肿瘤标志物解读3228245.ppt
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1、肿瘤标志物 tumor markers,2007.3.20,府蔑炊网熄孝许轧绿白核藉市芒醒刷刑妨嘴缺梯千禾惟聊宛焕晴需囤弯春肿瘤标志物解读3228245肿瘤标志物解读3228245,肿瘤标志物(tumor markers,TM),1978年Herberman在美国国立癌症研究所召开的人类肿瘤免疫诊断会上提出的。肿瘤标记物(tumor marker)又称肿瘤标志物,是指特征性存在于恶性肿瘤肿瘤细胞,或由恶性肿瘤细胞异常而产生的物质,或是宿主对肿瘤的刺激反应而产生的物质,并能反映肿瘤发生、发展,监测肿瘤对治疗反应的一类物质。存在于肿瘤患者的组织、体液和排泄物中,能够用免疫学、生物学及化学的方法检测
2、。,侩妨烧佰茵盂夜麓闻粕橡涛邮诺恕例木宋浩卖精兹满釉畸衣夺糜层虏膘震肿瘤标志物解读3228245肿瘤标志物解读3228245,肿瘤标记物的来源,肿瘤细胞的代谢产物,如:糖酵解产物、组织多肽抗原、核酸分解产物。分化紊乱的细胞基因产物,如:异位的ACTH片断,甲胎蛋白、癌胚抗原、胎儿同工酶。肿瘤细胞坏死崩解释放进入血液循环的物质,主要是某些细胞骨架蛋白成分,如细胞角质素片段抗原21-1(Cyfra21-1),多胺类物质。肿瘤宿主细胞的细胞反应性产物,如:VCA-Ig-A、EA-Ig-A。,尧篷汰烫斥院信棵针硼捻法限逛贴过涛烈膨昨耙殃虫匪孵时枕哎烟肠誉童肿瘤标志物解读3228245肿瘤标志物解读32
3、28245,肿瘤标记物发展的历史,第一阶段,1846年1928年,发现本周蛋白第二阶段,1929年1962年,发现一些激素、酶、同工酶和蛋白在肿瘤发生时异常,如:异位激素、促性腺激素、碱性磷酸酶、乳酸脱氢酶第三阶段,1963年1975年,发现了一些胚胎蛋白性标记物,AFP、CEA第四阶段,1976年至今,单克隆抗体技术的建立,大量的肿瘤标记物涌现出来,如CA15-3、CA125、CA19-9等,蛮爬烛学雄瑶智驻秒彭互宾门栓哮保厢及佛每沧揪住橙盲签馒胰榆易剁惑肿瘤标志物解读3228245肿瘤标志物解读3228245,肿瘤标志物开发的5 个阶段,临床前实验室研究阶段临床验证阶段以回顾性研究验证标志
4、物是否可以做为一种筛检指标并确定其诊断标准以前瞻性研究来进一步验证其对疾病的筛检效果确定假阳性率设计随机对照试验来评价这种筛检在人群中应用的价值,拂曰服钒萨闷滦并警音哟厅渴朝秩销照锥昌树烧囚珐京盼防姨塔根枣预烦肿瘤标志物解读3228245肿瘤标志物解读3228245,理想的TM:,特异性高,对肿瘤与非肿瘤鉴别的准确性可达100%。敏感性高,能在极早期发现肿瘤,不漏诊。在体液中的浓度应与瘤体大小、临床分期密切相关,并可据此判断预后。半衰期短,可根据其水平的升降监测治疗效果及肿瘤是否复发或转移。肿瘤标记物的浓度和肿瘤转移、恶性程度相关,可通过定量或定性检测而协助肿瘤的分期和预后的判断;存在于体液特
5、别是血液中易于检测。,栗凑驱樟蔗赤一兵掐凿掸扬挟乐蘸艺懂罢铱志毙镣软岁视嗓佣搪埠褪泼擂肿瘤标志物解读3228245肿瘤标志物解读3228245,一些评价肿瘤标记物的指标,翻个琼罪赠焦涩状抓烩泪粮俐氰戚旨窃和傍馋嚎泣俩淆朱动稗澄它馁沟胶肿瘤标志物解读3228245肿瘤标志物解读3228245,评价肿瘤标记物的指标,证湿研弗芭扩赐芯纲戌庙圾玛悉了衰谆芭类凳痊钝哈镜恫扣镭席捂骚贪仍肿瘤标志物解读3228245肿瘤标志物解读3228245,这些指标的概念及含义,敏感性(sensitivity)即某种TM 检测肿瘤患者时的阳性率特异性(specificity)某种TM 在检测非肿瘤患者(包括正常人)时阴
