天然药物化学绪论.ppt

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1、卫生部规划教材天然药物化学(第四版),邹冈院士在国际上率先发现吗啡 在人脑内的镇痛作用部位，这一成就被国际学术界誉为吗啡作用机理研究的里程碑。,该药是从我国特有植物千层塔中提取的一种生物碱，其治疗和安全性均好于上世纪90年代以来，在美国上市的抗老年痴呆药物，受到国际上的高度重视。,抗早老性痴呆药物石杉碱甲,我国第一个被国际公认的首创新药抗疟药蒿甲醚，被世界卫生组织列为治疗凶险型疟疾和脑型疟疾的首选药品，1995年列入世界药典，现已出口到全球几十个国家。,黄花蒿,治疗冠心病、心绞痛的现代中药丹参多酚酸盐及其注射用丹参多酚酸盐，于2005年5月25日经国家SFDA批准获取新药证书和生产批文。,丹参

2、,第一章 总 论,一、天然药物化学的内涵（一）定义（二）主要内容（三）相关概念（四）相关的术语（五）相关课程（六）天然药物化学在药学专业中的作用与地位二、天然药化的研究对象及其任务（一）主要研究对象（二）主要研究任务三、天然药化发展简史（一）国际发展史（二）国内发展史四、天然药化研究发展趋势（一）化学结构研究的发展（二）研究领域的重大转变（三）组织培养（四）注重结构改造和仿生合成五、天然药物化学的学习方法,第一节 绪论,一、天然药物化学的内涵,（一）定义 天然药物化学是运用现代科学理论与方法研究天然药物中化学成分的一门学科。化学理论和方法 化学理论是基础 物理学方法 有机化合物波谱学,（二）主

3、要内容,主要化学成分类型,研究二次代谢产物,结构特征,理化性质,提取分离,结构测定,生物合成,1.中草药成分化学（Chemistry of Constituents of Chinese Traditional and Herbal Drugs）,中草药,中 药（三级标准收载）草 药（地方、民间习用）,植物药动物药矿物药海洋生物微生物,天然药物,（三）相关概念,植物化学,与农、工、林、牧有关（国计民生）,与医药有关（生物活性成分）,中草药成分化学天然药物化学植物药品化学,植物生物化学,2.植物化学（Phytochemistry）,(三)相关联的概念,3.天然产物化学（Chemistry of

4、Natural Products)(IUPAC)4.天然有机化学(Chemistry of Natural Organic Compounds),2.有效部位（Active Extracts）指具有生物活性的有效部位，如：总生物碱、总皂苷或总黄酮等。3.无效成分（Anactive Constituents）指与有效成分共存的其它成分 4.杂 质【注释：辩证理解上述术语的相互关系。】,小蘗碱（Berberine）,(四)相关的术语,1.有效成分（Active Constituents）单体化合物：1）能用分子式和结构式表示 2）具有一定的理化常数 3）具有生物活性,（五）相关课程,1.有机化学/

5、无机化学 2.分析化学（有机分析/仪器分析）3.生药学/药用植物学 4.有机化合物波谱分析 5.其他学科【*注意：各门学科的相关性】,*据1981年统计，建国以来研制新药104种，其中来自植物、动物有效成分及改构共61种，占58.6%。,可卡因(Cocaine),普鲁卡因(Procaine),（六）天然药物化学在药学专业中的作用与地位,1.寻找新药或活性先导化合物,2.整理、发掘祖国医药学宝库 生物活性成分或指标性成分 防病治病原理的探索、新资源的开发和利用、合理采集、妥善贮藏、合理炮炙、剂型改进、真伪鉴别、质量控制 3.植物化学分类学的研究 利用植物的亲缘相关性 改变传统的形态分类方法 4.

6、发展和丰富天然有机化学理论,二、天然药化的研究对象及其任务,（一）主要研究对象,1.植物药,2.民族药,3.海洋生物,4.微生物,世界范围,中 国,陕 西,藏、蒙、维药.等约有1500余种,曾毓麟主编：中国民族药志,1.创新药物的研究（包括先导化合物的改构与全合成）抗肿瘤药物 心脑血管药物 糖尿病药物 爱滋病药物 抗病毒药物 老年性疾病药物 免疫调节药物 计划生育药物 急性热病类药物 2.功能性食品用及相关产品 功能食品 天然色素 香料 美容化粧品 3.中药现代化的研究 1)中药资源的开发利用及其品质评价的研究（包括仿生）2)复方中药活性物质及其作用机理的研究 3)中药材规范化种植（GAP）研

