天然药物化学第九章强心苷.ppt
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1、第九章 强心苷类,甾体化合物:,天然存在的甾体类成分种类很多,包括动植物甾醇(也称固醇)、植物强心苷、蟾酥毒素、甾体生物碱、甾体药物、昆虫激素等,它们的结构中都具有环戊烷骈多氢菲的甾核。这类成分涉及到生理、保健、节育、医药、农业、畜牧业等多方面,对动植物的生命活动起着重要的作用。,又名类固醇化合物(steroids),因其结构中都具有环戊烷骈多氢菲的甾核,1936年给这类化合物提出一个总称“甾体化合物”,“甾”字很形象化地表示了这类化合物的骨架,即在含有四个稠合环“田”字上面连有三个支链“”。C10、C13上各有一个甲基,称为角甲基。C17位有侧链。,甾体的定义,在甾体母核上,大都存在C3羟基
2、,可和糖结合成苷。而C17侧链有显著差别,根据C17侧链结构的不同,可将天然甾类分为不同类型。,基本结构和分类,天然甾类化合物的分类及甾核的稠合方式,一、C21甾类化合物,C21甾是一类含有21个碳原子的甾体衍生物。C21甾类化合物种类很多,都是以孕甾烷(pregnane)或其异构体为基本骨架。A/B环为反式骈合,C/D环多为顺式骈合。5,6位大多有双键,17位侧链多为-构型。,孕甾烷,5-孕甾烷,孕甾烯醇酮,黄体酮,C21甾类化合物,海洋甾体化合物,海洋药物研究目前已成为天然药物化学的一个新的发展方向。海洋甾体化合物具有活性强、结构复杂的特点。,从白斑角鲨获得的甾体生物碱,作为新生血管抑制剂
3、类抗癌药已经进入期临床试验。,强心苷类,第一节 概述,定义:强心苷(cardiac glycosides)是存在于植物中具有强心作用的甾体苷类化合物。,目前临床应用的有二、三十种,用于治疗充血性心力衰竭及节律障碍等心脏疾病,如西地兰、地高辛、毛地黄毒苷等。但强心苷类能兴奋延髓催吐化学感受区而引起恶心、呕吐等胃肠道反应;且有剧毒,若超过安全剂量时,可使心脏中毒而停止跳动。,1785年,W.Withering 使用洋地黄叶治疗水肿,到现在已从十几个科一百多种植物中发现强心苷类,主要有夹竹桃科、玄参科、萝摩科、卫矛科、百合科、大戟科等等。较重要的植物有黄花夹竹桃、紫花洋地黄、毛花洋地黄、杠柳、铃蓝、
4、海葱、福寿草、羊角拗等。动物中尚未发现有强心苷类成分,蟾蜍中所含的蟾毒也对心肌有兴奋作用,具强心作用,但其非苷类,而属甾类。,强心苷的生物合成是以甾醇为母体经多次转化而逐渐生成,涉及到大约20种酶的作用。,强心苷的组成,强心苷,糖,苷元,六/五碳糖,6去氧糖,2,6二去氧糖,糖甲醚,多与3-OH结合,甲型:五元环,乙型:六元环,第一节 结构与分类,强心苷元:,1.C17位有五元不饱和内酯环甲型强心苷(大部分)2.C17位有六元不饱和内酯环乙型强心苷(较少),五元内酯环(-内酯),六元内酯环(,-内酯),5.C10、C13、C17有取代基。C10-位上大多是甲基,也可能是醛基、羟甲基、羧基,都是
5、-构型,C17-位为不饱和内酯环,大部分是-构型。C13-位都是甲基。,3.稠环方式:B/C反式,C/D顺式,A/B环顺、反式,但顺式较多。4.C3和C14都有羟基取代。C3-OH大多是-构型,少数是-构型;C14-OH都是-构型。,3,14-dihydroxy-5-card-20(22)-enolide,3,14-dihydroxy-acilla-4,20,22-trienolide,糖部分:,强心苷中糖均与苷元的C3结合形成苷,可多至5个单元,以直链连接。除有六碳醛糖、五碳醛糖、6-去氧糖、6-去氧糖甲醚以外,还有仅存在于强心苷中的特殊的2,6-二去氧糖和2,6-二去氧糖甲醚。,6-去氧糖
