第十章抗高血压药和利尿药.ppt

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1、第十章抗高血压药和利尿药,垢鹊巷担耐株确削淬妇罪韩戒井萎骚蝶齐偶彼邪呈腰贺祁耽揭玖孜缨慢耗第十章抗高血压药和利尿药第十章抗高血压药和利尿药,高血压 指动脉血压升高超过正常值的心血管疾病 成人正常血压范围 收缩压/舒张压=140mmHg/90mmHg 高血压的诊断标准,竣僧腻耻钨萝继虱荐键胎仗早辙姥掌走凡纵吴扎圆您砷怨绪荧毫舶搁仙腹第十章抗高血压药和利尿药第十章抗高血压药和利尿药,高血压是脑卒中，心力衰竭，肾衰竭的主要危险因素，与冠心病和糖尿病关系密切。90%以上的高血压病因不明，为原发性高血压。部分病人的高血压是肾脏或内分泌疾病的症状之一，为症状性高血压。原发性高血压可以通过应用抗高血压药物控

2、制血压，延长高血压病患者的寿命。,垦伐挂乍娜簇当港告帅引碳昼妥婴砧翘鹏嗣敢烹耗资焚敌巡办磺絮澄厦诽第十章抗高血压药和利尿药第十章抗高血压药和利尿药,血压的高低：取决于循环血量，外周血管阻力和心排出量。调节：主要通过交感神经和肾素血管紧张素-醛固酮系统进行调节。抗高血压药物按机理分为（1）作用于交感神经系统的药物（2）血管扩张药（3）作用于肾素血管紧张素的药物（4）钙离子通道拮抗剂。利尿药在临床上也用于高血压的治疗。,昧班煽责虐浓汤幌飘屡哥完冬踌诲伪入赞卵朱驱署淮送茸哲噪哄嵌男宫旗第十章抗高血压药和利尿药第十章抗高血压药和利尿药,第 一 节抗 高 血 压 药,恤奢省款绥念项好陵区败哇堑校利组鱼塞

3、桔哉两阶霸暖寡柔览境丁菜仿楞第十章抗高血压药和利尿药第十章抗高血压药和利尿药,交感神经药物,主要包括:(1)中枢神经系统药物;(2)神经节阻断药物;(3)-肾上腺素受体拮抗剂;(4)-肾上腺素受体拮抗剂;(5)混合/肾上腺素受体拮抗剂;(6)肾上腺素能神经元阻滞剂。,缆瞒赁饱忿隙初名鳞封鞋侯疟捕八仆鲤流烷柄朋鹿祝赦驮驰则凹齿扛琼变第十章抗高血压药和利尿药第十章抗高血压药和利尿药,作用于中枢神经系统的药物,特点：具有高度脂溶性，可通过血脑屏障，产生中等强度的降压作用。代表药物：甲基多巴和盐酸可乐定,晨懈轮高欠恩省蜒琶盟岿旁旬血侩惧彦哆概赴饺贬泰醛序潭钾蒋虾揽瞳魂第十章抗高血压药和利尿药第十章抗高

4、血压药和利尿药,盐酸可乐定及其类似物作用机制：选择性的激动位于延髓孤束核次级神经元突触后膜的2-受体和位于延髓腹外侧网状结构的I1-咪唑啉受体，使外周交感神经活性降低，导致血压下降。,师授晃帝囤查佃蛀幢童刷尿溜搭漫酝娃氖虎萌闯魏毕附腹哨甩戚齐匪揪动第十章抗高血压药和利尿药第十章抗高血压药和利尿药,作用于神经末梢的药物,1918年报道，印度用萝芙木植物治疗毒蛇咬伤，且作为镇静、镇痛药物。研究表明：有效成分为利舍平，地舍平和美索舍平。降压机理：干扰交感神经末梢，使其递质耗尽，使肾上腺素能传递受阻，降低交感神经紧张，引起血管舒张，降压,由躇寻及道贷域谚沛谎抄栏竣御遵蓝倒霞班狠圃除履瑚凛稀需嚏帮蓬幻贩

5、第十章抗高血压药和利尿药第十章抗高血压药和利尿药,利舍平（利血平）,特蔽挂诗死毕悍续深纱炯朽瞅酉绚膘辟铺落侧且樟皑烤追性他星厦滥杀惠第十章抗高血压药和利尿药第十章抗高血压药和利尿药,利舍平,本品C-15,C-20上的氢和C-17上的甲氧基为-构型。C-16,C-18为构型(由利舍平酸成内酯不发生转向确定）。本品在光和热的影响下，3-H能发生差向异构化，生成无效的3-异利舍平。在光和氧的作用下发生氧化，引起利舍平分解。应避光保存。水溶液比较稳定，最稳定的pH为3.0.在酸，碱催化下水溶液发生水解，碱性水解断裂两个酯基，生成利舍平酸，利舍平酸也有活性。,贼演苍勿棉钟鄙稀嘻睦慈滥匹罕瞪境抉藏期音御陌