7、究 4)中药标准提取物及质量标准的研究,（二）主要研究任务,三、天然药化发展简史,古代发达与文明的发祥地,尼罗河,Nile,底格里斯-幼发拉底河,印度河,Indus,Tigris-Euphrates,黄河,Yellow River,国际发展史,1.天然药物化学的建立与形成,1769 酒石酸(酒石)1975 苯甲酸(安息香)1778 乳酸(酸乳)1785 苹果酸(苹果),1773 尿素(脲),席勒(K.W.Sheller),柏格曼(Bargmann),1822 瑞香苷1830 苦杏仁苷,卢勒(Rouelle),1776 尿酸(脲),1803 1806吗啡(鸦片),德罗逊(Derosen)斯托勒(

8、Sertrner),1818 士的宁碱1820 咖啡因1820 喹宁1828 尼古丁1831 阿托品1833 乌头碱,morphine,2.天然有机合成化学的建立与发展 1）“生命力”学说的提出 2）有机化合物的合成,2KOCN+(NH4)2SO4 K2SO4+2NH4OCNNH4OCN H2NCONH2,氰酸钾,硫酸铵,氰酸铵,此后，德国化学家科尔贝(Kolbe)又合成了醋酸。由此促进了有机合成化学的发展。,3.天然药物化学的兴衰 1）合成药物的工业化生产制约了天然药物化学研究 二十世纪：三十年代 磺胺药(1935)、维生素问世 四十年代 盘尼西林的使用 五十年代 形成了新药上市的黄金时代

9、2）药害震惊全球,Thalidomide,西德1956年出售镇静药“反应停”肽胺哌啶酮到1962年就引起数千例畸胎。,利血平(Reserpine),长春碱(Vinblastine)长春新碱(Vincristine),3）大规模寻找天然活性物质,美登木碱(Maytansine),紫杉醇(Taxol),（二）国内发展史,1.古代“本草化学”的实践经验和发现阶段 1）冶金的实践 古代的“冶金术”、“炼丹术”、“点金术”创造了许多实验方法，开拓了化学研究途径。,宋应星著：天工开物记载有锌的冶炼和氧化锌的制备。(1637年),我国明确记载锌的冶炼，其后经印度传至西欧。,李时珍(1518-1592)本草纲

10、目记载：轻粉由汞(Hg)、白砂KH(SO4)2、食盐(NaCl)配伍，经升华而得。这是一个伟大的化学实践。,6Hg+2KH(SO4)2+6NaCl+2O2 K2SO4+3Na2SO4+3Hg2Cl2,2）炼丹与无机合成药物的实践,世界上最早的无机合成化学药物：水银(Hg)、升丹(HgO)、朱砂(HgS)、轻粉(Hg2Cl2),3）炼丹术与升华药物的实践发现,李时珍(1518-1592)本草纲目详细记载樟脑有关提炼和升华精制的操作。,洪遵(1176年)经验方“樟脑”始见于经验方，由马可波罗带到西方。,明弘治(1505年)本草品汇精要有樟脑记载。,欧洲18世纪 下半叶才提出樟脑纯品。,4）汞齐法技

11、术的实践 汞齐法曾用为冶金术。“银”在名医别录中被列为中品，用作镇惊剂。“银膏”是“用白锡和银铂及水合成之，凝硬如“银”，用于“补牙齿缺落”。至今仍沿用于补牙。,李时珍(1518-1592)本草纲目记载着唐本草的制银屑法：“银铂以水银消之为泥，合硝石及盐为粉，烧出水银，淘去盐石，为粉及细”。,神农本草经：硝石列为上品，硫磺列为中品药。,本草纲目：黑火药能治“疮癣杀虫、辟淫气湿变”。,5）黑火药的配伍实践,“黑火药”配方：主要组成为硝石(KNO3)、硫磺(S)、木炭(C)三者的粉末混合物。,产生爆炸的原因：2KNO3 3CS N2+3CO2+K2S 1694卡,商周(前256 前1766),酿酒

