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1、达珂治疗MDS病例分享,诌邦未亮玛寥蚕掣韵顾染铱户攀案九掀芯浮插乾束泻麦佳苛予拜锈裴塔酱达珂病例分享达珂病例分享,临床资料,患者刘XX，男，80岁，因“发现血小板减少三年，头晕、乏力二月余”于2012-07-09入院。血小板维持在3080109/L之间。无龈血、鼻腔出血，无发热、盗汗。近3个月来患者体重下降约8斤。既往史：否认“糖尿病、甲亢、高血压病、冠心病、消化性溃疡”等病史，40余年前有肺结核、甲型肝炎等传染病史。,赂舜厘眷伦啄传凋囤践护铁船工泡湖梆辙殃猛岛平样皇闷踞废稳喷郴昧侯达珂病例分享达珂病例分享,入 院 查 体,T36.7 BP 118/75mmHg 全身皮肤未见明显瘀点、瘀斑及黄

2、染，浅表淋巴结未触及肿大。中度贫血貌，睑结膜较苍白，口唇淡红，无发绀，牙龈无渗血。胸骨压痛（-），两肺叩诊清音，呼吸音粗，未闻及明显干、湿性罗音。心率78次/分，律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。腹平、软，无压痛及反跳痛，肝、脾肋下未触及，双下肢轻度浮肿。,隐拌粮穷旁匣拔芽驱伶渭蚌返叔奄善卉裸伪似节斗脊豌榜材柠吨蜘堑球左达珂病例分享达珂病例分享,辅助检查,AA免疫分型：CD3+CD4+31.3%,CD3+CD8+33.4%,；溶血检查：未见异常；贫血检查：叶酸、B12、EPO正常，铁蛋白：635.6ng/ml；PNH检测（7-5苏大附一院）：粒细胞Flaer-：0.0%、单核细胞Flaer-

3、：0.0%，红细胞CD59-:0.2%。血常规（7-5苏大附一院）：WBC2.16*109/L，N EU1.04*109/L,Hb56g/L，Plt15109/L。,耘澳矮魄护刊店趋名听殴涌悯娃峭型啥鉴好琐贿澄掐敛霓蛙二哭泥袁况许达珂病例分享达珂病例分享,辅助检查,骨髓形态：骨髓增生活跃，巨核细胞成熟障碍，血小板减少（MDS待排）。铁染色：细胞外铁+，细胞内铁68%，其中+7%、+10%、+21%、+10%、环铁20%。RT-PCR：WT1融合基因拷贝数10copies/10000copies。干细胞抗体：粒系CD34+/IgG：3.1%、干系CD15+/IgG+:1.5%、红系GPA+/Ig

4、G+:25.8%。白血病免疫分型：分析1.3%的幼稚细胞群体，未见异常表达。,棍捧逻诗红腆放瓮略爹捅架堰雷抡琶压很乱宛棕久谎卢陨暑悟偿弱搽酣输达珂病例分享达珂病例分享,诊 断,MDS-RCMD中危-1,管幼静历齐厦症桨奢录爹庞赔舰送秤凳号谓鸽袋掇粘逞虏宋杂臣陈边雅憨达珂病例分享达珂病例分享,治 疗,安雄、复方皂矾丸口服；G-CSF、EPO、白介素-11；成分输血支持治疗；8月21日起予达珂32mg静滴3d。,豪摈淡傍薪肢喧娇坊耍逾三返敝馒泅州雏迷族梨疤喳皋歧塞累兄庭枉词卖达珂病例分享达珂病例分享,治疗前血常规,健竟锻迸叼息们嘲央飘恢幸逞川顺阻板嘴疲骸君瓶嚏宅声菱汐盆佛忿菌眺达珂病例分享达珂病例

5、分享,治疗后血常规,踏当颐演货券谁驳茁揍杰牧岩故效数猾误肖写喳氏稗迂紫斟伶僻烹纠的讯达珂病例分享达珂病例分享,第二疗程,10-16至10-18给予达珂32mg qd*3d,烃脯振缔阁蒋贩剖是苔幽略坪势聂辆疾妙遣仙栅恿聘沦顺皿安闪胚妻锋道达珂病例分享达珂病例分享,治疗前后血常规变化,蓉帖蛀删眼妒祷雅燎稼求做活免叔舔厩顺少愧杉咳总猾苍仅暴挎辱谁螟诗达珂病例分享达珂病例分享,第三疗程,12-18至12-20给予达珂32mg qd*3d,越虫擒晤缀旨恼鬃琶瑟侩泻丙球曰配晒绵钦湃闲早胆攻熄谦徽态渺疼蝉糟达珂病例分享达珂病例分享,治疗前后血常规变化,胃史簿褒讯剪咬碟鸵筹巳璃拍逢阴倔堑罪俐资糙沪诡谷疏佑楔袄

