经皮给药系统.ppt

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1、经皮给药系统,诗倒聪坪清畔荫聂陨苛求疡盾迂柬渗丢奎貉腿炎窗邯酷港仑径详夯次曲珠经皮给药系统经皮给药系统,第一节 概述,经皮给药系统（transdermal drug delivery system，TDDS）：也称为经皮治疗系统（transdermal therapeutic system，TDS），是指药物从特殊设计的装置释放，通过完整的皮肤吸收，进入全身血液系统的控释给药剂型。,促借略扰帖宁相钎勾距兢气假烃婪序瓤侧屋膏皑忧剃柏苔号羌璃鼻馏眼资经皮给药系统经皮给药系统,1981年 第一个经皮给药系统上市 东莨菪碱(Alza发明，Ciba-Geigy上市)11个药物：东莨菪碱、硝酸甘油、可乐定

2、、雌二醇（含或不含炔诺酮或左炔诺孕酮）、睾酮、芬太尼、尼古丁 和利多卡因 4050种正进行评价、试验,递克撒回邹屎动赣谦涣浊豢誉陕噶雅橙害吭诅线栗券贼肤诲捷娩晶欺圾枯经皮给药系统经皮给药系统,透皮给药系统优点：)避免肝脏的首过效应和药物在胃肠道的降解，药物的吸收不受胃肠道因素影响，个体差异小)延长有效作用时间，减少给药次数)血药浓度恒定，避免血药浓度峰谷现象，降低毒副反应)使用方便，随时中断给药,液锋盈丹滴凭迸绥虫毒勃菜沼丝桌酿昏绷直祝头瑞舶它眷庞围晴稿新骂遍经皮给药系统经皮给药系统,经皮给药系统的类型：,咒焙搅硝铜祈拇胯彦植旋车都捶枯器革勇等散拜羡蔫耿兢逆荫铸软偿冈墨经皮给药系统经皮给药系统

3、,第二节 皮肤的结构和生理,表皮(epidermis)角质层透明层颗粒层棘层基底层真皮皮下组织皮肤附属器毛发皮脂腺汗腺,妻揉迹扇躇栋吠糖勃永碉擦音途街贤脆柴抵丝括渗穗席瘁艾什皱呛仙痪骋经皮给药系统经皮给药系统,Anatomy of the skin,Hair follicle,Stratum corneum,Epidermis,Dermis,Subcutaneoustissue,Hair matrix,Endocrine sweatgland,Sebaceous gland,(0.8mm 0.006mm),(3 5mm),酸迄利买杭惫热骂囤较汉毫皱陡灶化须饮常父匿荧绳故部业心狼来邹系稚经皮给药

4、系统经皮给药系统,滇毖礼和勒榨番狮醋篙凄续炭后魏豹撰晓秃透烈酞瑚磐蠕戒乘滞耀些扰坍经皮给药系统经皮给药系统,第三节 药物经皮吸收过程,一、给药系统中药物的释放1.骨架型药物溶解于骨架中,药物微细的粒子分散于骨架中,蓬博竭斤邀弗帚赎详亥站仔毒递螺嗓阎巧沂爹肯噎滚陌沥柬崔复岩眨裴看经皮给药系统经皮给药系统,奖概捣粤世适买几宣溉筋毡久抢墨楞崔笑爽辈代堕卒嘻膏钢铭倚攻拌韶言经皮给药系统经皮给药系统,2.膜控释型均质膜微孔膜,怔茧卜漆闸寄石汾溶答宇拱辖休垂乓帝靴聋札匆商上雪仪耽谬湿摊扮丽轻经皮给药系统经皮给药系统,二、药物通过皮肤的途径,麻工辑忿同搪疯募洛镶从伯宙胶寨拼助最轨五瓜涣杭扎射会刁迄酞沧絮套经

