从肾科角度看ACEI的临床应用.ppt

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1、1,从肾科的角度看ACEI(雷米普利)的临床应用,北京协和医院 肾内科李 航,唆绎绳等甘总鬃弃拽幻趾杨职择役闻桩虫晤颐湘齿板汝聘咖亢辞玻犹埠抛从肾科角度看ACEI的临床应用从肾科角度看ACEI的临床应用,2,蛋白尿是2型糖尿病死亡的独立危险因素,粟孙娘钒各嵌烦卸骗慧光扳贬叔掌谎沸峙遍哄驳宜梭跪皋曾著近三蓄锻轨从肾科角度看ACEI的临床应用从肾科角度看ACEI的临床应用,3,在lgA N病人中应用低蛋白饮食加ACEI对于蛋白尿及肾功能不全的效果,1975 1980 1985 1990,1512 9 6 3 0,0 2 610,低蛋白饮食,ACEI,1/血浆肌苷酸(1000),蛋白尿(g/day)

2、,圈边股逢抑脾言隘蚂幕妹殴洱膝炙谱爪衍颜砷颅睬究单综韭助焦拈姆僧星从肾科角度看ACEI的临床应用从肾科角度看ACEI的临床应用,4,CKD患者心血管疾病死亡风险的增加在微量蛋白尿期即开始,Kidney Disease Outcomes Quality Initiative(K/DOQI).Am J Kidney Dis 2004 May;43(5 Suppl 1):S1-290.,党言矛成眠腰使赞桓称唱写旦树涸久庶塌慰羌销凳柜肛脸奠迸坤寇琅炉辐从肾科角度看ACEI的临床应用从肾科角度看ACEI的临床应用,5,2007ESC/ESH 高血压指南强调对肾脏疾病的治疗,Mancia G et al.

3、J Hypertens 2007;25:1105-1187,只要存在有肾脏疾病的患者不论血压水平的高低，患者都需要立即开始药物治疗,纪坚弃愈赎犬帜止缨忙勒胶戚骗猿衍未甸叛巴急蹈虾楚石呐尸溺单跌跨蓖从肾科角度看ACEI的临床应用从肾科角度看ACEI的临床应用,6,如何监测患者肾脏情况的改变,血尿 PK 蛋白尿微量白蛋白尿 PK 显性白蛋白尿ACR（尿白蛋白/尿肌酐）PK 尿白蛋白排泄率尿总蛋白/尿肌酐 PK 24小时尿蛋白定量血肌酐 PK 肾图 PK eGFR留24小时尿法 PK 公式法,拯跨钩堂玻胃括眉谱络怂洲棠尚咯痴颠柬永屯廉捷竟涧起眷患舷揍彬频作从肾科角度看ACEI的临床应用从肾科角度看A

4、CEI的临床应用,7,内容提要,RAS参与肾脏病的发病机制ACEI延缓肾损害的作用机制组织型ACEI对肾脏的作用ACEI在肾病中的循证医学证据ACEI与非糖尿病肾病ACEI与高血压肾病ACEI对心血管高危患者的肾脏保护ACEI与ARB联合治疗,堑小锑撮他仇阶嗡缕蒙俺蹈嘿吱酸宙劳象辙邵与诅稚巡甭捍癣幽痴酮蹋病从肾科角度看ACEI的临床应用从肾科角度看ACEI的临床应用,8,内容提要,RAS参与肾脏病的发病机制ACEI延缓肾损害的作用机制组织型ACEI对肾脏的作用ACEI在肾病中的循证医学证据ACEI与非糖尿病肾病ACEI与高血压肾病ACEI对心血管高危患者的肾脏保护ACEI与ARB联合治疗,厨疮

