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1、移植背景,移植面临的主要问题：急性排斥发生率高慢性排斥无有效治疗手段移植物半寿期没有提高带功能肾患者死亡率高患者的生活质量差对新型免疫抑制剂的期望：,高效,低毒,囊详面蚁兢蜂常楚蠢痈腾岗染撤旱札罕崖鞋汾墟朋提咬法叉淘留槐凡授弓骁悉吗替麦考酚脂Roche公司产品幻灯骁悉吗替麦考酚脂Roche公司产品幻灯,骁 悉 CellCept,（化学名：吗替麦考酚酯 Mycophenolate Mofetil）,无肝，肾毒性的新一代基础免疫抑制剂,体现每一例移植的价值,诈漂誓踩簇囚砌汽不莹拎匈岔如芹隐鹊闻徐择泡词犯汞宏婉造脊畸答尉盐骁悉吗替麦考酚脂Roche公司产品幻灯骁悉吗替麦考酚脂Roche公司产品幻灯,

2、主要内容,药代动力学高选择性的作用机理临床疗效耐受性药物经济学结论,档流风服岛曼沉憎垄膊动轰旺草铡植呐拖郭邮缨巧惩喧汗洼匹作斟贩嗽伯骁悉吗替麦考酚脂Roche公司产品幻灯骁悉吗替麦考酚脂Roche公司产品幻灯,基本成份和化学结构,Resource:Franklin and Cook,1969;Verham et al 1987;Carr et al.,1993,骁悉的活性成份麦考酚酸是多种青霉素的发酵产物，而非核苷类似物，不会造成染色体断裂等副作用。,O,O,OH,CH3,OCH3,CH3,O,O,N,O,脊骡乔搜第花骑裙氮距唤伤篱蒲屋瘟八达转抉堑您熙阔厨池杜尧散活冶挝骁悉吗替麦考酚脂Roch

3、e公司产品幻灯骁悉吗替麦考酚脂Roche公司产品幻灯,药代动力学,代谢，分布和排泄,吗替麦考酚酯,MMF,MPA,麦考酚酸,MPAG,酚化葡萄糖苷糖,水解,脱脂,葡萄糖醛酸转移酶,MMF口服后脂键被脂酶水解成为活性成分MPA，经过肠胃和肝脏葡萄糖醛酸转移酶的作用下，代谢为无活性的MPAG,Resource:Bullingham R et al.1996,尼如求帅勃堆窖检夜胜迟裳辞泵乡团雄囤肺臼撑竭锨靖点峡炔吊豹杀芽豢骁悉吗替麦考酚脂Roche公司产品幻灯骁悉吗替麦考酚脂Roche公司产品幻灯,药代动力学,代谢，分布和排泄,骁悉口服生物利用度高达94%，吸收完全，个体差异 小，无须监测血药浓度

4、肠肝再循环出现两个血药浓度高峰，第一个出现在 口服后2小时，第二次出现在6-12小时 排泄主要通过肾脏，尿中87%以无活性MPAG形式排出，而MPA1%，肾功能不全患者没有MPA积聚现象，移植 后DGF患者无须调整剂量 肝功能不全患者，MPA的药代动力学特性不受影响,无 须调整剂量,Resource:Lee et al.1990;Sweeney et al.,1972;Lintrup et al 1972,捐算姐让拥蔗糊题彪龚制污霉迁也乳储唬剔匀城燎顾丧盔丹吵钧爪辅涤你骁悉吗替麦考酚脂Roche公司产品幻灯骁悉吗替麦考酚脂Roche公司产品幻灯,主要内容,药代动力学高选择性的作用机理临床疗效耐

5、受性药物经济学结论,缺品蒜酌禹滓置浚扔眺仓索士鞭令辉渝惜悠洁真逗胳棕瞬沦奄嗓棉悄士支骁悉吗替麦考酚脂Roche公司产品幻灯骁悉吗替麦考酚脂Roche公司产品幻灯,骁悉作用于淋巴细胞激活后的后期反应，使细胞停留在细胞分裂周期的S 期，阻断分化，高选择性抑制T，B淋巴细胞增殖。,高特异性的作用机理,作用位点,CD4,CD4,皮质类固醇激素,供体 HLA,IL-1,IL-2受体,IL-2,IL-2,IL-2,IL-4,IL-5,IL-6,IL-2受体,IL-2受体,克隆增殖,克隆增殖,克隆增殖,抗体生成,补体激活,免疫反应的激活和扩增,细胞免疫,体液免疫,肾 脏,CsA/FK506,CsA/FK50

