天然免疫与血管疾病.ppt

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1、Innate immunity and cardiovascular diseases,Guohaipeng Zhangjieyu,Cardiovascular research institute of Wuhan university,Jieyu Zhang,天然免疫,定义非特异性的，广谱的抗病原微生物的功能机体抵抗病原微生物的第一道防线特点启动迅速作用时间较短非特异性抗原识别谱广无免疫记忆,天然免疫系统组成,屏障结构 皮肤粘膜屏障、物理屏障、化学屏障、生物屏障及内部屏障血脑屏障、血胎屏障免疫细胞 巨噬细胞、NK细胞、中性粒细胞、肥大细胞、嗜碱性粒细胞效应分子 补体系统、细胞因子、溶菌酶、

2、其他分子,天然免疫反应的基本过程,microbes,PAMPs,PRRs,在胞膜或胞质中,形成同源或异源二聚体,激活下游信号传导通路,宿主细胞合成I型IFN，细胞因子,激活巨噬细胞NK细胞,吞噬病原微生物及杀伤被感染宿主细胞,通过穿孔素和颗粒酶杀伤被感染宿主细胞,抑制病原微生物在宿主体内的繁殖，并对其清除,招募巨噬细胞NK细胞 中性粒细胞，产生炎症反应,抗原的识别,信号转导,效应,PAMPs,Type I interferons,TLRs,NLRs,RLHs,TRIF Dependent Signaling,NOD1.NOD2 recruit RIP2,which activates NF-k

3、B and caspase 1,RIG-I.MDA5 recruits Cardif,which,in turn,recruits IKKs to activate NF-kB and IRF,MyD88 Dependent Pathway,inflammatory responsecell death,proIL-1b,inflammatory cytokinesIL-6,IL-12,and TNF,the induction of type I IFN,PAMPs,PAMPs为大量的微生物共有的高度保守的分子模体，并对微生物的生存至关重要以糖类和脂类为主的细菌胞壁成分 脂多糖、肽聚糖、脂磷

4、壁酸、甘露糖、类脂、脂阿拉伯甘露聚糖、脂蛋白和鞭毛素 病毒产物及细菌胞核成分非甲基化寡核苷酸CpGDNA、单链RNA、双链RNA,模式识别受体（PRRs）,由细胞表达的，与病原微生物的识别或细胞应激相关的蛋白 可分为细胞内吞噬受体或信号受体主要有以下几类 TLRsNLRs：NODs NALPS DectinsRLHs：RIG-I MDA-5,体液中的PRRs,补体成分（C3 C1q）和 MBL collectin 家族成员 Pentraxin 家族 SAP,CRP,和 PTX3LPS结合蛋白,模式识别结构域,C型凝集素结构域 清道夫受体富半胱氨酸结构域 富亮氨酸重复序列结构域,天然免疫识别靶点

5、,病原相关分子模式(PAMPs)自身改变的抗原（暴露 修饰）自身成分的丢失,Toll样受体,TLRs 是I型跨膜蛋白，属于白介素-1受体家族成员在哺乳动物中现已发现13 种,人10种，小鼠13种包含三个结构域胞外LLRs结合PAMPs跨膜区胞质TIR结构域启动信号转导,TIR-domain containing adaptors,MyD88 myeloid differentiation factor 88 MAL（TIRAP)MyD88-adaptor-likeTRIF(TICAM1),TIR-domain-containing adaptor protein inducing IFN TR

6、AM（TICAM2)TRIF-related adaptor moleculeSARM sterile-and armadillo-motifcontaining protein,TLR 信号传导通路,MyD88 Dependent PathwayMyD88-Independent/TRIF Dependent Signaling,Bacteria,Yeast,Bacteria,Myco-Bacterial19KDa Protein,UropathogenicBacteria,ENDOSOME,NUCLEUS,SLAM,CD80,CD83,TNF,COX2,IL-18,IFN-Responsi

7、veGenes,IFN-b,IFN-a,NF-kBPathway,Toll-Like Receptors,胞内模式识别受体,NLRs(NOD-like receptors)RLHs(RIG-like helicases),RIG样解旋酶（RLHs）,RIG-IMDA5LGP2 RIG-I 和MDA5 可以激活 NF-kB 和 IRF3/7,产生 I型 IFN，LGP2起负调控作用,RLHs的结构,RIG-I 和 MDA5 由两个 N-端的 CARD和 一个RNA解旋酶结构域LGP2 不含有 CARD结构域，抑制抗病毒反应,单核吞噬细胞系统,血液中的单核细胞（monocyte）组织中的巨噬细胞（

8、macrophage）肝脏的Kupffer 细胞脑组织的小胶质细胞肺脏的尘细胞骨组织的破骨细胞,单核-巨噬细胞主要膜分子,介导巨噬细胞吞噬摄取微生物等抗原的受体清道夫受体（SR）、LPS受体（CD14）、甘露糖受体（单核细胞不表达）和补体受体（CR），如FcR（CD16）等。为巨噬细胞提供活化信号的受体TLR-4和TLR-2 等递呈抗原和协同刺激T 细胞活化的分子MHC 类分子和B7 分子,单核-巨噬细胞功能,非特异吞噬杀伤作用吞噬病原微生物处理清除损伤及衰老的细胞抗原递呈作用摄取、处理抗原激活T 细胞，介导特异性免疫应答免疫调节作用巨噬细胞激活，合成分泌多种细胞因子，如IL-1、IL-6、I