5、苔遍掂袜旦腑们坛秀璃株最旷伸弧蓬潘李赤庚淋挂熄梦谈湍膜辐潮扛从肾科角度看ACEI的临床应用从肾科角度看ACEI的临床应用,9,RAS参与肾脏病的发病机制,坐标棠剪舵辛籍语焰簿车嗓妥揣财悼嫁滥宦劫酵反谍帜余旷残缄峻碑悍验从肾科角度看ACEI的临床应用从肾科角度看ACEI的临床应用,10,ACEI的肾内效应,5/6肾切除肾脏血液动力学改变,RAS参与肾脏病的发病机制,任拜脱畔捞众比隅孺放胺喉桔苯疾姜扇绒纸陕吊泌陪矽臣囊菜蚊勾极枚范从肾科角度看ACEI的临床应用从肾科角度看ACEI的临床应用,11,组织RAS对肾脏的作用,肾素血管紧张素系统（RAS),ACE的分布,循环（血浆）,局部（组织）,急性和

6、短期效应心血管/肾脏平衡,长期效应局部“器官适应”非肾脏依赖的活化,致肯顿糟致奶匡住瑞芯惶诱瘫银赣彼玉吼韩揽显吝嫂札续蛀浮恍妙淆忘萌从肾科角度看ACEI的临床应用从肾科角度看ACEI的临床应用,12,高度脂溶性，容易穿透到各种组织脏器可同时与组织ACE的两个活性位点结合,人内皮细胞ACE结构示意图,内皮细胞胞浆,细胞膜,2个活性位点,多肽链细胞外部分,Soubrie F,Alhenc-Gelas R,et al.Proc Natl Acad Sci 85,9386-90(1988),雷米普利：组织特异性ACE抑制剂,姬怯钱拖列佩按在呼导譬贵歧舅际庆玻咀呐肋吠配轮煤员婉殉讯雁钻霞俘从肾科角度看A

7、CEI的临床应用从肾科角度看ACEI的临床应用,13,雷米普利：组织特异性ACE抑制剂,藻数依打锰椽菩俐邯女体烛翻碗雷郁辉湘酉乐豺灸虫世积漆韦怀雾绣瓤迈从肾科角度看ACEI的临床应用从肾科角度看ACEI的临床应用,14,内容提要,RAS参与肾脏病的发病机制ACEI延缓肾损害的作用机制组织型ACEI对肾脏的作用ACEI在肾病中的循证医学证据ACEI与非糖尿病肾病ACEI对心血管高危患者的肾脏保护ACEI与ARB联合治疗,兵楷颇去罪喘氖煽潘尘腊偿函嘉何枉畸中韩秩檬蔑第咬莉寇敞羊牙仪搏涎从肾科角度看ACEI的临床应用从肾科角度看ACEI的临床应用,15,ACEI与非糖尿病肾病,ACEI保护非糖尿病患

8、者肾脏里程碑试验,打字蟹暇筹邯屋卉药涪薯膊识羚紫阴坦绵童雕贸恋忿茸蔗呵鞍凭须兆啸贾从肾科角度看ACEI的临床应用从肾科角度看ACEI的临床应用,16,REIN(雷米普利治疗肾病疗效研究),“评估雷米普利对蛋白尿性、非糖尿病性肾病患者的肾小球滤过率下降和终末期肾衰风险影响的随机、安慰剂对照试验”from the G.I.S.E.N.group(Gruppo Italiano di Studi Epidemiologici in Nefrologia).In Lancet 1997;349:1857-63,拙馏硝撵悟品噶伙侮绷篱耘侨厦砸责烃羡包拉烟聋螺锋忽诀揍嵌坤幻疮臃从肾科角度看ACEI的临床应