6、 如L-鼠李糖(L-rhamnose)、L-夫糖(L-fucose),L-鼠李糖,L-夫糖,糖部分:,6-去氧糖甲醚 如D-洋地黄糖(D-digialose)、L-黄花夹竹桃糖(L-thevetose),D-洋地黄糖,L-黄花夹竹桃糖,糖部分:,2,6-二去氧糖 如D-洋地黄毒糖(D-digitoxose)、D-波伊文糖(D-boivinose),D-洋地黄毒糖,D-波伊文糖,糖部分:,2,6-二去氧糖甲醚 如D-加拿大麻糖(D-cymarose)、L-夹竹桃糖(L-oleandrose),D-加拿大麻糖,L-夹竹桃糖,糖部分:,强心苷中,多数是几种糖结合成低聚糖形式再与苷元的C3-OH结合成
7、苷,少数为双糖苷或单糖苷。糖和苷的连接方式有三种:型:苷元-(2,6-去氧糖)X-(D-葡萄糖)Y 型:苷元-(6-去氧糖)X-(D-葡萄糖)Y 型:苷元-(D-葡萄糖)Y 一般初生苷其末端多为葡萄糖。,糖和苷元的连接方式:,甲型强心苷毛地黄强心苷,R1 R2毛地黄毒苷 digitoxin H H 亲脂性强,多口服,用于慢性病例 羟基毛地黄毒苷 gitoxin H OH 亲脂性低,难吸收 地高辛 digoxin OH H 亲脂性低,注射,用于急性病例 吉他洛辛 gitaloxin H OCHO 亲脂性增强,易吸收,减少积蓄,(一)五元内酯环强心苷类,去乙酰化,毛花苷 C(西地兰,注射用),毛花
8、毛地黄苷 C(一级苷)(注射用),Glc乙酰基,地高辛(注射用),(二)六元内酯环强心苷类,海葱中含有的原海葱苷A、海葱苷A与葡萄糖海葱苷A等,都是海葱苷元的衍生物。,R海葱苷元-H原海葱苷A-Rha海葱苷A-Rha-glc葡萄糖海葱苷A-Rha-glc-glc,来西蟾酥毒配基(毒性小,具有强心、升压、呼吸兴奋作用,临床用做心律衰竭、呼吸抑制的急救药),蟾酥由蟾蜍耳后腺、皮下腺分泌的白色浆液中经加工而制成,有攻毒散肿、通窍止痛功效。是中药“六神丸”、“痧药丸”的主要成分。(日本的“救心丹”出口为1亿美元,是以中国的六神丸为基础研究的。血栓心脉宁也是以蟾酥为主要成分),第三节 强心苷的理化性质,
9、1强心苷多为无色结晶或无定形粉末,味苦,只有C17为-构型时味不苦,对粘膜有刺激性。2强心苷溶解度:可溶于水、丙酮及醇类等极性溶剂;略溶于乙酸乙酯、含醇氯仿;几乎不溶于乙醚、苯、石油醚等非极性溶剂。溶解度常常因糖分子数目和性质及苷元上有无亲水性基团而有差异。,一般苷元相同时,原生苷比次生苷或苷元的亲水性强、亲脂性弱,可溶于水等极性溶剂而难溶于低极性有机溶剂。当糖基与苷元上的羟基数目相同时,苷元上的羟基可形成分子内氢键的水溶性小。,(二)化学性质,1.内酯环开裂,用KOH或NaOH水溶液处理,可以使内酯环开裂,酸化后又环合。如果用醇性苛性碱溶液处理,内酯环发生异构化,这种变化是不可逆的,遇酸也不
10、能复原。,乙型强心苷元在醇性苛性碱溶液中,内酯环开裂生成酯,再脱水生成异构化物。,2.内酯环上双键的氧化,内酯环上双键经臭氧氧化可得酮醛化合物,再经KHCO3水解,得酮醇化合物,最后用过碘酸氧化,可得17-羰基化合物。,3.羟基的脱水反应,强心苷元中的5-OH和14-OH都是叔羟基,极易脱水,故含此取代基的苷类在酸水解时,常得次生的脱水苷元。,(三)苷键的水解,1.酸催化水解,(1)温和条件下水解:反应条件:用稀酸(0.020.05N HCl或硫酸)在含水醇中经短时间(半小时至数小时)加热回流。结果:水解2-去氧糖之间的苷键,对苷元的影响小,不发生脱水反应。2-羟基糖的苷,在此条件不易断裂。,