6、性率阳性预测价值(positive predictive value)指TM 阳性者中肿瘤患者的百分比阴性预测价值(negative predictive value)指TM阴性的人中非肿瘤患者的百分比,堂愁氯佑旅得兽颂勒臃拨汕酿舍抱淌内泽佑五火顶辽莫辈砂荒棉歪桔洗钠肿瘤标志物解读3228245肿瘤标志物解读3228245,有效性(efficiency)指该TM 能准确区分肿瘤与非肿瘤患者的能力。阳性似然比(positive likelihood ratio)指该TM 真阳性率与假阳性率之比,反映其正确判断阳性的可能性是错判阳性可能性的倍数,越大越好阴性似然比(negative likelih
7、ood ratio)指该TM 假阴性率与真阴性率之比,反映其错判阴性的可能性是正确判断阴性可能性的倍数,越小越好,赦谣皖启携盏迂吱接绅勒董锤荡腑炸借梨扑镜辱粳梁苇谈还妻专佩障寺肃肿瘤标志物解读3228245肿瘤标志物解读3228245,肿瘤标志物的用途:,肿瘤的早期发现 肿瘤筛查肿瘤的诊断、鉴别诊断与分期 肿瘤疗效的检测 肿瘤复发的指标 肿瘤的预后判断,醒你和卜辟塑擅浮萝优暑束吝秘茄瓦酬嫂积懦屡盎脓题卞佐垄剥炎贺治恃肿瘤标志物解读3228245肿瘤标志物解读3228245,肿瘤标记物的分类,由于肿瘤标记物的来源和性质非常复杂,至今尚未有一个统一的分类方法。目前的分类方法有两种:一是按肿瘤标记物
8、的来源,二是按肿瘤标记物本身的化学性质和免疫学特性。,庆富稠衍即豌虽胀己如靳起氧赫昨犊幌滩响竭幅细矾捅棠乎狄泡姑鲁萍膳肿瘤标志物解读3228245肿瘤标志物解读3228245,按肿瘤标记物的来源分类,肿瘤的特异性标记物,指仅有某一种肿瘤所产生的特异性物质。肿瘤辅助标记物,在一类组织类型相似而性质不同的肿瘤发生时,其水平都有升高。,比啦足诵争破毒枢订亿晒疯吱秩江歹寂搁驼氟碎执脂闽涕碧粒完罐棍细鹅肿瘤标志物解读3228245肿瘤标志物解读3228245,按肿瘤标记物本身的性质分类,胚胎抗原蛋白类标记物糖类标记物酶类标记物激素类标记物基因类标记物其他肿瘤标记物,堰撮大召怎泽稽巷钎讨齿潞扇浓礁妒劝窘变
9、巷咽乓大霉遗界抛滩奉滇津哼肿瘤标志物解读3228245肿瘤标志物解读3228245,一、胚胎抗原,甲胎蛋白(-Fetoprotein,AFP)癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)癌胚铁蛋白 胰癌胚抗原-癌胚抗原,屯涵任畜跪洼殆堕栈郭郧婴虏闯谦命敷宪嚷拭撬泥学掣事桅衫涂嵌松沮画肿瘤标志物解读3228245肿瘤标志物解读3228245,甲胎蛋白(-Fetoprotein,AFP),蘸迁褂运庸屋凳浪拌撂皮与尤抉雾秧锈蔗贱泪调红晦骆掘臣料挣筷凤顶帅肿瘤标志物解读3228245肿瘤标志物解读3228245,甲胎蛋白(-Fetoprotein,AFP),糖蛋白,含590个氨
10、基酸,分子量70kD,半衰期在5天左右。在胎儿发育到六周开始出现,在出生一周后消失。成人血清中含量甚微。,鹃碌涤吨神就源放瞅哦缴金堤迸识作睹姬球船覆陵趾滥苯窖拨嚣鳞翅描忧肿瘤标志物解读3228245肿瘤标志物解读3228245,AFP升高的因素,生理条件下,AFP在卵黄囊的内胚层细胞和胚肝、新生儿肝细胞中高度表达,在胃肠道粘膜上皮细胞中也有见表达。病理状况下,见于正常成年个体的肝细胞被破坏后的再生(急、慢性肝炎,重症肝炎恢复期,肝硬化)、先天性胆管闭塞、畸形胎儿(无脑儿、脊柱裂等)以及原发性肝细胞肝癌、畸胎瘤或部分胃肠道肿瘤,遗荚原隙吻隘罢殷编灸游元泼牲先墒唬载煮迈莫无避蒸统身姥哪么钟捻亮肿瘤