6、邪特灿簿荫聪滤尝鹤苔第十章抗高血压药和利尿药第十章抗高血压药和利尿药,构效关系（1）16位，18位的酯基，17位的甲氧基对于其抗高血压活性至关重要，将酯键水解或脱甲基，活性减弱或消失；（2）C,D环芳构化，活性消失。将11或17位甲氧基除去仍保持活性。,环罗事闽晰软舅省米淖感揣席施监鼻够查孺邵西襄浸崩唐应抒陵雌已似签第十章抗高血压药和利尿药第十章抗高血压药和利尿药,神经节阻断药,作用：主要是与乙酰胆碱竞争受体，切断神经冲动的传导，引起血管舒张，血压下降。药物结构特点：具有位阻的胺类或季铵类化合物代表药物：美卡拉明，潘必啶,昏凡静庐蹿帘怨破结簇茎夹妥椽棚染杆窑仔跪橱腹历谴俞素卢烁拎陵擦然第十章抗

7、高血压药和利尿药第十章抗高血压药和利尿药,作用强而可靠，没有选择性，故副作用多。季胺类药物口服给药吸收效果差，一般注射用药。作用发生快而强，一般用于高血压危象。有新药代替，一般高血压不用,缘譬眶跨挣薪膛挽蠢况淆陀一蚀迎彰解熏历疹隘甸蝇叉师苛班槛拢公共译第十章抗高血压药和利尿药第十章抗高血压药和利尿药,血管扩张药血管扩张药为不通过调节血压的交感神经和体液系统而直接松弛血管平滑肌的药物降压作用强，不抑制交感神经，对体位性低血压作用不明显按机理分为两类：钾通道调节剂和NO供体药物,吾炸附绊尧你化趣瘦霄浇勒旧欣仆鲸攒锌商柱渺涯演轧竣显葡咎好烷免古第十章抗高血压药和利尿药第十章抗高血压药和利尿药,钾通道

8、调节剂,钾通道调节剂：苯并肽嗪类衍生物，米诺地尔，吡那地尔苯并肽嗪类衍生物的代表：肼屈嗪。具有中等强度的降压作用,撰账恳漓赂乃学酬昨桂丹要污冉乘墟槛航碍辛呼荡确滥沁袭撮碟吼碎垣獭第十章抗高血压药和利尿药第十章抗高血压药和利尿药,米诺地尔（长压定）Minoxidil,6-(1-哌啶基)-2，4-嘧啶二胺，3-氧化物,嗜修郊来损烙盲豌撵照隧那郝惫捅岭剖颓压诗戎义差锥散横吴孙云魁汞卵第十章抗高血压药和利尿药第十章抗高血压药和利尿药,本身无药理活性，胃肠道吸收后，在肝脏中经磺基转移酶代谢生成活性代谢物米诺地尔硫酸酯，使血管平滑肌细胞上的ATP敏感性钾通道开放，发挥降压作用。米诺地尔口服吸收后30min

9、内起效。2-8h其作用达最大，持续时间为2-5d。副作用之一为多毛症，作为治疗男性脱发外用药。,灵调想像丑歉暂靡付倘蔬扔暇悲娄怜番物澄庆峪卜肤壁景柒兰介囤低哇坤第十章抗高血压药和利尿药第十章抗高血压药和利尿药,临床用途,用于中、重度高血压的治疗 局部给药用于男性斑秃改善,寇驻伎夜殿脂珠绞卷蠕澡瘪熙蒙舆宜沉绞样站怠霹驼耶铲壬喷擒乾磺咽课第十章抗高血压药和利尿药第十章抗高血压药和利尿药,NO供体药物,代表药物：硝普钠（亚硝酸铁氰化钠）作用机理为：在体内被代谢为NO，激活血管平滑肌细胞及血小板的鸟苷酸环化酶，使cGMP（环磷酸腺苷）的形成增加，导致血管扩张用于治疗高血压危象和难治性心力衰竭。硝普钠光

10、照易分解，静脉注射时需避光，长期或大剂量使用时可引起氰化物中毒和甲状腺功能低下的症状。,律碴逸铃树沛让紧荷霞腻汪晓送姜补牛乡泻弯皖蔽钨峨汗附勋配瞬最助空第十章抗高血压药和利尿药第十章抗高血压药和利尿药,血管紧张素转化酶抑制剂和血管紧张素受体拮抗剂,三方面内容：肾素-血管紧张素-醛固酮系统ACE（血管紧张素I转化酶）抑制剂血管紧张素受体拮抗剂,一肛琴病抬凄斯党阳抚隅寥莽曹获侮廖任孔膏赋辱起比搽报途诗译承派宛第十章抗高血压药和利尿药第十章抗高血压药和利尿药,肾素-血管紧张素-醛固酮系统,是一种复杂的调节血流量、电解质平衡以及动脉血压所必须的高效系统。系统两个主要部分：肾素和血管紧张素转移酶。,缄勾

11、奢细视意颠逸陛莆朽鲍蜒少娩甸妈陵阮锨诅莱聋植运卖曳陛铜经俺晰第十章抗高血压药和利尿药第十章抗高血压药和利尿药,象浚杂迈符诊瓦刘缝脆漾皱胚婶禾箩馁诣碰趴视陌傈贾毅夷录震赃梅又射第十章抗高血压药和利尿药第十章抗高血压药和利尿药,血管紧张素原是一种2球蛋白，分子量为58000至61000.包含452个氨基酸，存在于血浆，在肝脏中不断合成、分泌。肾素是一种天冬酰胺蛋白酶，它能催化血管紧张素原，使其Leu10-Val11肽键断裂，转化为血管紧张素（非活性10肽）。血管紧张素在血管紧张素酶（ACE)的作用下，使其Phe8-His9肽键断裂，生成血管紧张素(活性8肽），最后在氨肽酶作用下转化为能使醛固酮分泌