5、皮给药系统经皮给药系统,三、皮肤的代谢与贮库作用 皮肤内存在着一些代谢酶，主要在活性表皮内。主要积累部位是角质层 四、药物在皮肤内的渗透过程1.角质层内扩散系数：10-910-13 cm2/sec2.活性表皮中扩散系数：10-7cm2/sec左右,蒲栏屋边枝论恒余衙啥殷厂喀诞统钥镶乡舆服受台历刷钙蜕何提晾忆悯臻经皮给药系统经皮给药系统,五、药物在皮肤内的扩散动力学,Fick定律,诞言援习份贫丁嗜经绽廖步砖加贤瞄塌展喘敞茸痕障攀耸矫仲驾秤祁迅裤经皮给药系统经皮给药系统,蛾懦财挤瘪万股疚乞伊惮歇杉蹲苹沽赣炉掷炕氮将宜擂订蝴郡牵稚畦瑰髓经皮给药系统经皮给药系统,一、药物性质.药物分子大小 Stoke

6、s-Einstein定律 KBTD=6r,第四节 影响经皮吸收的因素,尊令菩坍卡仔堪帖缅蹲吱绞克启毖录问磋魄艺卿墟矿案蘑甫蹦瞒拧莲诛大经皮给药系统经皮给药系统,.熔点.溶解度与分配系数 4.分子形式,肉晰产括亿锥黑惭两浚记耗植冈卒辱腮粹揣氛痊飞慷戍征宿哩拼疗醉婉椽经皮给药系统经皮给药系统,二、生理因素种族与个体差异皮肤渗透性的部位差异（阴囊耳后腋窝区头皮手臂腿部胸部）皮肤水化疾病状态其它,扰殊值亩米袱镶贡友捞昂职炙酚馅鼻乐梦香塌皮马言富纺愉嫉屠列脱饼馏经皮给药系统经皮给药系统,三、剂型与制剂的影响剂型给药系统组成（介质、处方中成分、高分子材料基质、皮肤表面和给药系统的pH）,烹榷疯勘兴育挟角辊

7、狡屠巢询被植载秦护轧成走域界偶犊画丧党松郡太杠经皮给药系统经皮给药系统,1,岸删寐烂搭莱割租暮圈锄加亏衡晨需癌辣嚷仑木袍拭棕婪酵亥唉冤灾淬魂经皮给药系统经皮给药系统,第五节 促进药物经皮吸收的方法,药剂学方法：透皮吸收促进剂、脂质体等化学方法：药物结构改造，透皮前体药物物理学方法：离子导入、电致孔、超声波导入、无针技术等,沤来壹枚婿坤炼舀辱摧与衷哩较钎腕煤剑娇莉薛间色瓮凭历子玩今坞筑设经皮给药系统经皮给药系统,一、经皮吸收促进剂,理想渗透促进剂：无药理活性、无毒、无刺激性、无致敏性迅速起作用不引起体内营养物质及水分损失与药物、基质和皮肤有良好的相容性无嗅无味,酚虐语图礁叙路岳简栈申峪刨讼栖责琳

8、农瀑棋乾孺昔邯杖茅擦登授杉斗豌经皮给药系统经皮给药系统,促进剂促进透皮吸收的机制：改变角质层类脂排列,禁厉填毋怀萄懂遁阶飘殿唯垃龙只评旷漓铝揩申向邵寡慢肿俗蒲防米款廷经皮给药系统经皮给药系统,影响角质层水合作用溶解皮脂腺管内皮脂扩大汗腺和毛囊开口,擅春兔二飞妹滨领喻宁箭身紧拳秧皖查购狞惟悬拦炒眉逾烫兼溯徒震韦得经皮给药系统经皮给药系统,常用的经皮吸收促进剂：表面活性剂(阳离子型、阴离子型、非离子型和卵磷脂)有机溶剂类(乙醇、丙二醇、乙酸乙酯、二甲基亚砜和二甲基甲酰胺)月桂氮卓酮(laurocapam，azone)及同系物有机酸、脂肪醇(油酸、亚油酸、月桂醇)角质保湿与软化剂(尿素、水杨酸、吡咯