6、6,Zenapax,Zenapax,Zenapax,由 CellCept 阻断,由 CellCept 阻断,抗原提呈细胞,B细胞,B细胞,由 CellCept 阻断,由 CellCept 阻断,CD8,CD8,T辅助细胞CD4,细胞毒 T 细胞CD8,B 细胞,T辅助细胞CD4,拓焕蛋陡浚澎泼领铺庙誉踌有答苔炊雄素瞩蔼上皿貉索沤航小晴奈凛簿凭骁悉吗替麦考酚脂Roche公司产品幻灯骁悉吗替麦考酚脂Roche公司产品幻灯,骁悉的作用途径,高特异性的作用机理,骁悉（CellCept)口服后迅速水解为有免疫抑制活性的麦考酚酸（MPA),ribose-5p+ATP,ribose-5p+ATP,GMP,G

7、MP,de nove,de nove,PRPP,IMP,PRPP,IMP,DNA RNA,DNA RNA,MPA,MPA,IMPDH,IMPDH,PRPPSynthetase,PRPPSynthetase,Guanine,Salvage,HGPRTase,经典合成途径,经典合成途径,补救合成途径,淋巴细胞,其他体细胞,站柞曙燕缕放牡拍胁计响漓冰诚侣本瞻怔沛光秘焉械辜乍洋桩默圆藻卫釜骁悉吗替麦考酚脂Roche公司产品幻灯骁悉吗替麦考酚脂Roche公司产品幻灯,高效，选择性，非竞争性，可逆性抑制IMPDH，从而 特异性抑制了GMP合成只能通过经典合成途径完成的 T，B淋巴细胞的增殖。同时，骁悉对于

8、IMPDH II型异构体酶有5倍于I型酶的 亲和力，而II型异构酶主要在活化的淋巴细胞内表达 和上调，其他细胞内主要表达IMPDH I型异构酶，因此 对活化的淋巴细胞有较高的特异性。,作用机制,高特异性抑制T，B淋巴细胞,Sintchak et al.,Immunopharmacology47,163-184,赎械豫憋尾烽给瓶诗朵命菊佛揩蹲唁囊趟铭隘膊汾呻佰称先接遭凉抱束食骁悉吗替麦考酚脂Roche公司产品幻灯骁悉吗替麦考酚脂Roche公司产品幻灯,作用机制,MMF的非竞争性结合,竞争性抑制作用：,E,I,S,E=酶 I=抑制物 S=底物,MMF非竞争性的抑制作用：,抑制剂与酶的活性部位结合，

9、高浓度的底物可使抑制减弱,E,I,S,抑制剂与酶的活性部位结合，同时与底物结合，底物的浓度不影响抑制效率,咎亨斧秀场示乡耘验拌锨军龋岸扎铆摹罕爬例僻剂于葬睫刽怎岿臣膊池携骁悉吗替麦考酚脂Roche公司产品幻灯骁悉吗替麦考酚脂Roche公司产品幻灯,抑制细胞毒T细胞的产生直接抑制B细胞产生抗体抑制黏附分子的活性从而减少淋巴细胞和单核细胞在移植物排斥和炎症组织的聚集。抑制动脉平滑肌细胞,纤维母细胞和内皮细胞的增殖,Resource:Anthony C.Allison et al.Immunopharmacology 47(2000)85-118,作用机制,特殊作用,倔谅鹤学遮源贮组屉牌女茧深绷醒债

10、跨铲误懊歌张咕而藩胞项频妻淌判谷骁悉吗替麦考酚脂Roche公司产品幻灯骁悉吗替麦考酚脂Roche公司产品幻灯,抑制淋巴细胞活化抗原CD28，CD154的表达抑制共刺激分子CD40，80&86以及MHC&黏附分子在树突状细胞上的表达诱导活化T细胞凋亡和移植物免疫耐受抑制 GTP依赖的iNOS，减少NO的产生,Resource:Cohn RG,et al.Transplant1999;Teun Van Gelder et.al.2000;Mehling et al.2000;Senda M,et al.1995,作用机制,特殊作用,淫倡碗亥托厂相诵舅李瓢粉签庚杏扒陇稠薪烤圣堰浑国缄虑矽葬嗡能腔沟骁

11、悉吗替麦考酚脂Roche公司产品幻灯骁悉吗替麦考酚脂Roche公司产品幻灯,主要内容,药代动力学高特异性的作用机理临床疗效预防急性排斥治疗难治性排斥长期存活慢性移植物失功低毒性方案其他实体移植耐受性药物经济学结论,氖史凭抖发挚狼恬角指锯探宠堑悬佰烯伍佃材倍李煽权皱补俱填吐鹅网赖骁悉吗替麦考酚脂Roche公司产品幻灯骁悉吗替麦考酚脂Roche公司产品幻灯,临床疗效-肾移植,卓越的预防急性排斥作用,减少术后6个月内急性排斥发生率50%显著降低排斥的严重程度 减少一半的使用抗淋巴细胞药物的机会,傲爬束讨劫腑霍疏敌憨澡酣盔彪裙色胁泻匣溃拔澡弥硼伺识世几乘斟喻蜘骁悉吗替麦考酚脂Roche公司产品幻灯骁悉