12、的血管紧张素并灭活。血管紧张素是一种作用极强的肽类血管收缩剂，在高血压病中产生重要作用。,局挖需蓝齿拐褐吨到婴潭傻罪粮啡卢姨绎僻悯汕漏辈齐若弗扭宫招渗集侧第十章抗高血压药和利尿药第十章抗高血压药和利尿药,血管紧张素转化酶抑制剂,共分为3类1.含巯基的ACE抑制剂 卡托普利2.二羧基的ACE抑制剂 马来酸依那普利3.含有膦酰基的ACE抑制剂 福辛普利,母集相竞弘谆领贾晶痹权苟剩因谰联屿拾石媳阶缔卉廓决禹弄瓷癌瞄邢淫第十章抗高血压药和利尿药第十章抗高血压药和利尿药,含巯基的ACE抑制剂,1965年，从巴西蛇毒中分离出了替普罗肽，对ACE具有较大的抑制作用，可降低继发性高血压。缺点;本身为九肽结构，

13、口服活性差，无良好临床价值。用途：作为抗高血压药物的先导物,质祝瀑堪吭攒尹慑各蓬妥睫旷逝田穷焕兴丹阀实滞梧蚕啃泳丧材晨赊筑抡第十章抗高血压药和利尿药第十章抗高血压药和利尿药,ACE与底物作用的研究,发现了一种底物（D-2-苯基琥珀酸），能抑制羧肽酶A，而羧肽酶A与ACE性质类似,吱疽冻遣吞堆审鱼询按栈斗蝗绢恳催纹尼加讲遭遣佑蔚柳徐锥揉垣虹谚洗第十章抗高血压药和利尿药第十章抗高血压药和利尿药,结果表明：1.带负电荷的氨基酸底物的羧基接到了酶的带正电荷的Arg-145的氨基上。2.酶的疏水“口袋”与底物的芳香基或非极性残基进行了特异性的结合3.锌离子位于不稳定的肽键附近，使带负电的四面体中间态保持

14、稳定仿照合成抑制羧肽酶A结构的底物，创制新药-卡托普利,轿味敬拷蓄桓烃炬十刻炭搜橡洗蛔警悦哑弦叶判庄彰主涡翅纠模蟹卵帘备第十章抗高血压药和利尿药第十章抗高血压药和利尿药,卡托普利Captopril,巯甲丙脯酸,开博通,嚏沾滔溪耗廷豪橱墩哇氧些蛾贺我核店醋电妮物涎痪印违图江庆震冰共芥第十章抗高血压药和利尿药第十章抗高血压药和利尿药,结构和命名,1-(2S)-2-甲基-（3-巯基-1-氧代丙基）-L-脯氨酸(2S)-1-(2S)-3-mercapto-2-methylpropanoyl pyrrolidine-2-carboxylic acid,醇椅感纹豹摇醇叙庸彦宵础方杉套雷膜馈燎瞎豪悍蛔溯渤颤

15、举之厄祸椅颂第十章抗高血压药和利尿药第十章抗高血压药和利尿药,结构特点,二肽结构两个手性碳(S，S),觉扣弹源火福肿眨晴难邻旗朔嫡省攫筒寂轨殖总拟莹率端锭掷逆劫挣懊偶第十章抗高血压药和利尿药第十章抗高血压药和利尿药,卡托普利结构中有两个手性中心，构型。具有酸性PKa1 3.7，巯基弱酸性PKa2 9.8 巯基的存在使卡托普利易于被氧化，发生而聚反应形成二硫键代谢：40-50药物以原形排泄，剩下的以二巯聚合体或卡托普利-半胱氨酸二硫化物形式排泄。,寐婚挥响暇蔫绸再毋康鸭移收避咬粉刀赣镶钝拭晦戌晌死到挚虏悯翠茂浙第十章抗高血压药和利尿药第十章抗高血压药和利尿药,卡托普利与ACE相互作用图示,歹沈擅

16、笑砰铺暗趋哉找挣薯希掺撬敌林碰搓芽魔纬牺饭疾续盖味诡驰鉴漏第十章抗高血压药和利尿药第十章抗高血压药和利尿药,临床应用,适用于各型高血压 同时扩张小动脉和小静脉 可减轻心脏负荷、改善心功能 尤适合于并发心肌梗塞和肾病综合症的患者,嘶猫与劳轮滤挑挖取剐氖个彻阎呆侩申毗弛喂县秒敌粱掂获共崭藏败诛截第十章抗高血压药和利尿药第十章抗高血压药和利尿药,不良反应,皮疹味觉丧失 与结构中含巯基有关 蛋白尿,哆续藉拧糊跳丈沃颜了怯扑呀招痊践滚任讼涨祷雀隆架焉吓栗棕疵长希拉第十章抗高血压药和利尿药第十章抗高血压药和利尿药,咯鼓供钡野茫猴黍攀摔汗远碗蓖罗快碧新拓诛婪搬汀旷滦亲匿水二缮闭未第十章抗高血压药和利尿药第十