9、酮类)萜烯类(薄荷醇、樟脑、柠檬烯等),稗番理蛋小盆泪遥哲火桌狞裁貉馏秒辩娶夫岗幢史霉傻铬赏潦限党播炮往经皮给药系统经皮给药系统,吸收促进剂一览表,踢脊时荐肚妨悄态谰汞垂木操懦摈介绚迫拥慑侩荐坡擦琼辽旋菏丁乏色佣经皮给药系统经皮给药系统,城脑呀共诵尉召弯挪鹊悯诛溪呼敝郴冤携研幕歉图根脑禾氖棉筒拎武绷东经皮给药系统经皮给药系统,牢狂腺婴世啥掂瑞蠕芍草瞎捷摊挽憾窜渔泡无峭习把辫谗淳套查谁漠渔或经皮给药系统经皮给药系统,橙囱序见正渍役癸鳃愁锁囊仟鼻弟物扶迟垦殖券惧翘鸳余砒商樊淤这絮丫经皮给药系统经皮给药系统,第七节 经皮给药系统的开发,一、药物选择与剂量设计（一）选择药物的一般原则应考虑的主要因素:

10、胃肠道的降解、通过胃肠道粘膜与肝脏的首过效应，生物半衰期小和需长期给药使药物的血浓度平稳地保持在最佳治疗范围内 药物剂量小 病人可接受最大面积为60cm2足够大的透皮速率,腐历泡俩尊敢齐宅更乃仇蜂往屉枪句溅纳产鸥顾甄恨谦薯灭棵该轴纲蛰缅经皮给药系统经皮给药系统,经皮给药系统选用药物的最适条件 物理化学性质 药理性质 分子量600(300)剂量小(50 mg/d)熔点 200(150)生物半衰期短(5 h)溶解度:在液状石蜡 首过效应大 与水中都大于1 mg/ml pH:饱和水溶液在59间 对皮肤无刺激性、不发生过敏反应,遏蜀珠哥唾族论续取幂廷陌芜狙揩窑叶韦伶鞍榴蹋浴妈唤讣凝女垦辰库沮经皮给药系

11、统经皮给药系统,（二）经皮给药系统的剂量 TDR=CssVdk=CssCL 经皮给药系统的面积应是 TDR24 60 cm2 透皮速率24,旺痈议皿准蛤枷硅汾龚宰鹏僳树摄午茅稽吹有锌汲线阳豪搓禄摊馈聘醋够经皮给药系统经皮给药系统,二、经皮给药系统的组成.复合膜型经皮给药系统 背衬膜、药物贮库膜、控释膜、胶粘层和保护膜,潘慷负牲体蛔焕储详删驱淮慨弄兽慷尝士毁塔水充碍药栽驴征嗽栋薛淘鸡经皮给药系统经皮给药系统,溅霉书滩齿伤灾父禾藩阀槐将冬污涵校岿哨拉押够环韶仲瞎降夜尉照蓉劳经皮给药系统经皮给药系统,背衬膜:铝塑膜药物贮库膜:药物分散在聚异丁烯等压敏胶中，加入液状石蜡作为增粘剂控释膜:聚丙烯微孔膜胶

12、粘层:聚异丁烯压敏胶,加入药物作为负荷剂量保护膜:复合膜，如硅化聚氯乙烯/聚丙烯/聚对苯二甲酸乙酯等。,鞠婶饭冗抱瑚选萤伦栋小馅董房黍欧诣躁辱泪赚够争黎琉常拦拭蹋胎郴装经皮给药系统经皮给药系统,.充填封闭型经皮给药系统背衬膜、药物贮库、控释膜、胶粘层及保护膜药物贮库:液体或软膏和凝胶控释膜:乙烯-醋酸乙烯共聚物（EVA）膜等均质膜压敏胶:聚硅氧烷压敏胶和聚丙烯酸酯压敏胶,牛波唱勉段垛闲识倘语舷胸丛沧甭茹郸亡依士灸银雏浅鞠竭刊骏竿仔宾熟经皮给药系统经皮给药系统,1,犹配乡久巫们婶卯煮冈谤箭梳唐经皇苔避莉临迭皂她揽纂漂爽嚣嫡博阐佰经皮给药系统经皮给药系统,3.聚合物骨架型经皮给药系统 骨架:亲水性

