白质。,HSP的主要生物学功能,分子伴娘，分子伴侣(Molecular chaperone)折叠(folding)移位(translocation)复性(renaturation)降解(degradation)：泛素化(ubiquitin),HSP70,热休克转录因子与DNA的结合,

10、HSP47的作用,第四节 应激时机体代谢功能变化,一、代谢变化二、功能变化,一、代谢变化,应激原,下丘脑-垂体-肾上腺皮质,蓝斑-交感-肾上腺髓质,糖皮质激素,儿茶酚胺,胰岛素分泌,葡萄糖利用,胰高血糖素,糖原分解,生长激素分泌,脂肪分解,负氮平衡,应激性高血糖 应激性糖尿,血浆脂肪酸及酮体,促蛋白质分解,促糖异生,二、功能变化,1.CNS2.心血管系统3.消化系统4.免疫系统 5.血液系统6.泌尿生殖系统,消化系统的典型变化为食欲减退，与CRH分泌增多有关。部分病例可出现进食增加，甚至诱发肥胖症，其机制可能与下丘脑中内啡肽及单胺类介质(如NE、多巴胺及5-羟色胺)水平升高有关。由于交感肾上腺

11、髓质系统的强烈兴奋，胃肠血管收缩，血流量减少，可导致胃肠粘膜受损，出现“应激性溃疡”。,急性应激时，血液凝固性升高应激时血液纤溶活性亦可增强还可见多形核白细胞数目增多应激导致血液粘滞性增加，红细胞沉降率加快等。上述改变具有抗感染及防止出血的作用，但也具促进血栓形成，诱发 DIC等不利影响。单核吞噬细胞系统对红细胞的破坏加速有关。致贫血,应激时尿少，尿比重升高及尿钠低。机制是：交感肾上腺髓质的兴奋及肾素血管紧张素系统的激活导致肾人球小动脉收缩，使肾小球滤过率下降；醛固酮及抗利尿激素分泌增加，导致肾小管对钠、水的重吸收增多。似于功能性急性肾衰。如应激原强烈且持续存在，则可导致肾小管坏死。应激对下丘

12、脑促性腺激素释放激素(GnRH)及垂体的黄体生成素(LH)的分泌具有抑制作用，从而引起性功能减退，月经紊乱或闭经，使哺乳期妇女乳汁分泌减少。,第五节 应激与疾病,由应激所直接引起的疾病称为应激性疾病以应激作为条件或诱因，在应激状态下加重或加速发生发展的疾病称为应激相关疾病。一、应激与躯体疾病二、应激与心理精神障碍,一、应激与躯体疾病,应激性溃疡应激与心脑血管疾病高血压动脉粥样硬化心肌梗死与猝死应激与其它躯体疾病免疫和风湿性疾病老年性痴呆,(一)应激性溃疡,应激性溃疡是应激时出现的一种胃十二脂肠粘膜的急性损伤，主要由于应激时粘膜缺血、糖皮质激素增多以及酸中毒等的作用，引起粘膜屏障的结构与功能破坏

13、损害，出现胃、十二指肠粘膜糜烂、溃疡、出血等临床表现。,(一)应激性溃疡,(一)应激性溃疡,(二)应激与心、脑血管疾病,应激原,高血脂糖尿病,动脉粥样硬化,GC GH In ACTH等,血管紧张素血管加压素,醛固酮ADH,钠水潴留,血管反应性,高血压,冠脉痉挛,心肌耗氧量,自由基钙超载,心律失常心梗猝死,儿茶酚胺,糖皮质激素,血管收缩,(三)应激与其它躯体疾病,1.免疫和风湿性疾病,分枝杆菌HSP 65,抗HSP 65及T淋巴细胞,机体本身的HSP 60及其他蛋白质分子(如角蛋白及DNA结合蛋白等),系统性红斑狼疮类风湿关节炎胰岛素依赖性糖尿病,应激,(三)应激与其它躯体疾病,1.免疫和风湿性

14、疾病 2.老年性痴呆,不溶性 淀粉样蛋白,淀粉样前体蛋白,急性期蛋白,HSF,淀粉样前体蛋白基因5调控区的HSE,-APP表达,老年斑,二、应激与心理、精神障碍,应激除了引起躯体疾病之外，还与许多功能性精神疾患的发病有关。某些应激原(特别是社会心理应激原)能直接导致精神疾患，或加重病情和加速病程发展。应激所致的心理、精神障碍与边缘系统(如扣带皮质、海马、杏仁复合体)及下丘脑等部位关系密切。,第六节 应激的生物学意义及临床处理原则,一、应激的生物学意义,利用HSP这一细胞内在的抗损伤机制来保护细胞预适应：缺血预适应，缺氧预适应，高原预适应，药理学预适应启动机体的内源性保护机制。,二、病理性应激的临床处理原则,1.排除应激原 2.糖皮质激素的应用3.补充营养4.综合治疗,