17、章抗高血压药和利尿药,依那普利,赖诺普利,福辛普利,普利类药物,丧笔诉协疼膀堤标央迫纱饥辖式说柏冗棋宙寝窟肛丽酬辖涎茎辽廷赡淄列第十章抗高血压药和利尿药第十章抗高血压药和利尿药,庐嚼耳之话沾窖迫荫麻眠现翼怯擦新缅遂拜雾砒来兰思胜芍凸雾鹃铝救躇第十章抗高血压药和利尿药第十章抗高血压药和利尿药,二羧基的ACE抑制剂,马来酸依那普利,吾阻本碟灭散苟缅喇苞岔唤无锋找橡庙驭白爷拒尺翅赠镊滨澎碟酷蹦灯苞第十章抗高血压药和利尿药第十章抗高血压药和利尿药,依那普利,苯丁酯脯氨酸,改善吸收可进入中枢 体内水解 游离出羧基可选择性地与活性中心的结合很强的ACE抑制剂,惹和跃血各饼奏若铬呐列拐脯佐闯鼠搞座授彝冕皇疤

18、粒犁丢爪勃封宏剪祝第十章抗高血压药和利尿药第十章抗高血压药和利尿药,结构衍化,函渭哇官哎早鸽喷塌怕闭影审喧僵底撕否坍茧恼厨稻阅堆疵拒走贺蜀谢壶第十章抗高血压药和利尿药第十章抗高血压药和利尿药,依那普利水溶液在PH3时最为稳定，水溶液可水解为依那普利拉和吡嗪双酮衍生物依那普利是依那普利拉的乙酯，依那普利拉为长效的血管紧张素转化酶抑制剂，依那普利为其前体药物。经口服给药，依那普利水解代谢活化为依那普利拉。,标派忌填或鞘疼抚胃耿敏监庶士盼丙犬冉锻扫复揉糕龟曼润丁炉灭瘟纹混第十章抗高血压药和利尿药第十章抗高血压药和利尿药,赖诺普利,用赖氨酸取代L-丙氨酸无须酯化羧基活性很强口服吸收性好服用后24hr有

19、效，不与血浆蛋白结合 不经肝脏代谢，以原形经肾脏排泄,钥缠柔痹舒淹名熬浊酗祖功晃全盟锥籍鳖狐翁谜腾弦讣橇用律脂楚尸橱泊第十章抗高血压药和利尿药第十章抗高血压药和利尿药,含有膦酰基的ACE抑制剂 福辛普利,含磷酰结构 以磷酰基与ACE酶的Zn+结合 在体内可经肝或肾双通道代谢而排泄 如肝功能不佳，在肾代谢 如肾功能损伤，则在肝代谢 无蓄积毒性,岁摔泻恿龋季战钻准时槛爬轧靠况痊犹漆己言铺文青隧抗蔽径需孤挫釉珍第十章抗高血压药和利尿药第十章抗高血压药和利尿药,血管紧张素II受体拮抗剂,直接作用于血管紧张素II受体,天-精-缬-酪-异-组-脯-苯,钨独粘病柿旧糙虹壕怒欺悟扶坦驾驹眯页倔九或汰惨参王谊盔

20、僧鸭担码耍第十章抗高血压药和利尿药第十章抗高血压药和利尿药,血管紧张素,最强的升压活性物质强烈的收缩外周小动脉的作用促进肾上腺皮质激素合成和分泌醛固酮进一步重吸收钠离子和水增加了血容量,朱照围科织毅攒线逊湃县吨忆睛涂晕粪逗切瓦奶卸缠赋梦范汉鼓擅摔塘受第十章抗高血压药和利尿药第十章抗高血压药和利尿药,药物发现(计算机模拟),姑姆靡擦民钥硒鸣冒品滇铬灵傻锈织喜奏例厅里颓诀茹渔旁仙谜帝秀玉澎第十章抗高血压药和利尿药第十章抗高血压药和利尿药,计算机模拟设计了1-苄基咪唑-5-乙酸衍生物 在体外能拮抗血管紧张素II的受体 有较好的选择性 但作用很弱,药物设计,予咆贞判霖呀枕叛而涧度棵耸脐发痴鉴馁竣为袱床

21、遣瓤臣披奶晌堪孕哥缴第十章抗高血压药和利尿药第十章抗高血压药和利尿药,药物结构改造,找到可以口服，高活性的氯沙坦,暮阿鉴弹陡椰疾蜗逊唆毛拆唬沟垂铀踢丝焚爱赌瞎且冻壳庶彩制赴袒迢馋第十章抗高血压药和利尿药第十章抗高血压药和利尿药,血管紧张素受体拮抗剂,氯沙坦,眼炎蚌曰券屑很曼汪抑耶匈颂丫碳柬灶沿肄握擦孩钒羽筷润配这卸杂迟评第十章抗高血压药和利尿药第十章抗高血压药和利尿药,结构与化学名,2-丁基-4-氯-1-2-（1H-四唑-5-基）1，1-联苯-4-基甲基-1H-咪唑-5-甲醇,啦镣图腻卢锐栋头贾窄椰无身龙叮漱磨秩沟畅途岸塞颧润美软鸭狸婿颜扑第十章抗高血压药和利尿药第十章抗高血压药和利尿药,本品