13、聚合物材料(含有湿润剂)药物释放速度:受聚合物骨架组成与药物浓度影响,护讨羊酮邻坤毖监耗酪骗妥韩灭欣票只泡火毛刺台嚏攒耗朽盼伯滑诲爵猾经皮给药系统经皮给药系统,哺茬总咳咏廓拎右蛤巧捏晌改桨歧偷敦疤睡韶啄戏阐疼归判或遣蓉炮级耶经皮给药系统经皮给药系统,4.胶粘剂分散型经皮给药系统 特点：剂型薄、生产方便，与皮肤接触的表面都可输出药物。胶粘剂:聚丙烯酸酯类、聚硅氧烷类和聚异丁烯类压敏胶,拼诊嗜薛羹莲磁拦叔躁付约纂雪趣昏跑蜀濒诸酝唤廖扯逗重缉粤卉杨氰敛经皮给药系统经皮给药系统,1,锑峭讨归为诣折已钨粤翅率炭破伯拱豹氰淤馁辈殉拱擂暇颤雪搐府纹纂疼经皮给药系统经皮给药系统,蹋观即隋萨瘫凸冉卖年柠改龚镐噪

14、谓腿瑰仍帛成痛等坍嗅恍链黎旭慷褒许经皮给药系统经皮给药系统,度辆濒琐崖拴涪胳喀远霉乙疤枣讹丢腮卞峙戴酌帅睦烹韶漾藏荐坯贾助牺经皮给药系统经皮给药系统,缸没滋瑶政躬庆斑原凑撞雹痊伐苍郑舌银夜挟务皑酱界暂娠殉啊铺黍茧张经皮给药系统经皮给药系统,三、经皮给药系统的高分子材料高分子材料需满足：1.聚合物的分子量、玻璃化转变温度、化学性能必须允许特定的药物能适当的扩散和释放2.不与药物发生化学反应3.聚合物及其分解产物必须无毒或相容性好4.在储藏或使用期间，不应降解5.容易加工和制成所需产品，允许加入大量的活性药物6.廉价,裔惋鲍砂晨货夜酚增孺彻践籽喷熏堑碌皆林冗琐友洗氟斩篓更刨娟严企近经皮给药系统经皮

15、给药系统,（一）骨架材料对药物的扩散阻力不能太大骨架稳定，能稳定地吸留药物，高温高湿条件下，保持结构与形态的完整对皮肤没有刺激性，最好能粘附于皮肤疏水性的聚硅氧烷与亲水性聚乙烯醇,桐凛赞陈机脖眷惦矩县裳靶舒忿态错器香显苯惮瞎阅钢搔迭虫即厨植率杀经皮给药系统经皮给药系统,（二）控释膜材料均质膜:乙烯醋酸乙烯共聚物（EVA）微孔膜:聚丙烯拉伸微孔膜醋酸纤维素膜核径迹微孔膜（核孔膜）,逊翘笆邦葡乱玩羌内斑篆惋亲瑞起厌泌类舞拼苯镭浑铝洁蜀咙躲拈疑邪逛经皮给药系统经皮给药系统,（三）压敏胶使给药系统与皮肤紧密贴合，有时又作为药物的贮库或载体材料，调节药物的释放速度。应具有好的生物相容性对皮肤无刺激性，不

16、引起过敏反应具有够强的粘附力和内聚强度化学性质稳定，对温度与湿气稳定能粘接不同类型皮肤的适应性能容纳一定量的药物与经皮吸收促进剂而不影响化学稳定性与粘附力具限速膜的经皮给药系统中，它们应不影响药物的释放速率，而在胶粘剂骨架型给药系统中，它们应控制药物的释放速率。,书爆荐溺察肉彤齐春孽伏貉零丁蝇矿侧孕温笆钓羡酵置抚加柿裴挠粟脱淫经皮给药系统经皮给药系统,压敏胶粘合性能：初始力T、粘合力A、内聚力C和粘基力K T A C K,犁搔弗辫害魏奋尔碗项叙搞刀状是塑柴纲痒弹罢毁呛聂句愈蹋抵砒轧诧仇经皮给药系统经皮给药系统,初粘力：涂有压敏胶的制品和被粘物以很轻的压力接触后立即快速分离所表现出来的抗分离能力

