镇催催眠药的介绍.ppt

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1、第二章 中枢神经系统药物,安徽新华学院药学院卫强,Email:,本章内容,第四节 抗抑郁药,第三节 抗精神病药,第二节 抗癫痫药,第一节 镇静催眠药,引言,第五节 镇痛药,第六节 中枢兴奋药,学习要求,1、熟悉镇静催眠药的结构类型和作用机制。掌握异戊巴比妥、地西泮的化学名、理化性质、体内代谢及用途。熟悉奥沙西泮、阿普唑仑、唑吡坦的结构、化学名及用途。了解三唑仑的结构和用途。了解异戊巴比妥的合成路线。熟悉巴比妥类药物的构效关系。2、熟悉抗癫痫药物的结构类型和作用机制。熟悉苯妥英钠的结构、化学名及用途。了解卡马西平、卤加比的结构和用途。3、熟悉抗精神病药的结构类型和作用机制。掌握氯丙嗪、氟哌啶醇的

2、结构、化学名、理化性质、体内代谢及用途。熟悉氯氮平的结构、化学名及用途。了解抗精神病药的发展。4、熟悉抗抑郁药的分类和作用机制。掌握丙咪嗪的化学名、理化性质、体内代谢及用途。熟悉氟西汀的结构、化学名及用途。了解抗抑郁药的发展。5、熟悉镇痛药的结构类型和作用机制。掌握吗啡的结构、化学名、理化性质、体内代谢及用途。熟悉哌替啶的结构、化学名及用途。了解美沙酮、喷他佐辛的结构和用途。了解镇痛药的构效关系和发展6、熟悉中枢兴奋药的结构类型和作用机制。掌握咖啡因的结构、化学名、理化性质、体内代谢及用途。熟悉吡拉西坦的结构、化学名及用途。了解甲氯芬酯的结构和用途。了解中枢兴奋药的发展。了解咖啡因的合成路线。

3、,引言,引言,神经系统系人体内最高级、最重要、功能最复杂的一个系统，是体的调节装置。神经系统能感受体内、体外的各种刺激，调节全身各器官的功能活动，使器官、系统之间活动互相配合而形成统一的整体，并和外界环境不断在保持平衡。例如，在劳动中，呼吸加强，血液循环加速，使肌肉获得充分的氧和营养物质，其功能活动就是在神经系统的调节下完成的。神经系统包括中枢和周围神经两部分。中枢神经包括脑和脊髓，分别位于颅腔和椎管内。周围神经广泛分布于全身，包括脑神经、脊神经和植物神经三部分。,引言,中枢神经系统,第一节 镇静催眠药（Sedative-hypnotics),一、概述,巴比妥 1903年苯巴比妥 1912年

4、目前，用于临床2500种巴比妥类化合物被合成和研究，约50种在市面上销售。,一、概述,镇静催眠药物与剂量,二、定义,三、分类,结构1,结构1 举例,结构1 举例,典型药物,一、命名,结构特征,丙二酰脲,二、理化性质,1.钠盐制备（注射用药）,2.怕酸沉淀（CO2）,二、理化性质,3.易水解性,4.鉴别反应,三、机制（了解）,主要与脑干网状结构上行激活系统的功能有关。,四、应用,主要用于催眠、镇静、抗惊厥（小儿高热惊厥、破伤风惊厥、子痫、癫痫持续状态）和麻醉前给药。,（注：子痫是指孕妇妊娠晚期或临产时或新产后，眩晕头痛，突然昏不知人，两目上视，手足抽搐，全身强直、少顷即醒，醒后复发，甚至昏迷不醒

5、的疾病，被称为“子痫”，又称“妊娠痫证”。妊娠晚期及分娩期，孕妇凝血功能明显增强，血液处于高凝状态，有助于防止分娩及产后大量出血，这是由多种因素引起的止血、凝血和抗凝系统改变的一种复杂的生理过程，妊娠子痫前期是一种严重的、多脏器功能受损的妊娠并发症，其病理过程包括全身小血管痉挛、血管内皮细胞损伤、凝血/纤溶系统活性失衡、血小板激活，微血管内血小板聚集和血栓形成。）,五、作用与生物转化,(一)解离常数(二)脂水分配系数(三)体内的代谢过程,(一)解离度与药效的关系,在生理pH7.4的条件下体内解离度影响进入脑内药物的量，影响镇静、催眠作用的强弱和作用快慢。,巴比妥类的pKa与解离率,巴比妥酸和苯