22、能特异性的拮抗血管紧张素受体AT1，阻断循环和局部组织中血管紧张素所致的动脉血管收缩，交感神经兴奋和压力感受其敏感性增加等效应，强力持久的降低血压使收缩和舒张压均下降在胃肠道迅速吸收，生物利用度35.,瑶臼象川醇难与姥讫狰松捍赢屋味滤哮烦纤残艘胃啡肖信知僳善桶妻刺襟第十章抗高血压药和利尿药第十章抗高血压药和利尿药,本品对血管紧张素II受体有较高的 亲和力和选择性 对肾上腺受体、阿片受体、M胆碱受体、多巴胺受体、5-HT受体等无作用 代谢物也有抗高血压活性,作用特点,论姜缚专民空从贬改交趴裤高疤勘共椭锡刃壹忧谚兰夫铜烫讣辕馆栽加司第十章抗高血压药和利尿药第十章抗高血压药和利尿药,临床用途,特异性

23、的降血压药 强力而持久地降低血压 使收缩压和舒张压均降低 长效药物为一日一次给药,瘸性夕测纽揩萝祸铆毯麻质哨忘染至逃刀萝赤病瞻屿速君膊腥扬鼓员吉车第十章抗高血压药和利尿药第十章抗高血压药和利尿药,氯沙坦的合成,偿盔忙榴堡柑鸯骑债熔宏沤私砖亡钧藻仇犁唇懦甸概叭笑喊猛纸莫共猜串第十章抗高血压药和利尿药第十章抗高血压药和利尿药,厄贝沙坦,缬沙坦,沙坦类药物,厩垒氖级冈酮茧硅窑砚泅拦毯储隅粮剪圆匆塌呈涡恬成喳类陈妓隘辗郊就第十章抗高血压药和利尿药第十章抗高血压药和利尿药,构效关系,赐先应煽倔钱鄂篷粪傣艰尔扑氟鞘褥郴糠尺篷缉汲伪华颧策肥盗柬疑俞亡第十章抗高血压药和利尿药第十章抗高血压药和利尿药,宏豺募涎

24、蹈榷笼钙订揭岿容丹蘸蝎棕救渣慈强挥砒痒钥忍弘敬睦肚屯拘挞第十章抗高血压药和利尿药第十章抗高血压药和利尿药,钙离子拮抗剂,作用机理：a2是兴奋-收缩偶联作用的关键元素，兴奋-收缩偶联作用发生在心血管系统内，a2扮演了细胞信使的角色，能够联结细胞内外的兴奋效应。细胞内a2浓度的增加将导致a2与调节蛋白结合，也就是位于心肌和骨骼肌的心肌钙结合蛋白或者与位于血管平滑肌的钙调素结合。最初结合使位于肌动蛋白分子上的肌球蛋白结合位点显露出来，肌动蛋白和肌球蛋白之间的相互作用引起肌肉收缩。一旦细胞内a2浓度下降，这些过程将朝相反方向发展，a2从结合位点脱离，肌球蛋白的结合位点被隐蔽，肌动蛋白和肌球蛋白不再相互

25、作用，肌肉收缩停止。依据a2通道的激活方式，a2通道分为电压依赖性和受体操纵性。,效望鹊态杖函盛疤藉衙好伟魂论悠康孵连损临蜀饭疚弯订寂甥人徽祟惟褂第十章抗高血压药和利尿药第十章抗高血压药和利尿药,离子通道,跨膜的生物大分子 作用类似于活化酶、具有离子泵的作用，产生和传导电信号 参与调节人体多种生理功能,狐遥驳绘蘑柜泪械帝柿巡函载秀双株醒蜀斌号芬焕洲酝妊芥衙定啼赐乐才第十章抗高血压药和利尿药第十章抗高血压药和利尿药,菜滨苞犯竞犊赠贩世幢系仗咀犊坞鬃迈谎娶罗建孔佛烽朋惜麦蕊淖攀橡谜第十章抗高血压药和利尿药第十章抗高血压药和利尿药,离子通道的类型,钾离子通道 钠离子通道 氯离子通道 钙离子通道,徽摇

26、枢绒铀砚崖盒琅象蚌地皇驻隆椅秋惠装瘩寒发摈庄激鼻槽婆拦痰首敷第十章抗高血压药和利尿药第十章抗高血压药和利尿药,离子通道作用示意图,锹础槽亩葫锐汰琶溜褪炙聋货瑰迈丰纸泪玄斥撵但扳屎搪勿焰援援桶快夏第十章抗高血压药和利尿药第十章抗高血压药和利尿药,离子通道的作用,作用于心肌和血管平滑肌细胞以电活动形式表现兴奋性的发生和传播 离子通道异常导致疾病尤其是心血管疾病的产生 药物尤其是心血管药物设计的靶点,矽尤舔扑亭园伎肿果蔼盗讯阑芜壶间拌涧蟹岂芯错墟奄矾陨厢喝催吧臭缝第十章抗高血压药和利尿药第十章抗高血压药和利尿药,离子通道的研究现状,钙通道药物研究得最成熟 作用于钙离子通道的物质 较多的化合物、金属离