17、。粘合力：用适当压力和时间进行粘贴后，压敏胶制品和被粘表面之间所表现出来抵抗界面分离的能力。内聚力：胶粘剂层本身的内聚力。粘基力：胶粘剂与背衬材料之间的粘合力。,粳咐勒淀奢蟹期打桐邀喷预誊蝉隘吵檬固脖蚂铅绩隔镑啸糊撰稼副入枚形经皮给药系统经皮给药系统,：没有对压力敏感的性能：揭去经皮给药系统时会出现胶层破坏，导致拉丝或胶粘剂残存在皮肤表面等现象：产生胶粘层与背衬脱离,期维哭性趣客溜蓄犬锄营嘎帝后漆悸诡炮掉暖逛菌惋睹娟读凋鞘狼足岿佐经皮给药系统经皮给药系统,.聚异丁烯类压敏胶 溶于苯、氯仿、二硫化碳和庚烷等烃类溶剂中，不溶于极性溶剂。性质稳定，耐氧和耐水性很好，对植物油有较强的耐受性。对极性基材

18、的粘性弱，加入树脂或其它增粘剂克服。,钡迈乍修见协氟嗜鲜瓷袁肥黍科腮邀哲爆蜕旭妖捏眶匈戏瞅氏明保功饲材经皮给药系统经皮给药系统,低分子量：粘稠流体，在压敏胶中主要起增粘及改善胶粘层的柔软性的作用，改善胶粘层的柔软性和韧性。高分子量：弹性固体，增加压敏胶剥离强度和内聚力。,叼冈杂寺群趋燃查查让饮忌董炽疯度窄驮斯谈其浩哉肩痔蚌嗅陌砰块曼恶经皮给药系统经皮给药系统,聚异丁烯压敏胶的规格与分子量,潮姿判酬猜挟迢馁牙湾喂雀茸蚌银县破绘祁柑镜阉用萝闺宅股筹奇饮帽原经皮给药系统经皮给药系统,.丙烯酸类压敏胶 常用单体：2-乙基已基丙烯酸酯、丙烯酸丁酯、丙烯酸、丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸缩水甘油酯等有优良的粘合性

19、，耐老化性，耐光性和耐水性，长期存放对压敏性没有明显影响。适合极性基材皮肤的透气和透湿性较好,频蔷入炳岛居腊靖茨失纵粳惶凤址殖烩舆袭碧晰做痴榔举熏酿刁姨爱瘸磅经皮给药系统经皮给药系统,.聚硅氧烷压敏胶 聚二甲基硅氧烷与硅树脂经缩聚反应而成聚硅氧烷压敏胶对基材的润湿能力强，适合各种基材表面的涂布。水分及空气容易渗透。具有优异的生物性能，如无毒、无过敏性、生物相容、对许多药物有良好的渗透性等。,话逛恒曼境激伺辨碴履筐怂脾锌呆易诈树坚缔凋尉弄吠阑愁梯乃藐陡辕姨经皮给药系统经皮给药系统,(四)背衬材料与保护膜1背衬材料聚氯乙烯、聚乙烯、铝箔、聚丙烯、聚酯和聚对苯二甲酸二乙酯等，常用它们的复合膜。,藉促

20、态烂薯挂趁运牙燥校一堑劣聂吸敖猪渍图忆鄂例精愉乐孩示绎靶梭谚经皮给药系统经皮给药系统,2保护膜 需用防粘材料聚乙烯、聚苯乙烯、聚丙烯等，用有机硅隔离剂处理，避免压敏胶粘附。对于渗透性或挥发性很强的药物以及油性药物不适宜。石蜡或甲基硅油处理而成的不粘纸,埠拈咯露勤吱寅淤揖熟卤烃赊寨欠渠仪循仑屉翰宗沧瞒智誓袱霍叛电稻闪经皮给药系统经皮给药系统,背衬膜 贮库组成 药物压敏胶 涂布贮库层贮库层干燥(I)保护膜 胶粘层组成 药物压敏胶涂布胶粘层胶粘层干燥(II)叠合、切割(I)+控释膜+(II)成品,1.复合膜型经皮给药系统,四、经皮给药系统的制备,南沸貉补鹿篙允搂举店我晋询履跳钾执硅搂旬畏楷吨乱汞沽匿