6、巴比妥酸在生理pH条件下，99 以上是离子状态。几乎不能透过细胞膜和血脑屏障，进入脑内的药量极微，故无镇静、催眠作用。苯巴比妥、异戊巴比妥未解离的分子分别为50%和75.97%，易于吸收和进入神经中枢起作用。,(二)药物作用与脂水分配系数,5位两取代，总碳数48，良好镇催。碳数超过8，脂溶性过大，作用过强(生惊厥)。亚胺N连CH3，降酸增脂起效快;双N连CH3，作用过强(生惊厥)。氧以硫代，增脂起效快。,(三)药物作用与体内代谢,主要途径：5位取代基氧化生成羟基，与葡萄糖醛酸结合，肾脏排出，故代谢难易决定作用时间长短。影响因素：C5-饱和直链烃/芳烃，不易氧化，长时；C5-支链烃基或不饱和烃基

7、，易氧化，短时。,六、合成通法,From Diethyl Malonate(丙二酸二乙酯),苯二氮卓类药物,发展：20世纪60年代发展的一类药物，疗效好，安全。作用：镇静、催眠、抗焦虑的首选药物，有些也用作抗癫痫药,苯二氮卓类药物,（二）发展及常用药物,氯氮卓（利眠宁）1960年首先于用于临床。结构简化后得到地西泮（安定）。,在4,5位并入四氢噁唑环，可使作用增强。,在苯二氮卓环1，2位上并合三唑环，增加了对代谢的稳定性，并可提高其与受体的亲和力。如:,留言内容：【三唑仑】（Triazolam）（别名迷昏药、蒙汗药、麻醉药）强力的安眠镇定用药，致眠效果是安定的五十至一百倍，每次用药0.25mg

8、-0.5mg，可以伴随酒精类共同服用，致眠效果大概持续六个小时以上。无任何味道，压碎后溶于水中，饮料里，或食品中，（咖啡除外）4片即可，十 分钟起效，5元/片 200元/瓶 每瓶50片 2瓶以上选择货到付款。,小结：苯二氮卓类药物的结构类型,母环：1，4苯并二氮杂卓,构效关系,1、有1,3-二氢-5-苯基-2H-1,4-苯并二氮卓-2-酮母核，七元亚胺内酰胺环药效必要结构。2、1位N-长链烃基（延长作用）;3位H被羟基取代，活性稍有下降，毒性很低;7位-吸电子基团（如-NO2）增强活性，5位苯环的2位-吸电子基团（如-Cl）活性增强。3、在1,2 位或4,5位并入杂环，如1,2 位-三唑环、/

9、咪唑环，4,5位-四氢噁唑环，提高药物受体亲和力、药物对代谢稳定性，活性增强。,（三）化学命名,地西泮化学名：,1-甲基-5-苯基-7-氯-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂卓-2-酮,标示氢,杂环母核含有最大数目的非累积双键后，还有饱和的原子存在，并且可能出现的位置不止一处，那么就要用标氢的方式加以命名，用斜体大写的H标明。,什么是“标示氢”？（3个要点）,标氢的命名，1）用来区别不同的异构体；2）给出主要功能基的位置。,1,2-二氢-3H-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂卓1,3-二氢-2H-,3H-or 1H-1,4-Benzodiazepine,二、理化性质,1、性质：遇酸(

10、或碱液)受热易被水解-水解性,酰胺水解-1,2开环烯胺水解-1,4开环,在胃酸作用下，4，5 开环 进入碱性 肠道，又闭环 4，5 开环，不影响 生物利用度,可逆性水解,举例,如何通过结构修饰增加1，2位的水解稳定性？,如何通过结构修饰避免1，2位的水解？,在7位和1，2位有强的吸电子基团存在时，水解反应几乎都在4，5位上进行（如-NO2或三唑环等）。硝西泮、氯硝西泮、三唑仑等的作用之所以强，可能与此有关。,三、药物代谢,在肝脏进行 去甲基（NHCH3）C-3的羟基化 1位去甲基及3位羟基化的代谢产物仍有活性羟基代谢产物与葡萄糖醛酸结合排出,第二节 抗癫痫药（Sedative-hypnotic

11、s),一、癫痫病理,大脑功能失调综合症由于大脑局部病灶神经元兴奋性过高产生阵发性放电并向周围扩散,二、癫痫的分类,大发作小发作精神运动性发作局限性发作癫痫持续状态,三、抗癫痫药的作用,抗癫痫药主要用于防止和控制癫痫的发作,四、抗癫痫药物分类,化学结构 环内酰脲类 苯并二氮卓类 其它类,环内酰脲结构类,主要学习内容,苯妥英钠Phenytoin Sodium卡马西平Carbamazepine,苯妥英钠Phenytoin Sodium,大伦丁钠（Dilantin Sodium）,结构和命名,5，5-二苯基-2，4-咪唑烷二酮钠盐5，5-Diphenyl-2，4-imidazolidinedione