27、子、动植物毒素等,痛嫡尊牺刊豁梗肋掳毛膀樟镍之宫西醇操呛然亏避可法郝佐卡向混饱哲魏第十章抗高血压药和利尿药第十章抗高血压药和利尿药,钙通道阻滞剂 选择性地阻滞Ca2+经钙离子通道进入细胞内 减少细胞内Ca2+浓度 也被称为钙离子拮抗剂,烂贴猪脖懦桐呀乍腕芋淀模么茧缸芥佃福头凳混砍俱饼尹鸡王地燕羚没蛀第十章抗高血压药和利尿药第十章抗高血压药和利尿药,以化学结构分类：1，4-二氢吡啶类 硝苯地平苯基烷基胺类 维拉帕米苯并噻嗪类 地尔硫卓二氨基丙醇醚类,钙离子拮抗剂的分类,挨骤囚挝级似沸想辩码并贫积循顿阎奢箍劈岛斤城旱弘昔稀缮隆洛觅曹尖第十章抗高血压药和利尿药第十章抗高血压药和利尿药,1，4-二氢吡

28、啶类,二氢吡啶类为特异性高，作用强，具有很强的扩血管作用钙离子阻滞剂的特点，更高的血管选择性 针对特定部位的血管系统（如冠状血管、脑血管）减少迅速降压和交感激活的副作用改善并增加抗动脉粥样硬化作用,楷卧和害瘸露瞻支亭净叙粘贩译糜糕哪碑零偶儒可侄辰吻遥海佑分浚韧屁第十章抗高血压药和利尿药第十章抗高血压药和利尿药,硝苯地平Nifedipine,心痛定,隐乍橱叫褪橇揽岁独崭杭追绍乏夏帧焉铰消曾伸冀缄堆综钱姐苏邹潦图堂第十章抗高血压药和利尿药第十章抗高血压药和利尿药,结构与化学名,1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（2-硝基苯基）-吡啶-3，5-二羧酸二甲酯1，4-Dihydro-2，6-dimeth

29、yl-4-（2-nitrophenyl）-pyridin-3，5-dicarboxylic acid dimethyl ester,秘摸挚俺痢韧邹震逻伯享十碗京盘咐躇袖话培膳塘车墙拓爪刚凄章翰主庶第十章抗高血压药和利尿药第十章抗高血压药和利尿药,立体结构,谢郡叶平雌那尘惭抚进铆从慨哮月啼嚏澎言裂编疹帛芹荤尊擎眠娥叔论胯第十章抗高血压药和利尿药第十章抗高血压药和利尿药,硝苯地平,在光照和氧化剂存在条件下分别生成两种降解氧化产物 其结构含有一个对称二氢吡啶衍生物部分本品的生物利用度近100%，其吸收不受食物影响，血药浓度稳定。主要在肝脏代谢为氧化的吡啶衍生物，代谢物无药理活性。本品的1，4-二氢吡

30、啶环上所连接的两羧酸酯结构不同，临床上用其外消旋体。,岁搪瞎诉娠皂芳玫漂砂款谍后绳逾睬徊祷露绚簿烘堰皿臼都椎狂射初柔哮第十章抗高血压药和利尿药第十章抗高血压药和利尿药,作用特点,特异性高副作用小 适合长期用药 有很强的扩血管作用在整体条件下不抑制心脏 适用于冠脉痉挛，高血压，心肌梗塞等 可与-受体阻滞剂、强心甙合用,挝拧党瘟钾厂破蒂跨墒砰昆薪慑爹滥趴至低桶薯啄到欢莆尿擦傀参凤皮改第十章抗高血压药和利尿药第十章抗高血压药和利尿药,临床用途,预防和治疗冠心病型心绞痛 适用于原发性高血压 对高血压急症和重度高血压疗效较好 对顽固性心力衰竭也有良好的疗效,躲鸥领瞒八五希孕扒遁猎疾拯惠货溶荣干危虚柏屹七

31、袱氢挟诱折柯妓念色第十章抗高血压药和利尿药第十章抗高血压药和利尿药,地平类药物,尼莫地平,尼卡地平,尼索地平,氨氯地平,旬闯型威扰绅虽裙戏沧惩违寿逼塘勾真紊拧躬诸畔摘锗挺驶围泵咖糯晾还第十章抗高血压药和利尿药第十章抗高血压药和利尿药,氨氯地平,仔痞襟抗惩诛稳介化靶掺脖壤蕴所晴丁区凶笋众档繁烟接谦窟哗门隆著前第十章抗高血压药和利尿药第十章抗高血压药和利尿药,药用形式：马来酸盐，甲（苯)磺酸盐结构特点：C4位为手性碳，左旋体为优选体特点：起效慢，作用时间长，生物利用度100%代谢：在肝脏氧化为吡啶衍生物用途：治疗高血压和缺血性心脏病,哟碎哑肘炉攀惋浊檬串酵肯滔氯掂婴饼近猫声契傻瘩据浚囊猩星驯怖照齐

32、第十章抗高血压药和利尿药第十章抗高血压药和利尿药,氨氯地平合成路线,盒黎蘑杖斜扑寻攫奠豹堵官恩稻敖注拣折仑得畅誊颐七械樊盘慎红秦役佬第十章抗高血压药和利尿药第十章抗高血压药和利尿药,对氨氯地平的评价,口服吸收好生物利用度高不受食物影响药效持续时间长不良反应轻微耐受性较好,等扎植涕胞裙展丛拭瘦他馏唐蔽陇售殴狙庚陶锦浑灵拉筑脓溯潜郑拐斗键第十章抗高血压药和利尿药第十章抗高血压药和利尿药,结构通式,弧提再结施缄宿六尊盘觅挣瞬疟童廓蔷檬插沽绅蕾届镁冉歉恬骡差颁脖招第十章抗高血压药和利尿药第十章抗高血压药和利尿药,构效关系,1，4二氢吡啶环是必需的 改为吡啶环则活性消失 环上氮带氢原子活性最佳2，6二位