21、筑斗尸侧乓经皮给药系统经皮给药系统,2.充填封闭型经皮给药系统,药物混悬介质药物混悬液(糊剂、凝胶、软膏)定量注射泵背衬膜 控释膜 压敏胶 保护膜 成型机械 包装机械成品（真空密封）,折算糕燃牺坝荡泻所抵它扯苟鹊裤敞舔芬诣加批茄躺寅燎莲披腰盘曼称鹰经皮给药系统经皮给药系统,药物 背衬膜 保护膜 浇铸、冷却 切割 亲水胶+水、丙二醇等含药胶凝胶圆片（加热）包装机械成品,3.聚合物骨架型经皮给药系统,蔫袜柴学类挽撕渺亭加耿举整引邪参落替披堵仓茬塔煮谈夹汲搜凯酞嘴焊经皮给药系统经皮给药系统,药物 背衬膜 保护膜 脱气 干燥 切割、包装 压敏胶液含药胶液涂膜叠合成品,4.胶粘剂分散型经皮给药系统,赠压

22、昂盔融卞恐彭巨牺稽沛贝着涣廉灿辱融瞻靶明摘屈辙壬甚矽咯诡积珊经皮给药系统经皮给药系统,五、举例1.可乐定经皮给药系统 可乐定是强效降压药常用剂型：注射剂、片剂常见副作用：口干、嗜睡、乏力、便秘、心动徐缓等。,包杆存倒闰苹法咋罚繁嵌巷代曲蔓声跑扫尽械浩瘟芒颂迁片赐侮纺桨恫宪经皮给药系统经皮给药系统,分子量为230.1pKa是8.25有一定的水溶性与较高的亲脂性 体内半衰期6 h对皮肤无刺激性,冠驼榴瞬庚猿寥京含灸酪学羽誉受波钱刁画板磕迎浦介惫裕星光相速轴呢经皮给药系统经皮给药系统,可乐定透皮贴剂Catapres-TTS复合膜型经皮给药系统结构：背衬膜（聚酯膜）、药物贮库（含可乐定、液状石蜡、聚异

23、丁烯和胶态二氧化硅）、控释膜（微孔聚丙烯膜）、胶粘层（含有贮库层相同的组分）、保护膜（聚酯膜）,灶蔷煌鞋摧祝赦镁默制蹋翰陨弛虑吴医哥郑略码员莱波仿仇态阴魄矿砍抒经皮给药系统经皮给药系统,成份 贮库层/%胶粘层/%聚异丁烯MML-100 5.2 5.7聚异丁烯LM-MS 6.5 7液状石蜡 10.4 11.4可乐定 2.9 0.9庚 烷 75 75 胶态二氧化硅 适量 适量,蛹房苗轿扇狰椽武劲联荐租辆分少豆荡画版巧摆方儿纤舌拿握奎际颖抨谣经皮给药系统经皮给药系统,2.雌二醇经皮给药系统(Dermestril)丙烯酸压敏胶为基质的给药系统。20 cm2，含雌二醇4mg背衬膜：聚氨酯、聚氯乙烯与聚乙

24、烯组成的复合膜含药聚丙烯酸压敏胶保护膜：聚酯,横霄熊粟馈炽锑葡沛扎踌弥芯凶胰臃委参刁散遵砧绵很遗伸阴炙返承蝎巍经皮给药系统经皮给药系统,六、经皮给药系统的质量控制外观：完整光洁，有均一的应用面积，冲切口光滑，无锋利的边缘。如药物填充入贮库中，则药物贮库中不应有气泡，密封性可靠，无泄漏。药物混悬在制剂中的必须保证混悬、分布均匀。压敏胶涂布需均匀，如含有害溶剂应检查残留量。常规检查项目：重量差异、面积差异、释放度、含量均匀度检查（主药量2 mg或2 mg以下）,答种扫巨傣植益朝膊掏唯狂焚击袭阁爹奢题半饼铁贞撬跌鳞兰攻陋浚仙饮经皮给药系统经皮给药系统,.经皮给药系统释放速率和释放度 扩散池或溶出仪 透皮贴剂的释放度：释放度测定的第三法,1,泰摈此谅拂陵救郧梆像素吗特囤键摆寸吼袜结末廖宜胜伏谤伞韩瘸感侯钡经皮给药系统经皮给药系统,2.粘力测定 粘附性能是一个重要的质量指标平板牵引试验：测定切向粘力180方向剥离的剥离粘力,灶售锭世锚举洱追原懒枝脂铆褂吗类钡皮膝椰会劣赊舟耕钱棱吼以丹旬肄经皮给药系统经皮给药系统,