12、Sodium,合成,理化性质,1，吸湿性和酸性 2，水解 3，鉴别反应,吸湿性和酸性,钠盐具有吸湿性空气中 易吸收CO2，析出苯妥英水溶液呈碱性 苯妥英的pKa 8.3（H2CO3 pKa 3.9，6.35),水解性,水解（环状酰脲结构）与碱加热，分解产生二苯基脲基乙酸，最后生成二苯基氨基乙酸，并释放出氨。（可供鉴别）,鉴别反应,加硝酸银试液，产生白色银盐沉淀 不溶于氨溶液中,鉴别反应,吡啶硫酸铜溶液 作用生成蓝色络盐（用于鉴别Phenytoin Sodium与巴比妥类药物）。,体内代谢,主要被肝微粒体酶代谢 具有“饱和代谢动力学”的特点 如果用量过大或短时内反复用药，可使代谢酶饱和，代谢将显

13、著减慢，并易产生毒性反应约20%以原形由尿排出,主要代谢产物,无活性的5-（4-羟苯）-5-苯乙内酰脲 与葡萄糖醛酸结合排出体外,作用,治疗癫痫大发作和部分性发作的首选药 但对小发作无效,卡马西平Carbamazepine,酰胺咪嗪,（一）结构和命名,5H-二苯并b，f氮杂卓-5-甲酰胺5H-Dibenzb，fazepine-5-carboxamide,（二）结构特点,2个苯环与氮杂环骈合的二苯并氮杂卓类化合物 二个苯环通过烯键相连形成共轭体系 具有尿素的结构,（三）合成,（四）理化性质,1.稳定性 2.鉴别反应,（五）稳定性,在干燥状态及室温下较稳定片剂在潮湿环境中保存时，药效降至原来的1/

14、3 可能是由于生成二水合物使片剂硬化，导致溶解和吸收差所致,（六）避光保存,长时间光照，固体表面由白变橙黄色,（六）鉴别反应,硝酸处理加热数分钟后，产生橙色的颜色反应,（七）代谢途径,在肝脏广泛代谢代谢物主要自尿排出一部分自粪便排出 初级代谢物Carbamazepine的10，11位环氧化物也具有抗癫痫活性,（八）体内代谢,（九）作用,从胃肠道吸收由于水溶性差，故吸收较慢且不规则用于治疗癫痫大发作和综合性局灶性发作 作用机理与Phenytoin Sodium相似,（十）相关药物,10位引入羰基，得到Oxcarbozepine Oxcarbozepine的耐受性更好,丙戊酸钠Sodium Val

15、proate,2-丙基缬草酸钠,作用,能抑制GABA的代谢，提高脑内GABA的浓度抑制痫性冲动的扩散，从而发挥抗癫痫作用，广谱抗癫痫药口服易吸收,前药,酰胺衍生物-丙戊酰胺（Valpromide）广谱、作用强，见效快而毒性低的抗癫痫药,卤加比Progabide,Halogabide；Gabrene,Progabide的结构特点,载体联结前药,由一个活性药物（原药）和一个可被酶除去的载体部分联结的前药 通常在体内经酶水解释放出原药,前药的作用,二苯亚甲基使药物极性减少，更易进入脑内 在中枢神经系统的内外被代谢成氨基丁酰胺及进一步代谢而发挥作用,GABA,作用,作用于GABA受体发挥作用对癫痫、痉

16、挛状态和运动失调均有良好的治疗效果口服吸收迅速,生物转化过程,主要学习内容,苯妥英钠Phenytoin Sodium卡马西平Carbamazepine,第三节 抗精神失常药（Antipsychotic Drugs）,抗精神失常药分类,抗精神病药（本节）抗抑郁药（4节）抗躁狂症 抗焦虑药,奥地利精神病医生弗洛伊德,抗精神病药,抗精神病药不影响意识 控制兴奋、躁动及幻觉、妄想等症状 激活精神，改善退缩、淡漠等症状,药物特点,具有不同程度的镇静作用 抗精神病作用不是通过镇静，而是药物的选择性对抗和治疗作用 长期应用一般无成瘾性,作用机制,精神分裂症可能与患者脑内DA过多有关,本类药物 能阻断中脑-边

17、缘系统及中脑-皮质通路的DA受体，减低DA功能,化学结构分类,1,吩噻嗪类 2,噻吨类（硫杂蒽类）3,丁酰苯类 4,二苯氮卓类5,其它类,本节主要授课内容,1.盐酸氯丙嗪,2.氯氮平,盐酸氯丙嗪,Chlorpromazine Hydrochloride,冬眠灵,结构和命名,N，N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺 盐酸盐2-Chloro-N,N-dimethyl-10H-henothazine-10-propanamine,复习指示氢,-10H-,三环类抗精神病药物,母环吩噻嗪的基本结构两个苯环，并噻嗪环,发现,在使用抗组织胺药异丙嗪的过程中，发现具 镇静作用并 能延长大鼠对巴比妥的