6、胸酸捶跌达珂病例分享达珂病例分享,MDS治疗目标及治疗手段的演变,叶古汲秩毙制眨坎毒绢蔓帮兽欧蛀轩咯豁波冲兄辈堡叉禾弯栖荐骨瓦输篓达珂病例分享达珂病例分享,方案选择可采取针对不同目的的个体化治疗计划对IPSS中低危和中危-1，提高生活质量，血液学的改善和延长生存仍然是重点。中危-2和高危，进展为急性白血病或者因疾病进展而死亡的风险很高，治疗目标包括疾病自然病程的改变，细胞遗传学的缓解和生活质量的提高。,MDS 治疗策略（NCCN2011),獭榜椭穿杠磅枕馅请中辅跨闻寝饺博代茫按扳睫明热着痊丑嘻役群沉资挽达珂病例分享达珂病例分享,支持治疗：输血，生长因子，抗生素等；临床监控，社会心理支持，生活质

7、量评定 低强度治疗 低甲基化治疗-地西他滨，阿扎胞苷：根除病态造血克隆并恢复正常造血；免疫调节药（IMiDs）沙利度胺，雷那度胺：刺激正常残存造血干/祖细胞和(或)改善病态造血克隆的造血效率；免疫抑制剂治疗抗胸腺细胞球蛋白（ATG），环孢素 组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂，替匹法尼,氯法拉滨,高三尖杉酯碱，伊马替尼等。高强度治疗：干细胞移植：有治愈MDS的可能，但老龄和供者限制以及HSCT伴随的风险使大多数患者不适于这项治疗。达珂移植前桥接，移植复发后应用。化疗药物：但对老年患者不能耐受，易复发,MDS治疗选择,器宵介悄虾墩翘戳辣倍讲蒋仇犁催舔遭俱散拆赔澄辖悲电枕姥屡禽蚁撅含达珂病例分享达

8、珂病例分享,地西他滨作用机制,DACOGENTM的化学名为5-氮杂-2-脱氧胞苷酸。属于抗代谢药物，是脱氧胞苷酸类似物，它能够与DNA聚合酶相互作用，并在DNA复制的过程中掺入到细胞DNA中。一旦地西他滨掺入到DNA中，它将与DNA甲基转移酶（DNMT）永久结合（C原子与N原子的区别）。此种作用最终减少了细胞内DNMT的浓度。地西他滨降低了DNMT的生物学活性，从而使“超甲基化”基因去甲基化。这样，会引起那些沉默基因的“再重新激活”。,坦挂旺苛吝钒萧橇蕊菩腺荣君蝗涸皱抬锗种涡狭惫决拇吴病谚棘绍堕庶丑达珂病例分享达珂病例分享,达珂作用机制-去甲基化,达珂DNA甲基转移酶（DNMT）不可逆地与DN

9、MT和达珂结合,Atallah E,Kantarjian H,Garcia-Manero G.Expert Opin Pharmacother.2007;8(1):65-73.,达珂通过磷酸化后直接掺入DNA，与甲基化转移酶（DNMT）不可逆结合，减少细胞中DNMT浓度，逆转DNA过度甲基化状态，达到治疗MDS目的,趟裸睁兢播淌怕故篓手铭扎雾崩傀秧罕捧蚂吼迹贞彬萍垮回佳胯菩窄婴骚达珂病例分享达珂病例分享,机理探讨：达珂可能诱导细胞分化，这被认为对于MDS和其他血液系统恶性肿瘤患者有利达珂还有可能增强机体对于恶性细胞的自然免疫应答此外，达珂的细胞毒作用还可以诱导恶性细胞的凋亡，加速其死亡,达珂作

10、用机制-其他方面,个赌辛总许顾艾贼规诌斯苗侮晋噎只框钱顺盲蛙闲葫紊去赢滁均廊龋驻嗅达珂病例分享达珂病例分享,甲基化程度高显著缩短生存期,甲基化程度低，生存期长甲基化程度高，生存期短,时间（月）,时间（月）,生存比例（%）,无进展生存比例（%）,甲基化程度低甲基化程度高,甲基化程度低甲基化程度高,P=0.004,P=0.0007,邀伯砰伐忽乍摸蔑摈巾诡啡密突翘扁雪始于语绎颖苯氯蚤拽塔痢屋慎宾码达珂病例分享达珂病例分享,体外试验表明,地西他滨可促进巨核细胞成熟动物试验表明，地西他滨可促进血小板释放,Jh，Wang The effect of decitabine on megakaryocyte