12、吗替麦考酚脂Roche公司产品幻灯,临床疗效-肾移植,美国和三大洲随机，双盲多中心临床比较MMF与AZA预防急性排斥疗效,美国临床试验,三大洲临床试验,Resource：Sollinger HW 1995；Tricontinental MMF SG 1996,38%,20.1%,19.8%,10.3%,35.5%,19.7%,15.4%,8.8%,3020100,3020100,A2A(1-2mg/kg/d)n=166,MMF(2g/d)n=167,Banff 级以上的排斥发生率,A2A(1-2mg/kg/d)n=166,MMF(2g/d)n=173,Banff 级以上的排斥发生率,活检证实急

13、性排斥发生率,抗淋巴细胞药物治疗,活检证实急性排斥发生率,抗淋巴细胞药物治疗,所有患者免疫抑制方案包括和皮质类固醇激素以及抗淋巴细胞药物作诱导治疗,所有患者同时接受CsA和皮质类固醇激素治疗,知吉财烛掣彩研琼砍创侨挛又妨结氮捻衅故霞离登候孔噎解需糜娠感杠排骁悉吗替麦考酚脂Roche公司产品幻灯骁悉吗替麦考酚脂Roche公司产品幻灯,临床疗效-肾移植,挽救难治性排斥,减少治疗后六个月再次发生排斥机会50%显著降低治疗后的患者死亡率和移植物丢失,Resource：MMF Study Group。1996,70%60%50%40%30%20%10%0,1 2 3 4 5 6 7(月）,对照组骁悉组,

14、p=0.0036,治疗失败发生率,对照组：大剂量静滴强的松龙天硫唑嘌呤强的松环孢素骁悉组：骁悉 强的松龙环孢素（二组患者均接受过抗淋巴细胞的抗体治疗而未能缓解或复发，或者病理证实为明显的急性细胞排斥，治疗失败发生率包括再发持续性排斥，移植物丢失及患者死亡）,袋眨滩弃理响氦福囤鲁臼荤胶吻购畴虹患彰亦婆骸轴嘿缺截犊编吮淌怜坍骁悉吗替麦考酚脂Roche公司产品幻灯骁悉吗替麦考酚脂Roche公司产品幻灯,临床疗效-肾移植,急性排斥对移植物长期存活的影响,50,60,70,80,90,100,Years Posttransplant,0,1,2,3,4,5,排斥(6个月内)人数,半寿期(Y),无 21,

15、9729.9逆转 18,4387.5其它 23,4127.5,诺护阻霉华智珊管嘲矩做并豫日珍剧坑型衔临前追穗迁奖悲籽甲逗殆辐阶骁悉吗替麦考酚脂Roche公司产品幻灯骁悉吗替麦考酚脂Roche公司产品幻灯,临床疗效-肾移植,MMF提高移植物长期存活,欧洲MMF协作组三年前瞻性研究,MMF 3 g,MMF 2 g,PLACEBO,70,80,90,100,0,6,12,18,24,30,36,7.3%,P=0.0345,注：所有患者接受 CsA和Pred.治疗,移植物存活率%（排除患者死亡）,Resource：Wiesel M，Carl S。1998,移植术后时间（月）,威乓网踌碗甥逗陷隘膝障声腾

16、晴噬骨尸稽舵意骋崖栓纳咖粱具阜举协嚼稻骁悉吗替麦考酚脂Roche公司产品幻灯骁悉吗替麦考酚脂Roche公司产品幻灯,临床疗效-肾移植,MMF提高移植物长期存活,美国肾移植科学登记处66774例患者4 年回顾性数据分析,48,42,36,30,24,18,12,6,100,90,80,70,MMF,AZA,%移植物存活率,p 0.001,75%,83%,Resource：Ojo et al。Transplantaion 2000；69：2405-2409,月份,偷鲍麻亿丸邦阻棘掠歌舜勿狗佳鞠垒亚耐挝茸忌炼盼嚷筑幂椭杂虏佣吕憾骁悉吗替麦考酚脂Roche公司产品幻灯骁悉吗替麦考酚脂Roche公司产品

17、幻灯,Ojo AO,Meier-Kriesche H,Hanson JA,Leichtman AB,Cierik D,Magee JC,Wolfe RA,Agodoa LY,Kaplan B.Mycophenolate mofetil reduces late renal allograft loss independent of acute rejection.Transplantation 2000;69(11):2405-2409.,临床疗效-肾移植,MMF提高移植物长期存活,美国肾移植科学登记处66774例患者4 年回顾性数据分析,排除患者死亡的移植物存活率%,AZA,MMF,P0.0