18、睡眠时间,发现,研究构效关系发现Chlorpromazine（1952）具有很强的抗精神失常作用 为精神病的化学治疗开辟了新的领域,精神病的治疗,1917 疟疾治疗1922 睡眠治疗1927 胰岛素休克治疗1936 精神外科治疗1936 电休克治疗1949 锂盐治疗1952 氯丙嗪,合成分析,吩噻嗪的合成,合成路线,母核+侧链,理化性质,1.还原性2,鉴别反应,还原性,苯并噻嗪母环，易氧化,注射液 在日光作用下 变质，pH值下降 部分病人 用药后发生 严重的光化毒反应,光化毒反应,用抗氧剂,注射液中加入抗氧剂可阻止变色对氢醌连二亚硫酸钠亚硫酸氢钠维生素C等,鉴别反应,a,本品水溶液遇氧化剂时氧

19、化变色 加硝酸后可能形成自由基或醌式结构而显红色,鉴别反应,b,与三氯化铁试液作用显稳定的红色 c,苦味酸盐结晶（mp.175179）,体内代谢,在肝脏经 微粒体药物代谢酶 氧化 体内代谢极 复杂 在尿中存在20多种代谢物可检测的代谢物有100多种 硫原子氧化，苯核羟化，侧链去N-甲基和侧链的氧化等,代谢过程,侧链去N-甲基侧链的氧化,临床应用,多方面的药理作用，安定作用较强治疗精神分裂症和狂躁症 亦用于镇吐、强化麻醉及人工冬眠等,X-线衍射结构测定,Chlorpromazine和多巴胺的构象能部分重叠,2位的氯原子的作用,引起 分子 不对称性 抗精神病作用药物的重要的结构特征侧链倾斜于 含氯

20、原子的苯核 失去氯 无抗精神病作用,大脑的多巴通道,Chlorpromazine类的构效关系,Chlorpromazine的衍生物,乙酰丙嗪,Chlorpromazine的衍生物,奋乃静,氟奋乃静,Chlorpromazine的衍生物,三氟拉嗪,哌泊塞嗪,Chlorpromazine的衍生物,美索达嗪,奋乃静（Perphenazine）,过非那嗪,氟奋乃静的长效药物,侧链醇羟基与长链脂肪酸成酯前药 改变脂溶性，延长作用时间 供肌注 适用于拒服药、以及需 长期治疗的患者,氟奋乃静庚酸酯和癸酸酯,药效两周,药效四周,氯普噻吨Chlorprothixene,泰尔登,结构特点,有双键 存在几何异构体顺

21、式（）和反式（）抗精神病作用 顺式比反式强7倍,解释,顺式异构体 与 多巴胺分子 部分重叠,作用,与Chlorpromazine相似 用于 伴有抑郁和焦虑的精神分裂症更年期抑郁症焦虑性神经官能症,结构改造-泰尔登类似物,珠氯噻醇,氟哌噻吨,氯氮平Clozapine,氯扎平,结构特点,属苯二氮卓类抗精神病药 三环母核不在同一平面 使哌嗪环自由旋转受限,作用,广谱抗精神病药，作用强 临床用以治疗多种类型精神分裂症锥体外系反应轻 对其它药物治疗无效的病人也可能有效,作用靶点,可以增高多巴胺的更新率同于其它抗精神病药 但阻断多巴胺受体的作用弱,治疗毒性,在微粒体或嗜中性白血球和骨髓细胞中产生硫醚类代谢

22、物从而产生毒性,药物代谢,口服吸收好，肝脏首过代谢 生物利用度 50%在体内经N-氧化，N-去甲基，去卤素等广泛代谢 代谢产物主要从尿、粪便中排出仅5%以原药排出,构效关系,集中在2，5，8位 的 取代得到一系列常用 药物,研究目标,分开 抗精神病作用与锥体外系副作用 Clozapine具有较好的抗精神病作用，锥体外系反应轻且基本上不发生迟发性运动障碍,非经典的抗精神病药,利培酮,奥氮平,主要内容,1、重点药物盐酸氯丙嗪 2、其它抗精神病药物三环类非典型,第四节 抗抑郁药（Antidepressants）,抑郁症属精神病,表现情绪异常低落常有强烈的自杀倾向自主神经或躯体性伴随症状,抑郁症的机制