12、业十分成盛行,6）酶解、酸解、碱解及氧化制品的实践,诗经(前476776年),记载有纤维(纸原料)、油脂、饴糖的文字,齐民要术(五世纪),用“百药煎”制革，它是由五倍子等粗末经曲发酵制得的没食子酸。,发酵法制备没食子酸。近代可用各种没食子酸鞣质资源生产没食子酸。,改正日本药局方注释(第六版)(1953年),记载：“看药上长起长霜，药则已成矣”。,本草纲目(1518-1592),记载有从马蓝、蓼蓝、菘蓝、木蓝植物，经酶、酸、碱水解下制备青黛的制备方法。,圣惠方(932992年),在“射网”的制备下记载：取新鲜草乌汁，经沉淀，过滤，清液置碗中日晒蒸发，至瓶口现“黑砂点子”；再放炉内低温蒸发，直到下

13、层为稠膏，上层现白如砂糖状的结晶。此种“砂糖样”物质，上箭最快，到身数步即死”。这种极毒的砂糖样结晶即乌头碱，在欧洲1833年提出，1860年才制得结晶。,提取分离纯化方法制取纯成分的实践,煎熬、溶解、过滤、浓缩、结晶等操作。,本草纲目拾遗(1765年),本草纲目(1518-1592),我国外藉院士、英国学者李约瑟在其巨著中国科学技术史中写道：“现代人之所以更为优秀，是因为他们发现了印刷术、黑火药、和磁罗盘，我们把它归功于中国人。要是没有这种贡献，就不可能有我们西方文明的整个发现历程。”“在欧洲十六世纪帕拉尔(Paracelsus,14931541)将水银、锑、铋等矿物作药物(原来公认草药)的

14、时候，存在着很大的争议，而中国在那时已使用矿物药有许多世纪。”“中国药物化学从11世纪到17世纪处于一个灿烂的时期。”,国外学者的评价：,（二）国内发展史,1.近代天然药物化学的引进和创建阶段 1)二十年代 麻黄碱、闹羊花、莽草、延胡索等。2)三十年代 进行了中药延胡索、防己、贝母、陈皮、细辛、钩 吻、洋金花、除虫菊、雷公藤、三七、广地龙、柴胡中 成分的分离工作。,延胡索乙素,粉防己碱 R=CH3防己诺林碱 R=OH,3)四十年代 主要研究了常山的抗疟有效成分，定出了常山生物碱的分子式、母核，并和国外学者共同研究取得一定成绩。另对羊角拗。远志、前胡、丹参。射干、使君子等也做了许多工作。,2.现

15、代天然药物化学的建立和发展阶段 1）特色天然化学药物 如青蒿素、三尖杉酯碱、山茛菪碱、天麻素、靛玉红、齐墩果酸、丁公藤碱II、高乌头碱、石杉碱甲、川芎嗪等。2）改构药物 如抗痫灵、常咯啉、联苯双酯等。3）合成药物 如黄连素、延胡索乙素、山茛菪碱、天麻素、咖啡因、靛玉红、川芎嗪、大蒜新素、罂粟碱等。,天然药物化学家,第一代（30-40年代）赵承嘏 黄鸣龙 庄长恭 高怡生第二代（50-60年代）朱子清 林启寿 邢其毅 梁晓天 黄 量 姜达衢 周维善 王宪楷 赵守训 第三代（70-80年代）徐任生 姚新生 于德泉 周 俊 孙南君 陈耀祖 贾忠健 陈延庸 张如意 潘德济 陈英杰 闵知大 第四代（80-

16、90年代）陈仲良 孙汉董 吴厚民 王锋鹏,四、天然药化研究发展趋势,(一)化学结构研究 1.快速,morphine,发 现确 定 结 构人工合成证实,Reserpine,提取分离:1803-1806提出结构:1925合成证实:1952,1952-1956,2.微量,生物碱(Alkaloids)1803-1952 950 950 1952-1962 1107 2057 1962-1972 3443 5500 1972-1987 4500 10000,莲心碱(Liensinine),(一)化学结构研究,3.准确,经典化学方法,现代波谱方法,50年代 I R60年代 1H-NMR70年代 13C-N

17、MR80年代 2D-NMR MS X-ray,四、天然药化研究发展趋势,(二)研究的重大转变,病理模型动物模型离休气管分子水平酶 水 平血清药理,粗总皂苷:天 然 4.1%组织培养 21%,薯蓣皂苷元:天 然 1.5%组织培养 2.5%,(四)注重结构改造和仿生合成,1)解决植物活性成分含量偏少2)合理保护药用资源,1.活性成分研究转向微量、水溶性、大分子成分2.由单纯化学转向生物活性成分研究3.由单味中药转向复方中药4.生物活性检测转向分子水平,(三)组织培养,五、学习天然药物化学方法,（一）基本骨架类型及其结构特征 1.基本骨架 2.主要活性化合物（二）各类成分的理化性质 1.共性 1)鉴