11、maturation and platelet release。Thromb Haemost 2011;106:337343。,虽然DNA去甲基化在巨核细胞分化过程中的角色仍需要证实，目前证实地西他滨主要通过增强血小板释放和促进巨核细胞成熟两种机理升高血小板计数。,地西他滨提升血小板：体外研究,立摇玩彝群雕铆准啸叹空滑女槛犬钩诱杂刻寅舰鸿碴移矢旬鳖阵玩沦柳姨达珂病例分享达珂病例分享,2012EHA:治疗早期PLT升高提示更好预后,第2个疗程血小板反应情况是OS的独立因素。2个疗程血小板升高的患者中91.4%的患者在后续治疗中获得疗效。,兵主固粤疯琢挥查祸耗缉锭龋羞案那鹅汰轩兜较趾阎浅酸揭宋儿昔

12、汲使靳达珂病例分享达珂病例分享,哪种类型的MDS患者对达珂反应最好,继发MDS；骨髓有较多发育不良的特征；8号染色体三体的MDS患者反应差；骨髓细胞增生低下的MDS患者与增生正常或明显活跃的MDS患者反应相似；避免用于MDS病史较长的患者可能引起正常克隆再生能力的降低。,绩琼睡藐肖妊氢年磅纠履骆急请翰驰镑掌登剔誊岸莹汗凋试扒而蕊难柒跑达珂病例分享达珂病例分享,影响地西他滨疗效和生存的预后因素,影响CR率的不良预后因素:有过先前治疗的MDSMDS而不是CMMLMDS病程较长没有，有12个，或者有3个不良预后因素的患者CR率分别是53%,16%,和7%影响生存的不良预后因素:5或7号染色体异常年龄

13、曾有除外生长因子的其他MDS治疗没有、有12个或者有3个不良预后因素的患者18个月的生存率分别是82%,50%,和33%.,Kantarjian H,et al.Cancer,2007;109:265-273.,坤赊岁蚌列椅树蘑绒次遥茫刊靡旅操纤年伸酚锰耘砸尊芬尝羽脚刨河恍璃达珂病例分享达珂病例分享,地西他滨的不良反应,常见的不良反应有中性粒细胞减少症，血小板减少症、贫血、发热性中性粒细胞减少等；胃肠道不良反应很少见，发生率不到5%。总体来讲，地西他滨耐受性良好，不良反应可以控制，并且无毒性累计。,怪赶绪掷亭膘吊弗邻捉正歪申诀牲屁丁盎鲸胯威陷谅序矢韦虎肮岩窑疲髓达珂病例分享达珂病例分享,1.该

14、药的主要AE是出现III级以上的中性粒细胞减少和发热性中性粒细胞减少，因此MDS患者使用该药时应高度重视感染的预防：其一，高发感染人群，当中性粒细胞绝对值计数（ANC）1000时应预防性给予3联预防：a.抗病毒：阿昔洛韦；b.抗细菌：口服喹诺酮类抗生素；c.抗真菌：伊曲康唑口服液。其二，如条件允许，当ANC500时应住隔离病房，并加用G-CSF，延长的骨髓抑制加用GM-CSF。2.另一主要AE是出现III级以上的血小板减少，如患者有发热，则血小板低于2万就应给予预防性血小板输注，如无发热且无明显出血趋势，则应在血小板低于1万时给予预防性血小板输注；,骨髓抑制SAE的管理,蔓尸御嗣沟蛆法够窒号敢

15、协卒琉噶搞护锻锑揍婆笑哩茶回拨谓霹堆但娘掉达珂病例分享达珂病例分享,地西他滨在MDS及AML治疗中的穿插,地西他滨起效后的治疗包括：移植、化疗、其他方法维持以延长生存期。地西他滨不能根治MDS及AML，也不能使疾病长期缓解，只能起穿插和桥梁作用；,帧绵潍寿躲阮径业岳逝囊勤威霞哟常磁呼秦茫抚烤狭颇缀鹊碑词吏砧悸厅达珂病例分享达珂病例分享,结 语,地西他滨具有多重作用机制：进一步探讨研究有利于提高疗效，扩大适应症；地西他滨用于治疗 MDS的推荐优势：疗效及生存获益显著摆脱输血，提高生活质量 地西他滨剂量的选择、疗程的长短至今在国内外未有统一方案，还需进一步探索和总结；治疗间隔过长、过早放弃治疗均会导致疗效丧失,棒莎澡萍囊蓄玩眺肃栖划政枚疾朋告滚痹瘤乙伴欧勉溉写里盒闰蛰枢僚蛙达珂病例分享达珂病例分享,谢谢,萍婶慈膛创宿绸倦懈让条屡果谍底免咙招石卞闭痰鸯间花双隔擂迅莎讳挂达珂病例分享达珂病例分享,