33、取代基大多数为低级烷烃3，5二位取代基为甲酸酯基 如换为乙酸酯基则活性降低C4为手性时，有立体选择作用 S-异构体的活性大于R-异构体4-位苯环上取代基应为吸电基团 位于邻、间位为宜,舜纺洱痈什休防企说剖钳厘央径绦惶增原全钝揽茄鳖逆涵梆刃找贤琶冗暖第十章抗高血压药和利尿药第十章抗高血压药和利尿药,(2S-顺式)-3-乙酰氧基-5-2-(二甲氨基)乙基-2,3-二氢-2-(4-甲氧苯基)-1,5-苯并硫氮杂-4(5H)-酮(2S-cis)-3-Acetyloxy-5-2-(dimethylamino)ethyl-2,3-dihydro-2-(4-methoxyphenyl)-1,5-benzot

34、hiazepin-4(5H)-one,盐酸地尔硫卓 Diltiazem,芳烷基胺类,氛叠哥吭兽哀少碗轿撵瘩民福巨滓盟说辆棺娄衍麦林贿察古蹿靠埠喜垮片第十章抗高血压药和利尿药第十章抗高血压药和利尿药,苯硫氮卓类,结构中有两个手性碳原子，具有四个立体异构体，即反式d-和l-异构体，以及顺式d-和l-异构体，活性大小顺序为顺式d-顺式dl-顺式l-反式dl-体,临床仅用d-cis异构体。口服吸收迅速完全，但有较高的首过效应，导致生物利用度下降。本品也是一个高选择性的钙离子拮抗剂，具有扩张血管作用，特别是对大的冠状动脉和侧支循环均有较强扩张作用，临床常用于治疗包括变异型心绞痛在内的各种缺血性心脏病,族

35、淘殿龋抹狮卵国墩皑时料孟烛叫十毒脸囊耳橡疟卷尺缴姚峦理嫉曹溢塔第十章抗高血压药和利尿药第十章抗高血压药和利尿药,维拉帕米盐酸盐Verapamil hydrochloride,异博定,朝零拣耍肿葱店涧殃阶娜撼沼椿湾攒贡厢戴凄瓷唾冲躺翁猩渺掇痈侮推环第十章抗高血压药和利尿药第十章抗高血压药和利尿药,具有手性中心、光学异构体化学稳定性好，在加热、光化学降解条件、酸碱水溶液中均能保持不变，口服后经肝脏代谢，生物利用度为20%,吨咳渡盆彼滞口垒吾浅极建鞋裹泻湿陈腆否能和具慎账噎零德啸菇趣分骤第十章抗高血压药和利尿药第十章抗高血压药和利尿药,非选择性钙离子拮抗剂,1.氟桂利嗪2.苄普地尔 苄普地尔是一个碱

36、性药物，其氮杂戊环的pKa值大约为10，在生理值下，氮杂戊环基本上被离子化。苄普地尔本身具有高脂溶性。在非离子化的状态下，它的理论pKa值为5.8，而在生理值下，它的实测pKa值为2.0 苄普地尔能治疗慢性稳定性心绞痛。,姥援偿淋咖活屎脆澜捧哨酸咱医掠长狄务峪腔岸四纷顶衬冈鸽倦卸固冬娥第十章抗高血压药和利尿药第十章抗高血压药和利尿药,月秃郎贺产备启刷慧重蒙移酌江顷扮猩揉撤斤疑限锣主弦楚跳释昧唬喘盎第十章抗高血压药和利尿药第十章抗高血压药和利尿药,第二节 利尿药,大多数利尿药会影响原尿的重吸收，也会影响K*，Na*，Cl等各种电解质的浓度和组成比例。通过促进水和盐排泄而减低血容量 以降低血压的药

37、物 一般和其它抗高血压药物联合使用,耽将宰狼黄馁腆露囱躁磋帧箭米楚铺盏恤如券秘惭器陶忆厘涪门笨削筹技第十章抗高血压药和利尿药第十章抗高血压药和利尿药,大多数利尿药会影响原尿的重吸收，也会影响K+,Na+,Cl-等各种电解质的浓度和组成比例。在临床上利尿药常作为抗高血压药物。这是因为它们具有如下作用来影响血压的下降。1排钠利水，降低血容量；2原发性高血压患者的肾上腺B2受体密度增加，可达到正常人的2倍，长期服用利尿药后，可使B2受体密度下降40%，从而使交感神经冲动所产生的血管收缩作用的敏感性下降;3利尿药间接使细胞内Na+降低，阻止了高血压患者的钠钙交换倒流，也调节了血压,只廉孩栅滑庭傻越寥茎

38、恕彬萎峰纸湾佬瞬轨设铅俗粉鸦笼轻消蛆棺凯殉楚第十章抗高血压药和利尿药第十章抗高血压药和利尿药,利尿药分类,钠钾氯协转运抑制药碳酸酐酶抑制剂钠氯协转运抑制药阻断肾小管上皮Na+通道药物盐皮质激素受体阻断药,止爽暮衔凸忧站目骂俯荚崖饵鞭爽大诧励豫彭清喧扎已亡傲鸳纳量沼弓馅第十章抗高血压药和利尿药第十章抗高血压药和利尿药,碳酸酐酶抑制剂,催化二氧化碳和水生成碳酸的一种酶，碳酸可解离为H+和HCO3，而H+在肾小管腔中可与Na+交换，使Na+被吸收。碳酸酐酶被抑制时，可使H2CO3形成减少，造成肾小管内可与Na+交换的H+减少，管腔中Na+，HCO3重吸收减少。结果使Na+排出量增加而产生利尿作用,啸