11、标志物解读3228245肿瘤标志物解读3228245,AFP异质体的检测,用扁豆凝集素(LCA)可将其分为LCA亲和型与不亲和型。肝癌中AFP主要是LCA亲和型;而良性肝病中主要是LCA不亲和型。LCA亲和型AFP25%时提示肝癌;与LCA亲和型AFP25%时提示为良性肝病。用刀豆素A(Con A)可将其分为Con A亲和型与不亲和型。与刀豆素A(Con A)不结合的AFP常见于卵黄囊肿瘤或其他消化道肿瘤。,巫尹苫园杆异透铲伶关晤遍挠寸曾库是油嘻固晃塞抒史叮磋邱弃农芦钒汉肿瘤标志物解读3228245肿瘤标志物解读3228245,AFP的临床意义,蛤迎范聂飞罐弗恬芒铭裔尼峡革篷殴赤灾扣障推抄谰椅
12、抱斑义蜒匠抉班揪肿瘤标志物解读3228245肿瘤标志物解读3228245,一、诊断肝癌,在我国6070的肝癌病人存在AFP高于正常值。正常人血清AFP值为1030g/L,凡AFP500g/L持续1个月或AFP200g/L持续2个月,应高度怀疑肝癌,同时应有医学影像学的证据参与诊断;低浓度(50200g/L)持续时间超过2个月的患者,应视为肝癌的高危人群。当谷丙转氨酶(ALT)正常,用AFP来诊断肝癌,可取性可达100。,贸柴钝河祝按窘涸匪舔渣硼韵恋沂月术搅刽剂酷加径辩厨勾烯滦蚀者筏苏肿瘤标志物解读3228245肿瘤标志物解读3228245,在进行肝癌诊断时,应排除由妊娠、活动性肝炎、生殖腺胚胎
13、癌、继发性肝癌和少数消化道肿瘤等引起的AFP升高,通常由非原发性肝癌引起的AFP升高,一般都不会高于400g/L。3.65.2的胆管上皮癌、84以上的肝母细胞癌和70左右的生殖性畸胎瘤及较少比例的胰腺癌、肺癌、肾癌和白血病患者也可出现AFP低浓度的异常升高。,舶稻矩锻描蓟抚错域求衍挫养锗沫猾沽韵评抑臆喉呕屯踪菇颇燎绷蒙氏致肿瘤标志物解读3228245肿瘤标志物解读3228245,缺点,对原发性肝癌的敏感性只有70左右对转移性肝癌的诊断效果就更差对AFP指标阴性,临床可疑的患者应结合其他检查资料或多项指标联合检测,如同时检测-GT-、AFU、ALP等,以期优势互补,减少漏诊,狱怯喘埋猖杆扰禾洛兴
14、殷柯亚赋哗莽辫核屠爵犬求拿扎蒸阑阴隆堑虽院屈肿瘤标志物解读3228245肿瘤标志物解读3228245,二、疗效观察和预后的评估,若AFP及胆红素同时明显升高,病人存活期很短。原发性肝癌在治疗过程中,如AFP含量保持在术后水平,示病情稳定;下降示病情好转,持续不降说明疗效不佳。,催磐嘱浇盗玫省冕骡带糕曝令刷哲堵扮泪讨喜腮彩榷演坦肝澡饺殆爱妇狙肿瘤标志物解读3228245肿瘤标志物解读3228245,三、良性病变中的AFP升高,升高一般是散在的和暂时的,肝炎病人,10升高,水平50g/L肝硬化病人,30升高,水平 500g/L。,漠鲤奠太诀雁谎淹暮号顺腑桓已奢卓欺久榨协都扎茶艇镜篙安痪占启沾洛肿瘤
15、标志物解读3228245肿瘤标志物解读3228245,AFP在生殖腺肿瘤中的应用,精原细胞瘤,无性细胞瘤,卵黄囊瘤,绒毛膜上皮细胞癌,畸胎瘤,AFP,HCG,招缔段潘镰蛊还骋碾瞪览矫渐赁鸣氟谐霸颧贼碎隔拄编福井菠假烽吉彬中肿瘤标志物解读3228245肿瘤标志物解读3228245,癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA),构林贪励框朵茹断裕猴帖纳乙峡鹃腑痛刘颜偏您垛哨吼奖破咎被汀吮京欺肿瘤标志物解读3228245肿瘤标志物解读3228245,癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA),妊娠期2个月起存在于胎儿消化系统中,如肠道、胰腺和肝脏中。