23、,可能与脑内神经递质浓度的降低有关去甲肾上腺素（NE）5-羟色胺（5-HT）,抗抑郁药分类,按作用机制去甲肾上腺素重摄取抑制剂（三环类抗抑郁药）单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）选择性5-羟色胺重摄取抑制剂（SSRIs）其它类,盐酸丙咪嗪Imipramine Hydrochloride,乙撑基替代吩噻嗪的硫,结构与化学名,N，N-二甲基-10，11-二氢-5H-二苯并b，f氮杂卓-5-丙胺 盐酸盐3-（10，11-Dihydro-5H-dibenezb，fazepine-5-yl）propyldimethylamine hydrochloride,发现,1940s 合成的二苄亚胺化合物之一动物试验

24、-作镇静的临床试验 临床观察，发现对抑郁症病人有效 以后 被用作抗抑郁药,稳定性,本品固体及水溶液稳定 加速试验中发生降解,代谢途径,在肝脏代谢生成活性代谢物去甲丙咪嗪 Imipramine和Desipramine均可进入血脑屏障,代谢途径-2,2-羟基化失活,去甲丙咪嗪,作用,本品适用于治疗内源性抑郁症反应性抑郁症更年期抑郁症也可用于小儿遗尿,氟西汀,Fluoxetine百忧解,结构与化学名,3-苯基-3-（4-三氟甲基苯氧基）丙胺盐酸盐N-Methyl-3-4-(trifluoromethyl)phenoxy benzenepropanamine,立体结构和代谢,含手性碳原子用外消旋体，S

25、体的活性较强 本品在胃肠道吸收，在肝脏代谢成活性的去甲氟西汀，在肾脏消除 在体内S体的代谢消除较慢,作用与机制,选择性5-羟色胺重摄取抑制剂（SSRI）提高5-羟色胺在突触间隙中的浓度，从而改善病人的情绪 用于抗抑郁，选择性强 与三环类抗抑郁药相比疗效相当 较少抗M受体的副作用和较少心脏毒性,同类药物,其临床用途和氟西汀类似,同类药物,结构差异较大，似无共同的结构但作用机制相似 尚未见该类药物构效关系的研究,SNRI类抗抑郁药,对5-羟色胺和去甲肾上腺素系统均有抑制的药物抑制5-HT和NA的重摄取文拉法辛(venlafaxine),第五节 镇痛药（Analgesics）,疼痛,作用于身体的伤害

26、性刺激,在脑内的反映 保护性警觉机能 许多疾病的 常见症状“无痛人”,疼痛,剧烈疼痛 使病人感觉痛苦 危及生命血压降低，呼吸衰竭，甚至导致休克,镇痛药,对痛觉中枢有选择性抑制作用，使疼痛减轻或消除的药物不影响 意识 不干扰 神经冲动的传导 不影响 触觉及听觉等,麻醉性镇痛药,（Narcotic Analgesics)“连续使用后易产生身体依赖性、能成瘾癖的药品”联合国国际麻醉药品管理局 列为管制药物 毒品（吗啡、可卡因、大麻）,珍爱生命，拒绝毒品,毒品可刺激大脑皮层产生欣快感及视、听、触等幻觉 用药后极短时间，可产生“毒瘾”大剂量使用 则 可刺激脊髓造成惊厥整个神经系统抑制 呼吸衰竭而死亡,作

27、用分类,阿片受体激动剂 阿片受体部分激动剂（混合型激动-拮抗剂）阿片受体拮抗剂,比较:解热镇痛药与镇痛药,作用部位 外周 中枢作用靶点 环氧合酶 阿片受体不能代替吗啡类使用 它只对慢性钝痛有良好的作用牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛 无成瘾性,来源分类,吗啡类镇痛药（天然）合成镇痛药,合成镇痛药分类,开链,苯基吡啶,吗啡烃,吗啡喃,主要学习内容,吗啡盐酸哌替啶,吗啡Morphine,Morpheus n.希神摩尔莆神(睡梦之神),催眠物,结构和命名,17-甲基-4,5-环氧-7,8-二脱氢 吗啡喃-3,6-二醇盐酸盐 三水合物,17,14,13,12,11,10,9,8,7,6,5,4,3,

28、2,1,16,15,结构特点,部分氢化菲核(phenanthrene),五个环组成的刚性分子,整个分子呈 T型,光学活性,天然存在的Morphine为左旋体 五个手性碳:C-5、C-6、C-9、C-13、C-14,几何异构,乙胺链 与 C-5、6、14上的氢 顺式 乙胺链 与 C-4，5的氧桥 反式,环的并合,B/C环呈顺式 C/D环呈反式 C/E环呈顺式,十氢萘,来源,罂粟科（papaveraccae）罂粟 未成熟果的浆汁 阿片中至少含有25种生物碱 Morphine含量最高，是主要镇痛成分,虞美人,阿片成分,吗啡10%,可待因0.5%,蒂巴因0.2%,罂粟碱1.0%,那可丁6.0%,发展-