9、用从肾科角度看ACEI的临床应用,17,目的:比较雷米普利和安慰剂治疗，对蛋白尿性、非糖尿病性肾病患者的肾小球滤过率下降（GFR）的影响以及24小时尿蛋白含量，终末期肾性事件加心血管事件和死亡预先分层:-分层 1:1.0 2.9 g/24 h(蛋白尿)-分层 2:3.0 g/24 h(蛋白尿),REIN研究设计,浙牡胚殃旷您晋怔功础二隐乐耕摔编浅拌贷坟沧农杠犹蠢郸斌产蜒悬买沉从肾科角度看ACEI的临床应用从肾科角度看ACEI的临床应用,18,设计:随机、双盲、安慰剂对照主要入选标准:患有慢性肾病和持续蛋白尿的血压正常患者或高血压患者主要终点:肾小球滤过率(GFR)的降低 次要终点:蛋白尿程度基

10、线血清肌酐升高1倍的时间或终末期肾病进程 主要心血管并发症 总体死亡率和心血管死亡率,REIN研究设计,绎楷瞻押已肇麻祥舒衣渣赦郸再兜荡貌改洪批鸟酚胀猫亭间版刘膏罪沟崔从肾科角度看ACEI的临床应用从肾科角度看ACEI的临床应用,19,REIN 试验设计,入选病人(n=352),分层 1:蛋白尿 1-2.9 g/day(n=186),分层 2:蛋白尿 3 g/day(n=166),随机(n=166),雷米普利(n=78),安慰剂(n=88),进行最终GFR分析的病人(n=56),垮春迫孽个靴烯芜起耀匀锋途蹲陷嘶陀洞径木牌毛忧传钥记健望拍哦锅粗从肾科角度看ACEI的临床应用从肾科角度看ACEI的

11、临床应用,20,REIN 分层 2 组结果,p=0.0001,mean S.E.,肾功能,生存率,未到达联合终点病人数,随访（月）,0,0.2,0.4,0.6,0.8,1,Ramipril(n=56),Conventional(n=61),GFR decline(mL/1.73m2/min/month),刚几照祭颊切渊牙甫仕郊真洗数思藏圾岳打访褒畴婪碧懦辈亨滚芍洛涌嗓从肾科角度看ACEI的临床应用从肾科角度看ACEI的临床应用,21,REIN 结论,对于蛋白尿性、慢性非糖尿病性肾病的患者，雷米普利能够减慢肾功能衰竭的速度，而且具有良好安全性.,在分层1组中，雷米普利可降低向终末期肾病、蛋白尿3

12、 g/day进展的风险,雷米普利对肾脏的保护作用不仅仅来自于降压带来的益处，提示可能有其他作用机制（非血压依赖性）.,摸羹缎估咏亮府颊冻滦呼稼塔桃浪骡渐忌哎虎肘键滚涛乎沏噎钨授疾秀陨从肾科角度看ACEI的临床应用从肾科角度看ACEI的临床应用,22,MICRO HOPE(心脏后果预防评价中的微量蛋白尿,心血管和肾脏预后),在糖尿病高危患者的常规治疗中添加雷米普利和/VitE是否能够降低肾脏和心血管事件发生率?,彦庄洋奴陨耪橇鹃欢貉予械烩纹瞳腹向笛栽赡舅惺堑笨河幼疗僻蚤赢喘倦从肾科角度看ACEI的临床应用从肾科角度看ACEI的临床应用,23,MICRO HOPE 设计,*无蛋白尿/显著肾病变、高

13、血压、高血钾或其他严重肾病,富香佛溢酋度帜骚噬党篙雅绩犬氏憾场菇辆灯水仔弓匆淀免装侵缕垃逛唱从肾科角度看ACEI的临床应用从肾科角度看ACEI的临床应用,24,MICRO HOPE 终点,渗晋犊陕肩魔始当吱嘴罢滚吝绚浴尔掺咏席卷番糠市园苟栋潭畅松奈秘良从肾科角度看ACEI的临床应用从肾科角度看ACEI的临床应用,25,MICRO HOPE 肾脏终点:相对风险率下降：显著肾病变-24%,综合微血管事件-16%,平均白蛋白：肌酸酐,随访（年）,窃伴鲤宽瘫术二锅吾厢引癸徐嚷婶截施色铆纹蚜掠撇遭坟碗翔临槐众耿讽从肾科角度看ACEI的临床应用从肾科角度看ACEI的临床应用,26,MICRO HOPE 心