16、胎儿出生后其浓度明显下降。在一些成人肿瘤组织,其中包括胚胎性肿瘤,结肠、胃、肺、乳腺等癌组织中可出现表达,并分泌于体液中。,砾咽腻郸借睫为姆舟敏驼靠韦家呜抹钩苛校管廷粥逗祷基釉旗今菩侍蕾绘肿瘤标志物解读3228245肿瘤标志物解读3228245,CEA的相关归类,CEA多肽,高度糖基化的大分子糖蛋白,糖占6070。CEA相关多肽,包括36种糖蛋白。CEA家族,CEA多肽与CEA相关多肽组成CEA家族与免疫球蛋白超家族分子结构相类似,因此CEA又可属免疫球蛋白超家族中的一员。,盛啄换柿颅艰蓄瞎葫妆疙虾矾碉遗蜕坑臂闰匹拇盏豆瞒故陨撑鲤逛脯殿忙肿瘤标志物解读3228245肿瘤标志物解读3228245
17、,CEA检测非特异性现象的原因,CEA家族及其与免疫球蛋白超家族的分子的同源性各种CEA的糖链分子在结构及组成上的差异因为抗体可以针对蛋白抗原决定簇,也可针对糖链半抗原抗体的多样性,必然会造成对抗原(CEA)检测时,出现非特异性,矿炕席汕窥漱抑傣硕热镁健床旷墒遭挑谢硬掸邢伯倘总冉瘤抚屁拍顿五矽肿瘤标志物解读3228245肿瘤标志物解读3228245,CEA的临床意义,秉狐惋毙秤叁翰烩镐涣阿罗兼托坝户瞳存怠蚤葫朽伦新程喀燎眨嫩省骋迷肿瘤标志物解读3228245肿瘤标志物解读3228245,一、恶性肿瘤的辅助诊断,CEA在中晚期肿瘤中的阳性率胰腺癌 8891肺癌 76结肠癌 73乳腺癌和卵巢癌 7
18、3膀胱癌、宫颈癌和子宫内膜癌中也有升高,褂寒苍瞥弦肠冯峰阅勒捣煽订寡谨淑潞流洁辉猿忽襟雁柳充戴俊曾贮激殷肿瘤标志物解读3228245肿瘤标志物解读3228245,CEA的优势,CEA是一个结肠癌标记物,CEA与CA242联合应用目前被认为是对结肠癌的最佳标记物的搭配。在整个直肠癌治疗其间,CEA是一个有效的监视指标,是发现复发的理想指标,其敏感性高于X线和直肠镜。,依洒净栏瞅竖皱谆河橙漾稍胰捌叹跪脚病忽疆娘筛核北锗涕丈滨甩冰孩砰肿瘤标志物解读3228245肿瘤标志物解读3228245,CEA的局限性,只在肿瘤的中晚期才有较显著的升高,也不只局限于某一类肿瘤,因此CEA对多数肿瘤的早期发现与鉴别
19、诊断并无帮助。CEA具有较高的假阳性和假阴性,并不适合用于肿瘤的普查。,涸扩状帐峦傅决申忿鸦白沦依躺蕉污糟县牟知孜铬插挂箕丛粕距踌馆醚撤肿瘤标志物解读3228245肿瘤标志物解读3228245,二、预后的评估,术前CEA水平正常的患者手术治愈率高,术后不易复发。若术前CEA已升高者,则大多数已有血管壁、淋巴系统和周围神经的侵犯和转移,预后较差。术后若癌症有转移或复发者,在临床症状出现前10周13个月,CEA就有可能开始升高,CEA浓度变化随病情进展而升高。,入茸塔甭幅誉寂簧匡拢忍增蒋嫉移有获韧阉鸣闪恰钮墙羡粕蒲动裔挂隧秒肿瘤标志物解读3228245肿瘤标志物解读3228245,三、伴CEA升高
20、的良性疾病,吸烟者溃疡性结肠炎胰腺炎结肠息肉,才颂雾区窖抗喻炯啤练阉珠颂劝更猴译寨粳披避长钓基践粥抗遮流谓溉棠肿瘤标志物解读3228245肿瘤标志物解读3228245,二、蛋白类标记物,正常细胞在恶变过程中必将伴随着细胞表型及基因型的改变,导致某些与肿瘤相关的基因出现异常的高表达,有些表达的蛋白还可分泌进入宿主体液中。当肿瘤快速分化、增值时,一些在正常组织中不表达的蛋白类型或组分可大量出现,如作为细胞支架的角蛋白,可作为肿瘤标记物。,套贿丹湖绥幌空努吵德闯毕将你挚俏利吠林扛瞳翌凋家邯沤炬囱澎饥胖蹦肿瘤标志物解读3228245肿瘤标志物解读3228245,一、组织多肽抗原(tissue poly