9、L-8、IL-12 和TNF-，参与免疫调节,中性粒细胞的膜分子,补体受体：CR1、CR3 和CR4。Fc 受体：lgG Fc 受体（FcR）、IgA Fc 受体（FcR）其他膜分子：LFA-1、CD31、IL-8R 等,中性粒细胞的功能,主要免疫学功能：巡视、吞噬、杀伤和清除侵入机体的病原微生物，在急性炎症中起关键作用直接或通过FcR、FcR 及CR 分别与IgG、IgA 抗体包被的抗原及活化的补体成分结合，清除病原微生物细菌荚膜刺激机体产生的IgM 抗体与荚膜结合，激活补体，中性粒细胞借助CR 将其吞噬清除,NK 细胞,NK 细胞为细胞毒性淋巴细胞的亚型 生物学功能识别并介导肿瘤细胞和病毒

10、感染细胞的死亡可由细胞因子病原相关物质及与靶细胞直接结合激活,Adhesion molecules chemotactic factors,tumor target cells,NK-DC contact,NK-DC contact,NK 细胞的主要生物学作用,识别靶细胞并直接杀伤靶细胞表达穿孔素（PFP）在靶细胞膜上形成PFP跨膜孔道，使细胞发生渗透性溶解通过PFP跨膜孔道释放颗粒酶进入靶细胞，激活Caspase家族酶联反应，诱导靶细胞凋亡 通过ADCC作用杀伤靶细胞通过DCs诱导TH1型免疫反应合成IFN-、TNF-、GM-CSF、IL-3 和M-CSF对T 细胞、B 细胞、APC 等具有

11、促进作用,肥大细胞（mast cell）,肥大细胞来源于骨髓生物学功能参与过敏性疾病参与自身免疫失调免疫耐受 启动并维持天然免疫与适应性免疫,肥大细胞的激活,参与肥大细胞激活TOLL样受体,肥大细胞功能,天然免疫的效应分子,补体系统细胞因子溶菌酶其他分子,细胞因子,干扰素炎性细胞因子IL-1 IL-6 IL-8 IL-10 TNF-,型干扰素,干扰病毒的蛋白质合成抑制病毒复制诱导多种抗病毒蛋白的产生,如蛋白激酶R（PKR）、2-5寡核苷酸合成酶、RNaseL、Mx蛋白等，降解单链RNA，抑制以RNA作为中介的病毒复制 调节免疫功能DCs辅助刺激分子CD80、CD86和CD40的表达促进DCs成

12、熟增强抗原特异细胞免疫应答诱导细胞凋亡型干扰素（IFN和IFN）能直接促进细胞调亡：IFN与IFN 受体结合激活JAK-STAT信号传导通路,诱导型干扰素合成的PRRs,TLRsTLR4位于细胞表面，识别病毒成分TLR3识别病毒双链TLR7、TLR8识别单链RNA TLR9识别CpGDNARLHs识别病毒双链或单链RNA,血栓栓塞性疾病缺血再灌注损伤动脉粥样硬化与冠心病,天然免疫与心血管疾病,天然免疫与血栓形成,天然免疫的激活可导致血栓形成及冠脉事件TLR4 的作用启动由肾上腺素，二磷酸腺苷和花生四烯酸介导的血小板聚集 导致中性粒细胞螯合及血小板减少症TLR2 作用可直接导致血小板聚集,粘附，

13、分泌颗粒介导活性氧类物质的产生,内皮细胞,人类的10种TLRs在人内皮细胞均有表达静息时仅表达TLR和TLR8受IL-1、TNF-或IFN-作用活化生物学功能：内皮细胞活化后，招募炎性细胞表达MHC类分子，参与抗原递呈,TLRs 与血栓形成,天然免疫与缺血再灌注损伤,TLR4缺血损伤导致心肌细胞产生HSC70，后者通过TLR4引起缺血后炎症反应TLR2增强淋巴细胞活性，介导内皮功能障碍,潜在治疗靶点,TLR2TLR4阻滞剂TLR 信号传导通路的下游靶点 MyD88Mal下游激酶 IRAK p38和 JNK,Innate immunity and atherosclerosis,主要内容,动脉粥

14、样硬化的基本过程天然免疫在AS中的作用巨噬细胞在AS中的作用TLRs与动脉粥样硬化C型凝集素样受体与动脉粥样硬化胞质天然免疫PRRs 在AS中的作用,AS中激活天然免疫系统的配体,外源性配体肺炎衣原体的hsp60及其DNA牙周致病菌人类巨细胞病毒（CMV）内源性配体 hsp60，纤维碎片，透明质酸（HA）片段和修改低密度脂蛋白,normal,Endothelial celldysfunction,Endothelial cell activation,Inflammation,ProteolysisApoptosis,Angiogenesis,Lipid-core and fibrouscap

15、 formation,Thrombosis,insult-induced damage,Endothelial dysfunction,the accumulation of lipids in the intima of arteries,adhesion molecules,modifications by enzymes and oxygen radicals,Proinflammatory particles,endothelial cells,recruitment of monocytes T cells into the arterial wal,smooth muscle ce

16、lls(SMCs),chemokines and chemoattractants,foam cells,pathological basis for early atherosclerosis,Differentiate into macrophages,uptake lipids,Mediated by TLR2 TLR4 and SRs,thrombus andrupture-mediated complications,various enzymes,activators,inhibitors bioactive mediators,plaque destabilization,mat

17、rix metalloproteinase(MMP),plaque destabilization,SMC apoptosis,Activation of macrophage,PRRs,endogenous ligands exogenous ligands,macrophage apoptosis,The late stage of atherosclerosis,collagenolysis,TLR2 TLR4,PRRs,TOLL样受体TLR1,TLR2,TLR4,和 TLR6C型凝集素样受体Dectin-1 识别b-glucansLOX-1 识别oxLDL,hsp70,凋亡细胞和细菌成分胞质受体NOD样受体Rig1样受体,TLRs与AS,CLRs 与AS,BACK,THANK YOU,Zhangjieyu,