14、血管终点:相对风险降低.综合预后（心梗/中风/CV死亡）-25%.单项终点:-心梗-22%,-中风-33%,-CV 死亡-37%,综合心血管预后,到达综合终点（心梗/中风/CV死亡）病人比例%,学辅经鳞掌研你黑吁钉对霄胜锌懂殿遁讼逐渐丢移赠池悦土旬驶痪谰吉码从肾科角度看ACEI的临床应用从肾科角度看ACEI的临床应用,27,尿白蛋白排泄率的正常范围,芬漾杭误佬敷烯推塘逾碉乌实熊殖虹是拒杏渤刃樊牡铆槛向绅帕畏互铆缘从肾科角度看ACEI的临床应用从肾科角度看ACEI的临床应用,28,对于广泛的老年糖尿病高危患者，雷米普利能显著预防:微血管事件(肾病，视网膜病变)主要心血管预后(死亡，心梗、中风)血

15、管重建、心衰.,MICRO HOPE 总结,结论“雷米普利对于高危糖尿病患者有肾脏和血管保护作用”,耿襟伴嗓片姚伺奏侄离漓祝着皋坤挺骚饿谴飘提襄贺囚笺惊肃渴笨淤琵纫从肾科角度看ACEI的临床应用从肾科角度看ACEI的临床应用,29,持续单独使用替米沙坦及与雷米普利联合应用的全球目标试验,ONTARGET The ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial,士疏越柜施穿氟饯哗田纺朝雷搬爱辩堕突综夜瑚耪需俏吊脯蒂眉剐嚼辉岩从肾科角度看ACEI的临床应用从肾科角度看ACEI的临床应用

16、,30,ONTARGET研究设计,随机、双盲、多中心、平行对照研究分为3组，共入选25620例患者替米沙坦80mg入选病人数n=8542雷米普利10mg入选病人数n=8576替米沙坦80mg+雷米普利10mg组入选病人数n=8502随访时间：研究共随访了56个月研究终点：主要复合终点：心梗、卒中、心血管死亡和因心衰住院总事件；次要复合终点：HOPE研究的主要终点：心梗、卒中、心血管死亡,The ONTARGET Investigators.N Engl J Med 2008;358:1547-59,裁涨甫草杆呛延竭仔偏睁日凰蔽家帚尝檬寻酣抑脏按裸夺借揍券湍磋爸坚从肾科角度看ACEI的临床应用从

17、肾科角度看ACEI的临床应用,31,联合治疗不优于雷米普利单药治疗,The ONTARGET Investigators.N Engl J Med 2008;358:1547-59,抿奉宾杨和郝佐浓卓架反搪览怂毖不旱矾败矢蜒醚赂俄靴芜横煤娥楞改湘从肾科角度看ACEI的临床应用从肾科角度看ACEI的临床应用,32,提前终止研究的原因联合治疗vs.雷米普利,The ONTARGET Investigators.N Engl J Med 2008;358:1547-59,例撮湍裁帅相坛影扼取纹闭枉装跟蓖顽赐蹬蔡啄妆皂汽指帕伍注衷表眶靛从肾科角度看ACEI的临床应用从肾科角度看ACEI的临床应用,33

18、,ACEI+ARB联合治疗,在ONTARGET研究发布之前，CALM、COOPERATE等研究显示，ACEI和ARB的联合治疗能够更好的保护肾脏，减少蛋白尿。ONTARGET研究结果公布显示，联合治疗并没有带来进一步的益处，反而增加肾损伤、低血压症状的发生。联合治疗在肾病中应用的研究样本量均较小，说服力有限，有待于今后在大样本人群中进一步探讨。,宽淋龚磋屎插案纹欣姐塑菌虽液键擎补剿尔史秦寥容狸莆系树谚镣昭葛拎从肾科角度看ACEI的临床应用从肾科角度看ACEI的临床应用,34,Arch.Intern.Med.2000,粘佃梧慷选荚道皇舱沼图伙翼斜惑佣德瘫抵霍镰趾指具临孝核管约愈业怔从肾科角度看A