29、Timeline,C18H22NO3,工艺过程,全合成,理化性质,1，酸碱性2，还原性3，脱水及分子重排 4，鉴别反应,酸碱性,Morphine为两性物质pKa(HA)9.9pKa(HB+)8.0,碱性,叔氮原子呈碱性，pKa(HB+)8.0 能与酸生成稳定的盐如盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐等 中国药典：盐酸盐,酸性,3位酚羟基显弱酸性 pKa 9.9可与NaOH及Ca(OH)2溶液成盐溶解 不与NH4OH成盐溶解,还原性,含酚及氮杂环Morphine及其盐类易被氧化 吗啡盐类水溶液放置后，可被氧化变色,还原产物,双吗啡（伪吗啡）,N-氧化吗啡,还原机理,自由基反应 氧、日光和UV或Fe3可促进此

30、反应 与溶液pH值有关,脱水及分子重排,生成 阿朴吗啡 对呕吐中枢有显著兴奋作用 临床上用作催吐剂,阿朴吗啡的性质,具 邻苯二酚结构易被氧化 可被稀硝酸氧化为邻二醌 呈红色,吗啡的鉴别反应,a,铁氰化钾+三氯化铁作用b,中性三氯化铁试液c,甲醛硫酸试液d,钼酸铵硫酸溶液e,稀硫酸+碘酸钾溶液+氨水f,亚硝酸反应,鉴别反应,C,与甲醛硫酸试液（Marquis反应）呈蓝紫色D,与钼酸铵硫酸溶液（Frhde反应）显紫色，继变蓝色，最后变为棕色,吸收与代谢,口服 易自胃肠道吸收 肝脏首过效应显著，生物利用度低故常皮下和肌肉注射6070%的Morphine在肝脏与葡萄糖醛酸结合,代谢,1%脱甲基 为去甲

31、基吗啡 去甲基吗啡活性低、毒性大 20%为游离型主要经肾脏排出,作用,镇痛、镇咳和镇静作用 用于抑制剧烈疼痛麻醉前给药,作用机制,自七十年代初，证实脑中存在阿片受体以及各种镇痛药与受体的亲和力和镇痛效力相关 阿片受体分为、和四种 不同受体兴奋产生各自的生物效应,Morphine的机制,Morphine是、三种受体的激动剂 作用强度,阿片受体的兴奋效应,脊髓以上水平+缩小减少+脊髓水平+缩小 减少+脊髓水平+-+-散大-致幻,内源性镇痛物质,镇痛药,孤儿受体,脑啡肽,1974年从哺乳动物脑内发现了二个脑啡肽（Enkephalins）亮氨酸 脑啡肽（L-enkephalin）甲硫氨酸 脑啡肽（M-

32、enkephalin）,脑啡肽,在脑内分布与阿片受体分布相似 与阿片受体结合后产生Morphine样作用,内啡肽（Endorphins）,拮抗剂Naloxaone能拮抗脑啡肽作用 在垂体中分离出-内啡肽（-endorphin）强啡肽A（Dynorphin A）现发现与Morphine作用相似的肽类20多种,结构分析,脑啡肽具有类似吗啡的部份立体结构,结构改造,克服Morphine易上瘾、呼吸抑制等副作用,结构改造药物,可待因,海洛因,氢可酮,结构改造药物,二氢埃托啡,丁丙诺啡,蒂巴因,可待因,17-甲基-3-甲氧基-4，5-环氧-7，8-二去氢吗啡喃-6-醇磷酸盐倍半水化合物,作用,体内镇痛活

33、性为Morphine的20%，体外活性仅0.1%镇痛药和镇咳药，适用于中度疼痛，作为中枢麻醉性镇咳药临床上最有效的镇咳药之一 有轻度成瘾性,盐酸纳洛酮,Naloxone Hydrochloride,合成,蒂巴因为原料,作用,阿片受体 纯拮抗剂 拮抗强度 为 解毒剂用作 麻醉药过量时工具药物 Morphine受体研究的重要,体内代谢,N-去烷基，还原形成葡萄糖醛酸结合物,同类阿片受体拮抗剂,将Naloxaone氮上 烯丙基以 其它基团取代 及将其6-位羰基以其它电子等排体置换,纳洛腙,纳美芬,纳曲酮,盐酸哌替啶,Pethidine Hydrochloride杜冷丁（Dolantin）,结构和命名