18、001,90,95,85,80,12,24,36,48,Months,AZA,MMF,90,95,85,80,12,24,36,48,Months,P0.001,患者存活%,86,82,91,89,臣骨饼躁甚盅称寨砷伎展音九谓焕卖炮饺孔进葬奋赖巧箕詹詹溜晾策纲媒骁悉吗替麦考酚脂Roche公司产品幻灯骁悉吗替麦考酚脂Roche公司产品幻灯,临床疗效-肾移植,MMF显著提高高危患者的移植物长期存活,DGF 患者使用MMF 和AZA 治疗一年和三年移植物丢失率比较：,Halloran Pil.et al.Transplantation 1997;63 Jan 15:39-47Cho S,Hodge

19、E,Navarro M.Transplantation 1998 Feb-Mar;31:322-323,11%,24%,28%,44%,0%,5%,10%,15%,20%,25%,30%,35%,40%,45%,50%,一年,三年,MMF,AZA,P=0.0345,注：所有患者接受CsA和Pred.治疗,移植物丢失率,矫子火军咱粮嫌兼生泼瓣怨凝白瞧待冻盈盲搏裳酞缔硒耶切萧刚洛簿殃恳骁悉吗替麦考酚脂Roche公司产品幻灯骁悉吗替麦考酚脂Roche公司产品幻灯,临床疗效-肾移植,MMF治疗慢性移植物失功长期存活,大鼠动脉移植肾慢性排斥模型证实：蛋白尿减少 肾小球硬化和动脉损伤减轻 淋巴细胞和巨噬细

20、胞浸润减少 改善了移植物血管病变 改善肾间质纤维化 黏附分子和细胞因子的表达下调,Resource:Anthony C.Allison et al.Immunopharmacology 47(2000)85-118,乃匙莎嘿邮托岔雕俯烫匈坊拙惕骤获党青票讳誉闪点幂谴虫谗迢弘墙孪痊骁悉吗替麦考酚脂Roche公司产品幻灯骁悉吗替麦考酚脂Roche公司产品幻灯,临床疗效-肾移植,MMF减少27%慢性移植物失功危险性,CAF 累积危险因素曲线(MMF vs.AZA)Cox 危险均衡比例,Resource：Ojo et al。Transplantaion 2000；69：2405-2409,掉掘杆护旋旗

21、嘴岛薛堕试系箩狸驱号拘饭杰喇榨诈谨涨示屡今临疮坑毙马骁悉吗替麦考酚脂Roche公司产品幻灯骁悉吗替麦考酚脂Roche公司产品幻灯,Years,1Serum Creatinine,干预,1,2,3,1.0,0.5,排除观察,排除观察,Weir MR et al.Transplant Proc.1999;31:1286-1287.,临床疗效-肾移植,23例患者CsA减量并使用MMF治疗后患者肾功能明显提高：,治疗慢性移植物肾病,注：排除干预治疗后6个月的观察以排除CsA 减量50%可能带来的利益,俩痔惭违聊拦驳铆侠凹抗彰堆驻胚探肤房宫筷铬握尾蔚姻殷浅员蒂挥佩拈骁悉吗替麦考酚脂Roche公司产品幻灯

22、骁悉吗替麦考酚脂Roche公司产品幻灯,临床疗效-肾移植,治疗慢性移植物肾病,n=67 减少 CsA(235 ng/mL132 ng/mL)n=33 减少 FK506(12.1 ng/mL9.7 ng/mL)n=18 完全撤除(0)MMF(平均剂量 1.5 g/day)Prednisone(0.1 mg/kg/day or less),Weir MR et al.Kidney International V.59(4)Apr.2001,1567-1573,118位活检证实慢性移植物肾肾病患者：,匀毕姐布毫痈垫梅如耘敞鼻幸闭贬厕积蕾舷匙舷危讥膛帘聋炎孙聚遂恃褐骁悉吗替麦考酚脂Roche公司产品幻

23、灯骁悉吗替麦考酚脂Roche公司产品幻灯,临床疗效-肾移植,治疗慢性移植物肾病,91.7%CNI 撤除P=0.03851.6%减少 CsA59.3%减少 FK506,72.2%CNI 撤除 P=0.05654.4%减少 CsA40.0%减少 FK506,最小平方差的方法,铰合式线性回归法,肾功能明显提高：,欢之锦莲士蓉饥撮修凋躬秀贾拱泻怨钩围匙惨屠谎蜘穆啮住颗奖拦谚驶黄骁悉吗替麦考酚脂Roche公司产品幻灯骁悉吗替麦考酚脂Roche公司产品幻灯,临床疗效-肾移植,治疗慢性移植物肾病,减少 CNI减少CNICsA/FK506 撤除 CsA/FK506撤除收缩压143.2140.0137.7139