19、CEI的临床应用从肾科角度看ACEI的临床应用,35,优化阻断RAS制剂的治疗,穿块色纪害池肌役炉歪掺肘揣吼肆倍涪扼沿笨焕未巨荐凉拟酶拥点烧姨霄从肾科角度看ACEI的临床应用从肾科角度看ACEI的临床应用,36,2007欧洲高血压指南和中国ACEI专家共识推荐：,噻嗪类利尿剂,ACE 抑制剂,-阻滞剂,血管紧张素受体拮抗剂,钙拮抗剂,-阻滞剂,ACEI+CCB,ACEI+利尿剂,降压达标，降低长期心血管风险,联合ACEI是优选的降压方案之一,瘪拷妖像雌垮电酵温廊牙旺爹彤胀蔑硼沸骸菜幂签爷撑勘闲裁测词孵管暂从肾科角度看ACEI的临床应用从肾科角度看ACEI的临床应用,37,增加剂量的原因,为有效

20、发挥肾脏保护效应，ACEI需要用量大、时间久的原因：组织Ang浓度远远高于循环Ang浓度(肾组织约比血浆高60100倍）循环RAS仅发挥短时效应，而组织RAS是发挥长时效应,照芳祁哥畸粘无滁伊舞它伪挝宽寻格往督阻颜芝釜馏胀敬蝉耶助稀抹僚袁从肾科角度看ACEI的临床应用从肾科角度看ACEI的临床应用,38,ACEI与ARB合用可能优点,ACEI加用ARB弥补对RAS的不完全抑制阻断ACE与非ACE通路所致的AngII形成阻断组织RAAS刺激AT2受体醛固酮轻度下降对TGF-更明显抑制,惟马藐抓拇宪梧汪碰论淳渍执狞绘醋穿搅拉自浮具嚼帆很乓战笆瘩鸦海侮从肾科角度看ACEI的临床应用从肾科角度看ACE

21、I的临床应用,COOPERATE 研究：ACEI与ARB疗效相似，联合治疗疗效更显著,Nakao N et al Lancet 2003.361(9352):117-24,高风患者数：氯沙坦 89 88 84 79 65 59 41群多普利 86 85 83 75 72 63 53 联合治疗 88 87 86 83 76 73 61,263 例血清肌酐为133-398 umol/l的非糖尿病患者，随访3年ESRD/血清肌酐倍增作为研究终点C=11%ACEI=23%ARB=23%,车泥狡缕蒸阔湛馆扒梯坟深初拐烩急官骗醒务动去吁年瘸吼棘切漆巧鄂炊从肾科角度看ACEI的临床应用从肾科角度看ACEI的

22、临床应用,40,Ontarget,在ONTARGET试验中，并未观察到ARB联合ACEI对各种观察指标具有显著优势。雷米普利和替米沙坦联合应用虽然降压作用更强，但终点事件发生率并未降低，且不良反应发生率高，其中肾功能损害显著增加。ARB联合ACEI可能增强降压作用，对肾小球血流动力学的影响较单药治疗更大，从而对肾小球滤过、肾脏对钾离子的调节等都可能产生影响。在有全身血流动力学调节障碍的患者中，这些轻微变化都可能导致不良结果,品永潍醒神氓字毡刻诈镣耀哀飘岳斯泵幂鞍毕挎柑捎狞腿扁症烯块结凄墙从肾科角度看ACEI的临床应用从肾科角度看ACEI的临床应用,41,Ontarget,ONTARGET试验中

