无菌保证工艺研究.ppt

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1、注射制剂无菌保证工艺研究的主要内容,提 纲,目的和意义灭菌工艺选择的基本原则无菌保证工艺研究的基本内容无菌保证工艺研究中存在的问题和对策总结,一、目的和意义,注射剂的质量风险无菌保证热源或细菌内毒素污染无菌工艺研究的目的和意义消除风险为产品无菌保证提供工艺保障为选择的工艺提供科学依据灭菌前工艺控制微生物污染灭菌前工艺控制化学反应要素灭菌工艺杀灭污染菌，提供无菌安全保证，保证化学稳定性产品稳定性质量和安全性,二、灭菌工艺选择的基本原则,基本原则多视角的质量风险评估和决策从无菌保证角度，选择最可靠的灭菌工艺权衡无菌保证和产品稳定性的风险和利益基本矛盾：无菌质量与产品稳定性无菌质量无法靠检验结果体现

2、通常无菌质量处于优先保证的地位需要考虑产品稳定性，选择对产品破坏小的灭菌工艺,EMEA灭菌工艺的决策树,能否121，15分钟 湿热灭菌,121，15分钟湿热灭菌,是,否,能否采用F08的湿热灭菌，以达到SAL10-6,采用F08的湿热灭菌，以达到SAL10-6,是,否,能否对药液除菌过滤,药液除菌过滤及无菌灌封,无菌原料，无菌配制无菌灌封,是,否,F0、污染菌与无菌保证值的关系,SALF0/D lgN0SAL:无菌保证值，残存污染概率的负对数F0:灭菌工艺的标准灭菌时间D：121度下污染菌的耐热参数No：灭菌开始前的污染菌数,决定无菌保证的主要环节,无菌保证,灭菌工艺,灭菌前微生物污染,灭菌设

3、备,灭菌工艺验证,二次污染,包装密封性,原料,设备和生产过程,生产环境,生产时限,无菌保证管理体系,灭菌工艺与灭菌前微生物控制的关系,灭菌工艺选择的依据,三、无菌保证工艺研究的基本内容,为选择灭菌工艺而作的研究制定无菌保证工艺及标准影响剂型的选择影响质量标准的制定对灭菌工艺或无菌生产工艺的验证产品密封系统的完整性验证,为选择灭菌工艺而作的研究,决策树越往下，风险越大需要提供否定优先工艺的必要证据确定无菌保证工艺参数确定灭菌设备的控制精度灭菌工艺验证的精密程度灭菌前微生物生产环境洁净度,研究的前期准备,影响产品热稳定性的因素分析灭菌提供了高温，触发、加快化学反应文献或基础科学依据活性成分的化学结

4、构是否稳定活性成分在高温下可能进行的化学反应从化学反应的基理揭示反应的必要内因和外因氧化还原反应聚合和环合反应水解反应其它反应,研究的前期准备,确定研究思路（大纲）目的研发、确定最终灭菌工艺条件核心控制化学反应的内因和外因方式定量研究灭菌前后活性成分含量变化或相关物质含量变化,选择灭菌工艺的研究过程,研究化学反应的内因和外因标准的灭菌工艺下，通过改变某些条件，限制化学反应探索其它灭菌工艺，能否降低化学反应量,例：氨基酸液限制氧化反应,内因氧化反应的底物：氧气氧气对产品的污染药液溶解氧产品顶空氧选择降低氧气污染的方法化学抗氧剂除氧物理除氧总氧及灭菌工艺对产品质量的影响灭菌前后吸光度、活性成分含量

5、的变化,例：氨基酸液限制氧化反应,灭菌工艺：灭菌温度和灭菌时间的组合单纯的高温对氨基酸没有显著影响其它因素pH微量过渡金属光照需要注意事项金属螯合剂、抗氧化剂安全限量,氨基酸灭菌工艺研究成果,研究成果制定氧含量限度确定抗氧剂、添加剂的种类和含量限度确定灭菌工艺条件F08,其它化学反应,聚合、环合、水解反应受灭菌工艺的影响同样的Fo值，较高的温度和较短的时间组合，有利于降低化学反应量选择较高温度和较短时间的组合，受灭菌设备的限制热分布和热穿透较难控制通常pH的影响显著放弃最终灭菌工艺应作全方位的研究,放弃最终灭菌工艺的前提,同类产品没有最终灭菌工艺的先例已深入研究相关化学反应的机理已穷尽技术方法

6、试图阻止化学反应发生证明合理技术条件下无法有效阻止化学反应确有研制注射剂的临床需要,灭菌工艺或无菌生产工艺的验证,灭菌设备的适用性能提供足够精确的热穿透F0适用于灭菌工艺F0范围灭菌工艺的适用性达到无菌保证水平达到理化标准无菌生产工艺的适用性,灭菌工艺或无菌生产工艺的验证,灭菌工艺过度杀灭灭菌工艺用热穿透试验证明12F0平均值 3STD 上限残存概率灭菌工艺灭菌工艺参数灭菌温度和F0范围，灭菌前污染菌浓度和耐热性热穿透试验证明8F0平均值 3STD 上限用微生物挑战试验证明在灭菌前污染菌数量和污染菌的D值符合预定限度前提下，灭菌工艺能保证产品的残存污染概率不超过10-6,灭菌工艺或无菌生产工艺

7、的验证,无菌生产工艺验证生产设备、药品容器等的灭菌工艺验证除菌过滤器对特定药液中的缺陷假单胞菌的截留能力107/cm2培养基灌装试验,存在的问题,轻易地放弃最终灭菌工艺没有深入分析活性成分热不稳定的原因没有认真地采取措施阻止化学反应的进行缺乏无菌保证工艺的验证技术存在众多治疗性大输液灭菌不充分未经审批擅自添加抗氧剂、螯合剂等擅自增加活性成分投料量,例：复方氨基酸注射液,主要问题灭菌不充分，110 下15分钟，无菌保证有缺陷大量加入抗氧化剂 500ppm，诱发变态反应如哮喘因某些氨基酸易氧化而过量投料，产生众多降解产物，却难以定性定量成品质量标准水平低，含量范围宽80-120%,对 策,进行深入的工艺研究，改进生产工艺采用可靠的除氧技术和控制方法实现：100%按处方投料，抗氧化剂500mg/l灭菌工艺121，8 F0 12各成分含量90-110%，稳定性很好,对 策,强化GMP，加强灭菌前微生物污染的控制补充工艺研究，从根本上提高无菌保证水平重新审核无菌保证工艺，及时纠正以低风险的剂型代替高风险的剂型,总 结,无菌保证工艺分为最终灭菌工艺和非最终灭菌工艺（无菌生产工艺）按照灭菌工艺决策树选择无菌保证工艺无菌保证工艺研究主要是为选择灭菌工艺而作的研究，应着重分析热不稳定的内因和外因，有针对性地采取措施提高稳定性研究应以使产品适用最终灭菌工艺为目标应将工艺研究和产品质量评价密切结合,