11、主要水解苷元和-去氧糖之间的苷键或-去氧糖与-去氧糖之间的糖键。而-去氧糖与葡萄糖之间的糖键不易切断。对苷元影响较小,不会引起脱水反应。但不适于16位有甲酰基的洋地黄强心苷类,在此种条件下,16位甲酰基水解为羟基,得不到原生苷元。,实例:,0.02 0.05 mol/L HCl 或 H2SO4;含水醇;短时间即可水解-去氧糖苷键,而非去氧糖在此条件不易断裂.,1.紫花洋地黄苷A,洋地黄毒苷元-(洋地黄毒糖)3-glc,稀酸,H2O,2.毒毛花苷K,毒毛花苷元-加拿大麻糖-(葡萄糖)2,稀酸,H2O,实例:,紫花洋地黄苷A,洋地黄毒苷元-(洋地黄毒糖)3-glc,稀酸,H2O,洋地黄毒苷元+2洋
12、地黄毒糖+洋地黄毒糖-glc,毒毛花苷K,毒毛花苷元-加拿大麻糖-(葡萄糖)2,稀酸,H2O,毒毛花苷元+加拿大麻糖-葡萄糖-葡萄糖,实例:,1.酸催化水解,(2)强酸水解(35%):2-羟基糖的苷,由于2-羟基存在,产生结构互变,阻挠了水解反应的进行,水解较为困难,必须增高酸的浓度,延长水解时间或同时加压。但此法常引起苷元失去1分子或数分子水,形成脱水苷元,即次生苷。,(1)温和酸水解,(2)剧烈酸水解,1.酸催化水解,(3)盐酸丙酮法(Mannich水解):当糖或苷元中有邻二酚羟基时,在丙酮溶液中,室温条件下与氯化氢(0.4%1%)长时间反应(两周),生成丙酮化物,进行水解,可得到原来的苷
13、元和糖的衍生物。,0.41 HCl,丙酮,Mannich水解,铃兰毒苷,毒毛旋花子苷元,氯代-L-鼠李糖丙酮化合物,2.酶催化水解,含强心苷的植物中均有水解强心苷的酶与之共同存在。酶催化水解具有反应条件温和,选择性高,可以得到苷元结构不变的原生苷。不同性质的酶作用于不同性质的苷键。植物体中没有水解-去氧糖的酶。,三糖次级苷+葡萄糖,苷元+3洋地黄毒糖+葡萄糖,紫花洋地黄酶,蜗牛消化酶,酶催化水解,(四)显色反应,不饱和内酯环产生的反应 2去氧糖产生的反应 甾体母核产生的反应,1.由于不饱和内酯环产生的反应,甲型强心苷类由于C17位侧链上有一个不饱和五元内酯环,在碱性溶液中,双键转位能形成活性次
14、甲基,从而能与某些试剂反应而显色.。,只有甲型强心苷呈阳性,可用于区别甲型与乙型强心苷,Legal 反应(亚硝酰铁氰化钠)活性次甲基与活性亚硝基缩合生成肟基衍生物而呈色,同时Fe3+被还原为Fe2+。凡分子中有活性次甲基者均有此呈色反应。Raymond反应(间二硝基苯)通过间二硝基苯与活性次甲基缩合,再经过过量二硝基苯的氧化生成醌式结构而呈色,部分间二硝基苯自身还原为间硝基苯胺。,Kedde反应(3,5-二硝基苯甲酸试剂)取样品的甲醇或乙醇溶液于试管中,加入3,5-二硝基苯甲酸试剂3-4滴,产生红或紫红色。,Baljet反应(碱性苦味酸试剂)取样品的甲醇或乙醇液于试管中,加入碱性苦味酸试剂数滴
15、,呈现橙或橙红色。有时需放置15min后显色。,1.由于活性次甲基产生的反应,2.由于2-去氧糖产生的反应,(1)Keller-Kiliani(K-K)反应:试剂:冰醋酸中,Fe3(FeCl3 或Fe2(SO4)3)浓硫酸显色:醋酸层呈蓝色或篮绿色其颜色随苷元不同而异,如毛地黄毒苷呈草绿色,羟基毛地黄毒苷呈洋红色,异羟基毛地黄毒苷呈黄棕色。适用范围:含游离或可水解得到2去氧糖,2-去氧糖若和葡萄糖或其他-OH糖相接的双糖、叁糖则不呈色。所以对此反应不呈色的并非绝对没有2-去氧糖的组成。如K-毒毛旋花子苷虽然分子中有加拿大麻糖,但因与葡萄糖相连,均呈阴性反应。,(2)对二甲氨基苯甲醛反应:将强心
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