34、,1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐Methyl-4-phenyl-4-piperidine-carboxylic acid ethyl ester hydrochloride,结构特点,相当于Morphine A、D环类似物,发现,先作阿托品样药物研究（解痉）发现较强的镇痛作用1939年作镇痛药引入临床,合成,理化性质,常温下在空气中稳定 易吸潮，应密闭保存 制成的片剂吸潮后易变黄,理化性质,酸碱性 水溶液 pH 4.55.5 与碳酸钠溶液作用，析出游离碱 油状物 黄色或淡黄色固体，mp.3031,理化性质,水解性（酯）在酸催化下 易水解 在pH 4时最稳定，短时间煮沸不致破坏,肝脏

35、代谢,主要代谢物 哌替啶酸、去甲哌替啶和去甲哌替啶酸 与葡萄糖醛酸结合经肾脏排泄,临床作用,阿片受体 激动剂 用于各种剧烈疼痛的止痛 镇痛活性 为Morphine的1/10 但成瘾性亦弱，不良反应少,哌替啶作用特点,起效快，作用时间短 常用于分娩疼痛对新生儿呼吸抑制作用影响较小 具有解痉作用 口服效果较Morphine好,同类药物,氮原子上基团改变,阿尼利定,安那度尔,芬太尼,酯基的改变,环上取代基的引入等,盐酸美沙酮,Methadone hydrochloride盐酸美散痛、盐酸非那酮、盐酸阿米酮或盐酸芬那酮,旋光性,一个手性碳 镇痛活性：左旋体（-145）右旋体 用外消旋体,结构特点,开链

36、化合物 具与Morphine的哌啶环(D)相似构象 羰基碳带部分正电荷 与氮上独电子对有亲核性,作用,为阿片受体激动剂 镇痛效果 比 Morphine、哌替啶强 左旋体镇痛作用20倍 于右旋体 适用于各种剧烈疼痛 显著镇咳作用,作用特点,治疗指数 有效剂量(0.48-0.85mg/L)中毒剂量(74mg/L)接近，安全度小 成瘾性较小 主要用于海洛因成瘾的戒除治疗（脱瘾疗法）,同类药物(开链),盐酸右丙氧芬,酒石酸右吗拉胺,喷他佐辛Pentazocine,镇痛新,母环,3-苯并吖辛因,苯吗喃类,苯吗喃类三环（ABD）化合物 非成瘾性阿片类合成镇痛药,光学活性,三个手性碳，具旋光性 左旋体的镇痛

37、活性比右旋体强20倍 环上6，11位甲基呈顺式构型 用消旋体,作用,部分激动剂 作用 型受体 大剂量时有轻度拮抗Morphine的作用 用于镇痛 效力为Morphine三分之一为Pethidine的三倍 副作用小，成瘾性小,结构改造,变换氮原子上的取代基,其它苯吗喃类药物,非那罗辛,氟镇痛新,镇痛药的构象,喷他佐辛,哌替啶,吗啡,美沙酮,Morphine类似物的结构特征,平坦的芳环 碱性中心 碱性中心和平坦结构在同一平面上有哌啶类的空间结构 烃基突出于平面的前方。,三点结合的受体图象,平坦的结构,平坦的芳环,阴离子部位,方向合适的空穴，与哌啶环相适应,碱性中心，碱性中心和平坦结构在同一平面上,

38、有哌啶或类似于哌啶的空间结构。而烃基突出于平面的前方,To most of the modern pharmacologists the receptor is like a beautiful but remote lady.He has written her many a letter and quite often she has answered the letters.From these answers the pharmacologists has built himself an image of this fair lady.He cannot,however,truly

39、claim ever to have seen her,although one day he may do.D.K.de Jongh,1964,镇痛药研究方向,寻找高效、低毒、非成瘾性的镇痛药阿片受体和受体亚型的发现新的靶点,1.寻找专属性的受体激动,目前一些受体激动剂如镇痛新，由于其对受体结合选择性不高，在与受体结合的同时，也能与受体结合，产生致幻等副作用 寻找专属性的受体激动剂，有可能发现高效、低毒的非成瘾性镇痛药,2.提高对受体亚型的选择性,发现受体具有可能微小差别的二种亚型1和2 1受体为纯镇痛受体 2受体与一些副作用有关 如呼吸抑制作用等 寻找专属性的1受体激动剂，有可能发现高效非