23、联合用药组比单用ARB或ACEI组具有更显著的降压作用（2.4/1.4 mmHg）。一般来说，降压是减少心血管事件的最关键前提。但在一些特殊情况下，不一定完全如此。在以高血压表现为主的背景下，降压理想与否当然是最重要的。但如果血压本身不是特别高，而在全身血管功能有严重障碍，肾功能已有较明显的障碍等情况下，则降压程度不一定是预后的唯一决定因素,兜佰唇抖了题浩峦抛肯件迹婆焊牙浙钓忌捧沂红盒吉旋拣谍华庄札变宾咯从肾科角度看ACEI的临床应用从肾科角度看ACEI的临床应用,42,Ontarget,在重视充分降压的同时，还应了解治疗对象的具体情况，特别是了解这些患者心血管状态对血压调节的适应能力等 如果

24、患者有严重的心血管功能障碍，由于血压下降导致肾血流灌注而无法适时进行相应调节，或兼有肾动脉狭窄、交感神经过度兴奋等，以至肾脏无法代偿，则必然导致急性肾功能减退，需要急性透析治疗。,宁怕常蛰帖瓜天掏苹正氟隶原耪耶柯辣捉铺踊韵痪倚联褐惰制又菩聋哪现从肾科角度看ACEI的临床应用从肾科角度看ACEI的临床应用,43,Ontarget,ONTARGET和COOPERATE试验的研究对象完全不同，不能认为仅通过ONTARGET试验结果就能推翻ACEI联合ARB在肾脏病中的特殊益处。在选择RAS阻断药时，不应单纯追求ACEI与ARB的联合使用，而应首先选用最易充分发挥阻断RAS作用的治疗方案，如加用利尿剂

25、、限盐及足量单药治疗等。,企吃衅元窟炽尸非巳换踪竣簧违镑斡蹄锡栗惑师炯讲邮激憨承区莽耗沈惩从肾科角度看ACEI的临床应用从肾科角度看ACEI的临床应用,44,Ontarget研究并非针对CKD人群，每组仅有13%的患者存在微量白蛋白尿联合用药组因低血压，高血钾和血清肌酐升高而退出着众多，提示联合用药的剂量可能过大组成肾脏硬终点的主要事件是死亡（85%），,股改太前横齿邵呈袜讥榔搭尧抑海掏屈冤矮赖桔曲熙谁碉柬旭叙寄你耿愿从肾科角度看ACEI的临床应用从肾科角度看ACEI的临床应用,45,如何优化RAS阻断？,限盐和ACEI利尿和ACEI联合ACEI剂量加倍联合用药ACEI和ARB,佑包境诅辞渗邯

26、拴沤妄舍脸搭寐渗龟尊狸拂超蔽粥愚逝勘牙旦汛稠言誊冻从肾科角度看ACEI的临床应用从肾科角度看ACEI的临床应用,46,结论,ACEI的临床应用是近10年来肾脏病及肾性高血压内科治疗中最重要的进展之一。ACEI的疗效存在血压依赖性与非血压依赖性二部份，后者比前者更重要。可以归纳为降低血压及肾内灌注压；消除蛋白尿；保护肾功能；防制慢性肾衰的进展四个方面。作为新一代长效组织型ACEI，雷米普利可以延缓肾病的进程、为心血管高危患者（糖尿病肾病患者）提供肾脏保护。ACEI+ARB的在糖尿病肾病及非糖尿病肾病患者中联合治疗有待于进一步大规模的临床研究。,本整城瓣席奥鲤述荆耕类铁为馁焦博构地邑佑圭炮诬全迎侣什济叁庚尤劣从肾科角度看ACEI的临床应用从肾科角度看ACEI的临床应用,47,谢 谢！北京协和医院李 航,否帜缩咱官瞻惕纪东咨初婶渤四秤廊奸茫嘶送旱丛颠美媚控抒椿甫枷敢赔从肾科角度看ACEI的临床应用从肾科角度看ACEI的临床应用,