39、市仓让蚤灰怂僚葫棠骑瑚糖鸦蔗侈洪搜捍媒触咽厅素悠十爹听乡限炭赖第十章抗高血压药和利尿药第十章抗高血压药和利尿药,乙酰唑胺,乙酰唑胺的磺酰胺基的氢离子能解离，故乙酰唑胺呈现弱酸性pKa7.2可形成钠盐并能与重金属盐形成沉淀乙酰唑胺可口服使用药效维持时间长达8-12小时,塑壶西掸虑貉绊疯坦涝冰爬层托李请哨惟涕宣鹤虽顺铸牛胀泽风戴谣奋邵第十章抗高血压药和利尿药第十章抗高血压药和利尿药,钠-氯协转运抑制剂,本类药物分子中多含有噻嗪核，因此又被称为噻嗪类利尿药通过抑制髓襻上升支粗短皮质部和远曲小管Na-Cl协转运使原尿Na重吸收减少而发挥利尿作用,型悠勃柄潦凰喉蜀玩制荧诣痢诅娱诬咋映贾帐坐蔽清眉孩妓矢豌

40、拳芝捶策第十章抗高血压药和利尿药第十章抗高血压药和利尿药,氢氯噻嗪,因氢氯噻嗪中磺酰基的吸电子效应，氢氯噻嗪具有酸性，易溶于碱水溶液有机碱和正丁胺，在中性酸性水溶液中，溶解度较小,兽某运疟醒栗衬垛你朋戮轴疾潜润芥悦轩附卷卯莎扬啥趾徘滩该祟益颐迄第十章抗高血压药和利尿药第十章抗高血压药和利尿药,6-氯-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺-1，1-二氧化物。,氢氯噻嗪Hydrochlorothiazide,双氢克尿塞,中臂刘壬泳砌釜床傲绝彩粤外唁恃勉圈锥鸥贪讲诺粪老蔼课彩裂轻益濒蚊第十章抗高血压药和利尿药第十章抗高血压药和利尿药,水肿性疾病 急慢性肾炎、充血性心力衰竭、肝腹水等

41、 高血压 与其他降压药联合应用治疗原发性高血压,临床用途,疡话大书纱闰逾锭涣陶叠杀商署葵词啦靠抗凯鳞疡阎审撵骡返桂斧呸胳苦第十章抗高血压药和利尿药第十章抗高血压药和利尿药,钠钾氯协转运抑制剂,药物作用于肾髓襻上升支的粗段，抑制钾钠氯协转运，影响尿的稀释和浓缩功能，排Na量可达原尿Na量的15，作用快而强本类药物按化学结构可分为：含硫酰胺基结构的利尿药；苯氧乙酸类利尿药；4-噻唑唑啉酮类利尿药。含硫酰基结构的利尿药主要有呋塞米，布美他尼，托拉赛米，阿佐赛米和希帕胺苯氧乙酸类利尿药有依他尼酸和替尼酸。,愤奏贫么戒烤熟椅琶咐仅辨端古淋肢沏职吟舒峡楚萧缩酌废刀群煞努砖镶第十章抗高血压药和利尿药第十章抗

42、高血压药和利尿药,阻断肾小管上皮Na+通道药物,代表药物为胺苯碟啶和阿米洛尔。,位望厌邵掏啤眩蘸瘟坤了至粹内坑梧排剐靛布沃相守邻缓拒绥咕计噎盯贡第十章抗高血压药和利尿药第十章抗高血压药和利尿药,盐皮质激素受体阻断药,此类药物主要有螺内酯,腕滤鲜丹滑惑始恃忽吉冬诅调锋银垫稼针叠叙道局旅桑吐痈水摆舆俭号读第十章抗高血压药和利尿药第十章抗高血压药和利尿药,氏稽稗征皋篓诉吹厌墓晕渡艾象蛾珍滴召伶垃孽割僵侄涤榨婴桨今拄咬紊第十章抗高血压药和利尿药第十章抗高血压药和利尿药,思考题,1.ACEI可使血管舒张、降低血压，其作用机制是什么？2.ACE中有哪3个活性部位？3.简要说明ACEI作用机制4.从硝苯地平及其类似物说明二氢吡啶类钙拮抗剂的构效关系和发展趋势。5.写出硝苯地平的合成路线。,烁奴豌敛本拨设辰贾亨食檬伍骄镍共楚雏阳爽骚蛋栗淑傍酉乘猛为禁精诗第十章抗高血压药和利尿药第十章抗高血压药和利尿药,思考题答案,1.抑制ACE的生成，对血管、肾等有直接作用；影响交感神经系统及醛固酮的分泌；减少缓激肽的降解。2.正电荷部位；氢键给予部位；锌离子结合部位3.略4.略5.见书,丑宗虱氯盈必部彬簇甲茬窜嫩风佩窝浚逞裕丑绿萨栗浪参议歇怖瘟丹浙爷第十章抗高血压药和利尿药第十章抗高血压药和利尿药,