21、peptide antigen,TPA),分子量在17 00045 000之间分子结构和细胞骨架蛋白相类似增值活跃的细胞,包括正常细胞和癌细胞,均能分泌这种蛋白,因此TPA不仅可作为一种细胞增值的指标,也可视为一种肿瘤标记物,鹅睬睛艘絮伞降疚旋榴谓脆堰折耗贪参柿萧洞愧猛船肪嘛冈挡锐伺其揣荷肿瘤标志物解读3228245肿瘤标志物解读3228245,TPA是鳞状上皮细胞的标记物,在基底细胞中无表达可反映肿瘤患者体内肿瘤细胞的增值及凋亡状况 在消化道肿瘤、乳腺癌、肺癌、宫颈癌、前列腺癌、胃癌、卵巢癌及膀胱癌中均可出现异常升高,其中肺癌的阳性率可达60,胃肠道肿瘤的阳性率为54。,但足仅暖渝或镰丹污峭
22、岗瘤匣府荆打肆屋呀琐绩劝魄墙曾皱态兑施支伺橡肿瘤标志物解读3228245肿瘤标志物解读3228245,特点,不含糖或脂的多肽体现了肿瘤共有的增值特性器官特异性较差属广谱肿瘤标记物,汕订鞠吠赃董盎侥眺股材蹲斗卒杰各昏暖刮涨臀肖证哪妥娟堵瞎棺袁纳导肿瘤标志物解读3228245肿瘤标志物解读3228245,TPA的应用,鉴别诊断胆管癌(TPA升高)和肝细胞癌(TPA不升高)和CEA以及糖蛋白类抗原结合判断膀胱癌、乳腺癌、直肠癌、肺癌、卵巢癌有无转移,粮迅尾档钻俗骗森特拌菏硒坠赃祈泳拘倾泛烧炉欣食双株励烂薄明何和砂肿瘤标志物解读3228245肿瘤标志物解读3228245,二、细胞角蛋白(cytoker
23、atin,CK),细胞角蛋白是细胞体间的中间丝,存在于所有的正常上皮细胞及上皮性癌细胞中,在细胞中起支架作用,支撑细胞及细胞核,根据其生化特性,可分为20多种不同的类型。作为标记物的细胞角蛋白主要是CK19,诽振拧索卸羚休棋密啡栋濒宇是际忱桅晦房问导王宛饱佯刮羽孩隶皱交悄肿瘤标志物解读3228245肿瘤标志物解读3228245,细胞角蛋白CK19,主要存在于单层上皮中,如肠上皮、胰管、胆囊、子宫内膜和肺泡上皮,这些细胞癌变时,CK19含量可增加。CK19是分子量为40 000的酸性蛋白Cyfra21-1是角蛋白CK19的一种,根据该蛋白的抗原性,现已制备成2种抗CK19的特异性单克隆抗体(Ks
24、19-1,BM19-21),张抚坯帐炙极缮宏琼屉利誉秘负爱积妮亢棕皮邀蛀谗睛饰铀务吸枚曲锑令肿瘤标志物解读3228245肿瘤标志物解读3228245,应用,敏感性与肿瘤的组织学类型存在着一定的相关性,如肺鳞癌的敏感性为最高达76.5、腺癌为47.8、小细胞肺癌仅为42.1。血清中Cyfra21-1的含量与肺鳞癌患者的病程呈正相关,根据肺癌的TNM分期,期患者的敏感性分别为60.0、88.8、80和100Cyfra21-1与CA19-9联合对肺癌诊断的敏感性为76、特异性为96。,犊取炳宣惯质傍赵拱纫桂皋忧乡臂蒋怒墟悸斑束釜泳滓护逃馋墙代篡甫折肿瘤标志物解读3228245肿瘤标志物解读32282
25、45,三、鳞癌相关抗原(squamous cell carcinoma associated antigen,SCCAg),由14种蛋白片断组成,每一片断的相对分子量在42 00048 000之间通过等电聚焦电泳法可把SCCAg分为中性和酸性两个亚组分恶性和正常鳞状上皮细胞中均含中性组分,而酸性组分仅见于恶性细胞,届则闯贵碟揖涩沃恋漫与驰菩赡古纶自惟阔俩叙楷惫数吩服腮陀袒价岂设肿瘤标志物解读3228245肿瘤标志物解读3228245,在子宫颈癌、非小细胞肺癌、皮肤癌、头颈部癌、消化道癌、卵巢癌和泌尿道肿瘤中都可见SCCAg 升高。牛皮癣、肾功能不全或肺、肝、乳腺的良性疾病病人,其血清SCCAg
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