18、别反应(1)沉淀反应(2)显色反应 2)溶解性 3)酸碱性 2.特性（三）各类成分的提取分离方法 1.利用不同溶解度 2.利用不同酸碱性 3.利用层析分离法（四）各类成分的结构测定方法 1.各类成分的主要化学反应 2.主要成分的波谱特征,理论和实践并重,特别注意,第二节 提取分离方法,一、概述(一)中草药化学成分的构成特点(二)提取分离前的文献调研二、中草药有效成分的提取(一)常用提取方法(二)溶剂提取法三、中草药有效成分的分离与精制(一)根据物质溶解度差别进行分离(二)根据物质分配系数差异进行分离(三)根据物质吸附能力差异进行分离(四)根据物质分子大小差异进行分离(五)根据物质解离程度差异进

19、行分离四、提取与分离中草药有效成分的注意点(一)光照的影响(二)酸碱的影响(三)温度的影响(四)溶剂的影响(五)层析的影响,一、概 述,(一)中草药化学成分的构成特点 1.同种植物含有多种结构类型的化学成分,苦参,2.总成分含量少而种类多,长春花,黄酮类生物碱,贝母,生物碱萜 类甾醇类,3.有效成分含量低,总生物碱含量 1/千分离生物碱单体 68种,长春碱 3/万,长春新碱 3/百万,美登碱 2/千万,一、概 述,(二)提取分离前的文献调研 1.立题着眼点 1)为什么要立题 2)怎样做 2.了解前人的研究工作 1)做过研究没有?2)研究的深度和广度 3.原植物的鉴定 1)原植物的拉丁学名 2)

20、采集地点和时间 3)药及部位 4)民间药用情况,二、中草药有效成分的提取,(一)常用提取方法 溶剂法、蒸馏法、升华法、压榨法,压榨法,溶剂法,蒸馏法,原理：与水蒸气产生共沸点范围：挥发油,升华法,原理：相似者相溶范围：所有化学成分,原理：遇热挥发，遇冷凝固范围：游离蒽醌,原理：机械挤压范围：新鲜药材、种籽植物油,(二)溶剂提取法,石油醚环己烷苯氯仿乙醚乙酸乙酯丙酮乙醇甲醇水,1.常用溶剂的性质,2.天然药物各类成分的极性与提取溶剂的关系,溶剂提取法,溶剂提取法,3.选择溶剂注意点 1)对有效成分溶解度大,对杂质溶解度小 2)不与化学成分起化学变化 3)经济、易得、使用安全,4.常见溶剂提取工艺

21、 1)浸渍法 2)渗滤法 3)煎煮法 4)热回流提取法,影响提取效率的 因 素,1)原料粉碎度 2)提取时间 3)提取温度 4)设备条件,三、中草药有效成分的分离与精制,(一)根据物质溶解度差别进行分离 1.原理:相似者相溶 2.方法:1)重结晶法 利用温度差异对样品溶解度的不同达到分离 2)混合溶剂法 H2O-EtOH、EtOH H2O、EtOH-Et2O,粗组份,少量易溶样品溶剂,样品溶液,滴加难溶样品溶剂,放置,结晶,3)pH调整法,4)沉淀法,样品,酸水液,无机酸盐,H2O,H2S,有机酸盐,重金属硫化物,有机酸,有机溶剂萃取,有机溶剂萃取,生物碱,(二)根据物质分配系数的不同进行分离

22、,1.原理:利用物质在两种互不相溶的溶剂中的分配系数的不 同达到分离,2)分离因子（b值）与分离难易的关系,K=CU/CL,b=KA/KB,K值与萃取次数成反比，即K值越大，萃取次数越少，反之越多,b值越大，越易分离；b 1时，无法分离,1)分配系数（K值）与萃取次数的关系,B.Ka 与 pKa 表示酸碱性化合物酸碱性强弱,而 pH 值变化则可改变化合的存在状态。,(二)根据物质分配系数的不同进行分离,3)酸碱度（pH值）对分配比的影响,A.游离型与解离型,1.原理:,(三)根据物质吸附能力差异进行分离,1.吸附层析的种类,2.物理吸附 1）基本规律：“相似者易于吸附”2）基本特点：无选择性、