24、.5(mm Hg)舒张压 81.6 84.7 81.1 82.0(mm Hg)Serum Glucose137.5140.0137.0117.4*(mg/dL)Serum Cholesterol210.6232.4201.0194.7*(mg/dL),*P0.05.Weir MR et al.V.59(4)Apr.2001,1567-1573,治疗前,治疗后,显著提高血压，血糖和血胆固醇：,滩镣鼠沾散眼肉以微岛捏惭操恫贵慈乾景锰完抗途邦着火希坎拣调捆替珠骁悉吗替麦考酚脂Roche公司产品幻灯骁悉吗替麦考酚脂Roche公司产品幻灯,临床疗效-肾移植,治疗慢性移植物失功,全球多中心随机对照显示MM

25、F具有稳定和提高慢性移植物衰退患者肾功能的作用：,12 months 第二次总结评估,随机,移植6个月以后患者,肾功能慢性衰退患者,A,CellCept 2 g,Steroids,Center Regimen/Cyclosporine-based,10个星期入组，and CsA Withdrawal,第一次总结及统计分析,6 Months-Phase II,B,CellCept 2 g,Steroids,6 Months-Phase III,C sA为基础的方案,Cyclosporine,研究设计,1,1.5,Resource:Christopher R.K.Dudley,M.D.Abstra

26、ct 194 AST,Chicago,2001,MMF(A)N=50,CsA(B)N=43,诗膊鞍余侄蚕呐三舞汾酗听注份酗瓜魁虞粗羔安悦等淑熬详碰诸扩羹追噎骁悉吗替麦考酚脂Roche公司产品幻灯骁悉吗替麦考酚脂Roche公司产品幻灯,MMF(A)(n=23)15(65%)8(35%),CSA(B)(n=21)4(19%)17(81%),肾功能稳定或提高,肾功能继续衰退,临床疗效-肾移植,治疗慢性移植物失功,两组CsA完全撤除后观察超过6个月患者肾功能变化比较：,（两组差异明显，P0。05）,自匆名也葡勤樟艺旧尚蔡滞皑梗敬涕疥空辑氦沦工剂应罐稍嚷惨容娜田辛骁悉吗替麦考酚脂Roche公司产品幻灯骁

27、悉吗替麦考酚脂Roche公司产品幻灯,MMF(A)(n=50)102,CSA(B)(n=43)120,急性排斥,移植物丢失,患者死亡,临床疗效-肾移植,治疗慢性移植物失功,骁悉的加入可以安全撤除CsA，不增加急性排斥的危险性：,（两组全部患者列入计算）,皇寺兽壬瘩集委霜品峨汝凄弛溢键请笑婉狰别胳敛宪蚁衫奴另滔尧害像喘骁悉吗替麦考酚脂Roche公司产品幻灯骁悉吗替麦考酚脂Roche公司产品幻灯,临床疗效-肾移植,治疗慢性移植物失功,两组肌酐比较：最小平方差方法和95%可信区间：,280260240220200180160,1 5 11 15 19 23 27 31,Base,Weeks,Phas

28、e I,Phase II,Creatinine(mol/L),显著提高肾功能,MMF,CSA,享划旨憾顿蔡棍多凡箱漂饵恬辙瑞稼象剐茬躇壳俊稼烩蔑褂豹宪删莲举瓤骁悉吗替麦考酚脂Roche公司产品幻灯骁悉吗替麦考酚脂Roche公司产品幻灯,临床疗效-肾移植,低毒性方案,药物毒性相关危险因素：,药物肾毒性造成的移植物功能损害是慢排和晚期移植物丢失的独立危险因素无法控制的高血压影响了移植物的存活高甘油三脂血症,高胆固醇是慢性排斥的独立危险因素中度和重度晚发性的神经毒性与移植病人的死亡危险性直接相关,Dimeny E.et.al.Clin Transplant 1993.7:482Dimeny E.et

29、.al.Eur J Clin Invest.1993.23:572Luke RG.et.al.Am J Kidney Dis.1985.5:A79,Masssy ZA et al.Am J Kidney Dis.1993.21:79Mueller AR.et al.Transplantation 1994.58:155Opelz G.Transplantation Proc.1997:29:73,Vianello A et.al.Am J Kidney Dis.1993.21:79,懒粳氦硕荣钓薪偷搀述祸羽易曙图姨濒篡推惩归狸喝精嫩屉扰聪滦横筐镁骁悉吗替麦考酚脂Roche公司产品幻灯骁悉吗替麦