40、成瘾性的镇痛药,3.新镇痛靶点的研究,谷氨酸受体、乙酰胆碱受体、神经肽受体等作镇痛药靶点 可望新型无成瘾性的镇痛药减少阿片类的用量和副反应,主要学习内容,1，重点药物吗啡，哌替啶 2，吗啡受体 和 内啡呔3，成瘾性和研究方向,珍爱生命，拒绝毒品,第六节 中枢兴奋药（Central Stimulants）,提高中枢神经系统功能的药物,主要作用于 大脑、延脑和脊髓 有一定程度的选择性,剂量，作用强度，作用范围，选择性,使用注意,用量过大时,强烈的兴奋导致惊厥 过度抑制 危及生命 必须细心观察病人用药后的反应，注意控制用量,依作用部位分类,1，兴奋大脑皮层的药物(精神兴奋药)咖啡因、哌醋甲酯等2，兴

41、奋延髓呼吸中枢 尼可刹米、洛贝林等3，促进大脑功能恢复的药物 吡拉西坦、甲氯芬酯等,按照化学结构及来源分类,生物碱类 咖啡因酰胺类衍生物 吡拉西坦苯乙胺类 其它类,主要学习内容,1，咖啡因2，吡拉西坦,咖啡因Caffeine,三甲基黄嘌呤,结构和命名,1，3，7-三甲基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮一水合物3，7-Dihydro-1，3，7-trimethyl-1H-purine-2，6-dione monohydrate,母体,-1H-嘌呤-2，6-二酮,1,8,6,7,5,4,3,2,9,定位氢 俗名,制备,存在于咖啡豆及茶叶中 早年从植物中提取 现多采用全合成方法制备,一杯茶5

42、0mg 咖啡因,全合成路线,1,嘧啶环,2,嘌呤环,半合成,茶碱,(7-methyl-theophylline),咖啡因,理化性质,1，碱性2，水解开环3，鉴别反应,碱性,极弱，pKa(HB+)0.6与强酸不能形成稳定的盐如盐酸、氢溴酸Caffeine可与有机酸或其碱金属盐等形成复盐，加大水中溶解度,安钠咖,苯甲酸钠咖啡因 由于分子间形成氢键，水溶度增大可制成注射剂,水解性,水解开环（酰脲结构）对碱不稳定与碱共热,（开环、脱羧）生成咖啡亭 石灰水无影响（用于生产）,鉴别反应,碘试液反应红棕色沉淀,在过量的氢氧化钠试液中，沉淀复溶解,鉴别反应,紫脲酸铵反应黄嘌呤类生物碱（氧化后缩合）,作用机制,

43、抑制磷酸二酯酶的活性，减少cAMP的分解 加强大脑皮层的兴奋过程,作用,用于中枢性呼吸衰竭，循环衰竭，神经衰弱和精神抑制等 还具较弱的兴奋心脏和利尿作用,同类药物,天然存在的黄嘌呤类衍生物环取代甲基的多少及位置稍有不同,柯柯豆碱,茶碱,Caffeine,药理作用比较,中枢兴奋作用Caffeine 茶碱 柯柯豆碱松弛平滑肌及利尿作用茶碱 柯柯豆碱 Caffeine,用途,Caffeine 中枢兴奋药茶碱 平滑肌松弛药 利尿及强心药柯柯豆碱 现已少用,氨茶碱（Aminophylline）,茶碱与乙二胺成的盐溶于水，可注射对平滑肌的舒张作用较强用于治疗支气管哮喘,吡拉西坦,Piracetam 脑复康

44、吡乙酰胺,结构和命名,2-（2-氧代-吡咯烷-1-基）乙酰胺2-Oxo-1-pyrrolidineacetamide,合成,作用,-内酰胺类脑功能改善药 直接作用于大脑皮质 有激活、保护和修复神经细胞的作用可改善轻度及中度老年痴呆者的认知能力但对重度痴呆者无效可用于治疗脑外伤所致记忆障碍及弱智儿童,作用靶点,通过对谷氨酸受体通道的调节 能促进海马部位乙酰胆碱的释放，增加胆碱能传递,作用特点,对中枢作用的选择性强限于脑功能（记忆、意识等）的改善 精神兴奋的作用弱无精神药物的副作用无成瘾性,同类药物,改变2-吡咯烷酮的1，4位取代基团,普拉西坦,茴拉西坦,奥拉西坦,苯乙胺类中枢兴奋药,苯丙醇胺 PPA,安非拉酮,芬氟拉明,苯乙胺类中枢兴奋药-2,含杂环的药物,盐酸苯甲曲嗪,盐酸哌甲酯,盐酸哌苯甲醇,远离毒品，珍爱生命,甲基苯丙胺(冰毒),摇头丸,主要学习内容,1，咖啡因2，吡拉西坦,学习,1、案例学习2、术语学习3、自测练习,鸣谢,山东大学徐文方 教授提供素材。,