23、可逆吸附、快速 3）基本原理：吸附与解吸附的往复循环 4）三要素 吸附剂、溶质(被分离物)、溶剂,物 理 吸 附化 学 吸 附半化学吸附,固液吸附,吸附,再吸附,解吸,再解吸,直至分离,吸附剂,溶 质,溶 剂,强,弱,强,强,中,弱,弱,中,中,极性吸附剂 吸附剂的吸附力一定时，溶质极性越强，洗脱剂的极性也应越强。,非极性吸附剂 吸附剂的吸附力一定时，溶质极性越强，洗脱剂的极性越弱。,2.物理吸附 5）极性强弱的判断(与功能基的种类、数目多少和排列方式有关)(1)亲水性基团与极性成正比，亲脂性基团与极性成反比；(2)游离型化合物极性弱、具亲脂性，解离型化合物极性强、具亲水性；6）溶剂的极性依据

24、介电常数来决定3.化学吸附 1）基本特点：有选择性、不可逆吸附 2）基本原理：产生化学反应(1)酸性物质与Al2O3发生化学反应(2)碱性物质与硅胶发生化学反应(3)Al2O3容易发生结构的异构化 3）应尽量避免4.半化学吸附 全自动程序升温化学吸附仪 1）基本特点：介于物理吸附和化学吸附之间 2）基本原理：以氢键的形式产生吸附,(三)根据物质吸附能力差异进行分离,(三)根据物质吸附能力差异进行分离,聚酰胺吸附层析原理,聚酰胺吸附层析原理,(三)根据物质分子大小差异进行分离,1.基本原理 利用分子筛的原理分离物质 分子筛层析(molecular sieve filtration chromat

25、ography)排阻层析(exclusion chromatography)凝胶过滤层析(gel filtration chromatography)2.三要素 载体(葡聚糖凝胶)、溶质(被分离物)、洗脱剂3.分离物质范围 糖苷类成分,(三)根据物质解离程度差异进行分离,1.基本原理 利用酸、碱化合物在解离状态时与阴、阳离子树脂产生离子交换的原理达到分离的方法。2.三要素 固定相(离子交换树脂)、溶质(被分离物)、洗脱剂3.分离物质范围 酸、碱类化合物,分配层析小结,四、提取与分离中草药有效成分的注意点,(一)光照的影响,1.酸的影响 1),四、提取与分离中草药有效成分的注意点,(二)酸碱的影

26、响,2),2.碱的影响,(三)温度的影响 高温、高热会引起化合物的氧化、聚合、树脂化等结构变化，颜色加深。,四、提取与分离中草药有效成分的注意点,(四)溶剂的影响,(五)层析的影响 注意在 Al2O3 柱层析时可能引起被分离物的结构异构化、分子重排等到变化，得到的是次生产物，而不是原生产物。如：,四、提取与分离中草药有效成分的注意点,第三节 天然产物结构研究法,一、化学结构研究的目的与意义二、结构研究步骤与方法(一)查阅文献(二)化合物纯度的测定 1.外观：晶型与色泽 2.Mp 3.TLC(三)物理常数测定 固体 液体(四)分子量的测定 1.经典方法 2.现代方法 HR-MS,第四节 天然产物

27、结构研究法,二、结构研究步骤与方法(五)分子式的测定 1.元素分析法 2.质谱法 HR-MS 同位素丰度法 3.H、C-NMR法(六)不饱度的计算=-I/2+/2+1(七)分子结构骨架的测定 1.专属性反应 2.植物亲缘相关性 3.光谱特征 4.部分合成 5.化学降解(八)功能团的判断 1.化学法 2.光谱法(九)光谱分析,第四节 天然产物结构研究法,三、结构研究实例 今由某药材中分离得到一种成分，并测得下列数据：1.无色针晶，mp 154156，a 59(EtOH)2.易溶于MeOH,EtOH,H2O，难溶于CHCl3,Et2O 3.Molish反应（+），FeCl3反应（）4.IR(cm-

28、1):32503500,1610,1590,1575,1075,1045,1020,1010,860,830。5.MS(m/z):286(M+),163,145,127,124(100%);其乙酰物 m/z 496（M+）6.苦杏仁酶水解后得一个溶于乙醚的针晶及D-葡萄糖 7.酶水解后所得针晶测得下列数据：1）mp 112115 2）元素分析 C 67.4%H 6.50%3）Gibbs 反应(）4）FeCl3 反应（+）5）MS(m/z):124(M+)6)1H-NMR(d):3.97(1H,t,D2O交换消失)4.51(2H,d)6.78,7.18(4H,AA,BB系统)8.20(1H,s,D2O交换消失),请写出该结构，并说明理由,The end,