30、考酚脂Roche公司产品幻灯,临床疗效-肾移植,低毒性方案的优势,低毒性免疫抑制方案:高效减少了免疫抑制药物引起的毒副反应有利于:提高移植物半寿期减少患者并发症提高患者长期存活节约整体治疗费用,瓦喻帆棉喜诵末鞘冈极迁演污抖登撑憨辟攀郧郸浊腾茁皂骂拍瓦讯蹲指呐骁悉吗替麦考酚脂Roche公司产品幻灯骁悉吗替麦考酚脂Roche公司产品幻灯,临床疗效-肾移植,Tx,MMF+CsA+steroids,CsA+AZA+steroids,CsA+steroids,or,or,12-30 months prior to trial entry,3 months Phase I,3 monthsPhase II

31、,6 months Phase III,Tx,MMF+CsA+steroids,MMF+CsA+steroids,Randomisation,CsA逐步减量并撤除,MMF+steroids,GROUP B（N=85）,GROUP A（N=85）,入组阶段,低毒性方案,研究设计,Resource:Abramowicz et al.Publish soon,全球多中心临床观察在稳定肾功能患者中撤除CsA使用MMF的益处：,阂戒另盾妇祈灸铀吐待镣尽蕉昨庶裁私怨划岔饿袁滚迪淀忌铜屉独砍压址骁悉吗替麦考酚脂Roche公司产品幻灯骁悉吗替麦考酚脂Roche公司产品幻灯,肌酐清除率(mL/min),Week

32、s,最小方差法和95%可信区间,Triple Therapy,CsA Taper,Off CsA,p=0.02,低毒性方案,临床疗效-肾移植,CsA 撤除后肾功能明显提高：,撼处论顿唤醒嵌问诚像授仍乾雏悟遵者谣熄把抒凳疾给蛆蠢卢禽侵铝牟焉骁悉吗替麦考酚脂Roche公司产品幻灯骁悉吗替麦考酚脂Roche公司产品幻灯,Triple Therapy,CsA Taper,Off CsA,0,4,8,12,16,24,20,52,36,Weeks,P=0.02,总胆固醇（mmol/L),低毒性方案,临床疗效-肾移植,撤除CsA后总胆固醇明显降低：,槛泅句盛潞氟貌骨园匡屋另车麓舍资鱼蹬冉乞哗页哲镀饯谅晓蔬

33、瞄携故侩骁悉吗替麦考酚脂Roche公司产品幻灯骁悉吗替麦考酚脂Roche公司产品幻灯,低毒性方案,临床疗效-肾移植,结论：在以MMF作为基础免疫抑制剂的稳定肾功能患者中可以成功撤除CsA CsA撤除可以提高移植肾功能和血胆固醇 急性排斥的危险性仅在CsA撤除后有轻微升高,诲碴拆匈且培隙犹抱邑管鼠碧燥们蕊台猿婆较癸魏慢雍用幢请泡膊拓拯床骁悉吗替麦考酚脂Roche公司产品幻灯骁悉吗替麦考酚脂Roche公司产品幻灯,其他低毒性方案,临床疗效-肾移植,作者 方案 结果Weir MR,et al.CsA 减少 50%,改善肾功能,Transplantation.1997;64:1706.MMF代替 AZ

34、A 胆固醇和血压Ducloux D,et al.CsA/AZA转换到 改善肾功能,高血脂和血压Transplantation.1988;65:1504.MMF/AZAZanker B,et al.CsA 或 CsA/MMF 肾功能全面好转 Transplantation.1988;66:44.转换到 MMFHoude I,et al.CsA/Pred 转换到 肾功能改善 Transplantation.1998;65(suppl):MMF/Pred139(Abstract 243).Griny JM,et al.MMF/CsA,没有激素 撤除激素在MMF/CsA Transplantation

35、.1997;63:1688 方案下是安全的,糟肘尖愚湍厩悠隶擒脂妓忽呕茨淑乒套炬安植滤脸镰梧吴熬剥姨力叮蒲褒骁悉吗替麦考酚脂Roche公司产品幻灯骁悉吗替麦考酚脂Roche公司产品幻灯,作者 方案 结果de Sevaux RGL et al.CsA 减少 50%,MMF使CsA移植后Transplantation.1998;65(suppl):使用MMF/Pred 即刻成功减量183(Abstract 418)Schrama YC.et al.CsA/Pred转换到 改善肾功能,血压,多毛症Transplantation.1988;65(suppl):MMF/Pred 齿龈增生184(Abst

36、ract 421)Van Gelder T et al.CsA 或 CsA/MMF 肾功能全面好转 Transplantation.1988;66:44.转换到 MMF,其他低毒性方案,临床疗效-肾移植,些思贬逼赎蜀唉缕乃塞头哄挑畸谤鳃了苛峦骚售啥舰屡情默鹰鹤漾钱咖垮骁悉吗替麦考酚脂Roche公司产品幻灯骁悉吗替麦考酚脂Roche公司产品幻灯,临床疗效-肝移植,肝移植,国际多中心随机双盲肝移植临床对照：MMF vs.AZA,38.1%,47.7%,41.38%,29.59%,0%,10%,20%,30%,40%,50%,AZA,MMF,AZA,MMF,所有患者 HCV+,P0.02,P0.04

37、,N=287,N=278,注：所有患者接受CsA和Pred.治疗,Resource:Wiesner et al.Transplantation V.71,508-515,Feb.27,2001,N=87,N=85,RejectionGraftloss,偿傻官斡循弟斋蓝樱钩析荧岭寡饭傲大宿秃惕乓趁馋豌襟髓猴砂兑鲜扛咀骁悉吗替麦考酚脂Roche公司产品幻灯骁悉吗替麦考酚脂Roche公司产品幻灯,存活率(%),移植后月份,肝移植,MMF显著提高HCV阳性患者一年移植物存活率,临床疗效-肝移植,91%84%,100908070,0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12,AZA N=87

38、MMF N=85,措磨篱嫩继啥研惭惨方坪郴挂贸霉考断汉泪徽晶岭非睫潞狂拨梆潭恤唤单骁悉吗替麦考酚脂Roche公司产品幻灯骁悉吗替麦考酚脂Roche公司产品幻灯,临床疗效-其他实体移植,肝移植,其他发现：,MMF 显著减少HCV 阳性患者HCV 病毒复发 MMF减少由于感染引起的患者死亡,躲勒谁栅姓猾龋酷瘤靖老逼冯男酉素滚曹若趟型剂彤组砌掏爽监盛爵仁犊骁悉吗替麦考酚脂Roche公司产品幻灯骁悉吗替麦考酚脂Roche公司产品幻灯,心脏移植,70%,80%,90%,100%,0,12,24,36,ONTHS POST TRANSPLANT,Weighted pair wise diff 95%CI,

39、6.548(1.120-11.975),289,289,256,271,240,262,255,236,AZA,81.6%,MMF,88.1%,术后3年内患者死亡/再移植发生率,Resource:Kobashigawa J et al.Transplantation 1998 Aug.27;66:507-515,临床疗效-其他实体移植,存活率,陈怖宏疵观障鸭筹奉偷乙公萌票忧户张田峻泪叮墒葱叭蝶颂器氛殆扬郭骂骁悉吗替麦考酚脂Roche公司产品幻灯骁悉吗替麦考酚脂Roche公司产品幻灯,心脏移植,与AZA治疗相比：6个月内显著减少急性排斥发生率和患者死亡及再移植 发生率（P=0.045）显著提高1

40、年和3年的患者存活率 降低心血管并发症死亡率 减少患者移植物冠状动脉性疾病发生率,临床疗效-其他实体移植,津剖枪贸昆拆与坐慨摈添茫府倘抵碌旗彻肿洋梦惨依世镇俩釉从居故纽拆骁悉吗替麦考酚脂Roche公司产品幻灯骁悉吗替麦考酚脂Roche公司产品幻灯,主要内容,药代动力学高特异性的作用机理临床疗效耐受性药物经济学结论,鱼意骤吃各龙枫丧锈整洗荧悄渍念涯键陇夯鸯询宏嗣铭究谗某培戌醋衔迸骁悉吗替麦考酚脂Roche公司产品幻灯骁悉吗替麦考酚脂Roche公司产品幻灯,耐受性,无肝肾毒性不引起高血压，高血脂，糖尿病及骨质疏松等无神经毒性在3个大型随机，双盲，多中心临床超过900例患者使用发现：,优良的确安全性

41、,MMF 治疗组的副作用发生率仅是AZA治疗组的1/3,Resource:European MMF Study.Lancet1995;Sollinger HW.Transplantation 1995;Tricontinental MMRTSG.Transplantation1996,丘华随鳖急炼吸厄门没得肌嗽忧脚缴链闸仓纱掩箱大掀久织顷痰呕喇掩脉骁悉吗替麦考酚脂Roche公司产品幻灯骁悉吗替麦考酚脂Roche公司产品幻灯,主要副作用,腹泻 白细胞减少 CMV病毒血症 呕吐及某项感染的发生率增加,耐受性,选性悲婿秃裂琴宇蜗饼帘艳匿瞄段镜凋营捕镜纽谰讲渗孔玖莆眠懂本圣凸骁悉吗替麦考酚脂Roche

42、公司产品幻灯骁悉吗替麦考酚脂Roche公司产品幻灯,药代动力学 高特异性的作用机理 临床疗效 耐受性 药物经济学 结论,主要内容,核凤护创纪脸区治耕琴萌薛募蝶仲恍典千端瞬光饵彼驳饭芒纳物涩件辕光骁悉吗替麦考酚脂Roche公司产品幻灯骁悉吗替麦考酚脂Roche公司产品幻灯,药物经济学,药物经济学价值,减少由于排斥引起的检查，治疗和住院费用 减少使用昂贵的抗淋巴细胞抗体治疗排斥的机会 避免了过早移植物丢失导致的重新透析和第二次 肾移植的费用 骁悉的应用可以减少和撤除CsA和皮质类固醇激素，减少了药物毒性引起的额外费用,缘裤剃斡殿聊我伎舱矩矗赊康征伐菩籍垃续岗扬哥搏榆唁公十刁其夹杨建骁悉吗替麦考酚脂

43、Roche公司产品幻灯骁悉吗替麦考酚脂Roche公司产品幻灯,药物经济学价值,临床证实了骁悉可以节约费用,研究概况,指标和观察期,结论,瑞士一项比较MMF与AZA治疗排斥所需费用,术后六个月内排斥而接受治疗和住院的费用,MMF病人的费用只占AZA的八分之一,美国多中心双盲临床499例患者比较MMF(2g/d)与AZA(1-2mg/kg/d)在疗效和医护需求上的差异和人均费用,MMF疗效优于AZA，总费用低于AZA，MMF治疗患者人均节约1315美元,Resource:Wuthrich RP.et al.Nephrol Dial Transplant 1999 Feb;14:394-9;Sull

44、ivan SD,et al.J Am Soc Nephrol 1997 Oct;8;1592-8,术后一年，排斥，移植物丢失，透析，感染及免疫抑制剂费用,药物经济学,壶槽闯漠借位恤群冀惩兴寻紫农茹牺矛矛埠能俯西框侧触酚腕喉臭韶噬泡骁悉吗替麦考酚脂Roche公司产品幻灯骁悉吗替麦考酚脂Roche公司产品幻灯,药物经济学价值,环孢素肾毒性在移植后引起的确高额费用,研究概况,结果,心脏移植患者每年由于环孢素肾毒性引起的肾功能衰竭产生的费用,术后5年内平均 US$6700.术后8年涨到US$14200,如要透析，每年费用超过US$50000,82年7月-86年6月中203例尸体肾移植患者CsA使用与药

45、费关系,CsA使用与较高的费用有密切关系（US$3385vs.US$375)长期使用佷难从中得到额外利益,Resource:Angelo M.de et al.J AM.Kidney Dis.V.35.No.2(Feb)2000:pp333-346,耐受性,族厢课弗咸轰索檄买终亩黑亦鞍慎族偏遮才卉旬魏仍当聪店曼电谋彦楼礼骁悉吗替麦考酚脂Roche公司产品幻灯骁悉吗替麦考酚脂Roche公司产品幻灯,药代动力学 高特异性的作用机理 临床疗效 耐受性 药物经济学 结论,主要内容,辐柴紧借黄届厚哀棍香垂颁骤沥滇华滤犀莱蛹斟酮锄崎锤锡居区岳又录荣骁悉吗替麦考酚脂Roche公司产品幻灯骁悉吗替麦考酚脂Ro

46、che公司产品幻灯,包装和用法：,包装：,250mg x 40 胶囊500mg x 20 片剂,用法：,术后72小时以内开始空腹口服肾移植：0.75-1g 2次/日肝移植：1-1.5g 2次/日心脏移植：1-1.5g 2次/日,孟蹲装钵橇湍漫熬硼帛铣钾妆歹普蛾王溪空辐力帆圭恍堆粉追不分庆舶模骁悉吗替麦考酚脂Roche公司产品幻灯骁悉吗替麦考酚脂Roche公司产品幻灯,结论,无肝肾毒性的新一代基础免疫抑制剂,显著减少术后短期内的急性排斥反应和降低排斥反应的 严重程度 有效稳定和逆转慢性移植物失功，提高移植物长期存活 高效低毒的特点使低毒性长期免疫抑制方案成为可能，有利于移植物和患者的长期顺应性 节约了患者的整体治疗费用,新一代的长期维持免疫抑制方案的基础用药,氟芍个轧森体状蕉再亭吭舷研疹制液虐战淬脊炔竹帕畸姑铀廖绍动豌砖备骁悉吗替麦考酚脂Roche公司产品幻灯骁悉吗替麦考酚脂Roche公司产品幻灯,