型糖尿病病因学.ppt

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1、2型糖尿病的发病机理,从2型糖尿病研究中所得到的结论,2型糖尿病的发生过程中，遗传因素发挥了非常重要地作用。2型糖尿病是一个多因素的疾病，所伴随的遗传成分不仅是多基因的，同时也是异质性的；而其所伴随的非遗传成分的特点是，能量摄入与消耗之间的失平衡，以及吸烟、应激等因素,2型糖尿病胰岛素抵抗的组成,一个遗传(基因)成分以及一个继发的可逆性的成分,2型糖尿病的遗传成分,家族发病倾向在同卵双生的双胞胎中，2型糖尿病有较高的一同发病性在年龄大于60岁的 Caucasians 白人人群中，2型糖尿病的患病率大约为10%2型糖尿病或者异常的葡萄糖耐量发生率在同胞兄弟姐妹中 38%在2型糖尿病患者的子女中

2、33%在年龄大于60岁的纯种 Nauruans 人中，2型糖尿病的患病率大约为 83%在混血儿中则大约为 17%,2型糖尿病遗传基础的可能模式,胰岛素抵抗的继发性可逆性成分与以下因素相关,男性样肥胖(苹果样体形)葡萄糖毒性作用脂肪毒性作用饱和脂肪酸的高摄入缺少体育运动吸烟,2型糖尿病遗传及环境异质性的主要决定因素,胰岛素分泌缺陷,2型糖尿病,胰岛素作用缺陷,遗传影响-细胞数量、发生功能、免疫原性的基因及其它基因,遗传肥胖基因,胰岛素作用的基因及其它基因,环境母亲及胎儿的因素,胰腺炎,“毒素”及其它,环境食物摄入过量、缺少运动、年龄、妊娠母亲及胎儿的因素及其它,根据主要的遗传学特征，2型糖尿病的

3、分类,2型糖尿病,2型糖尿病的单基因亚组,2型糖尿病的寡/多基因亚组,0,30,45,60,以下情况的基因易感性 胰岛素抵抗 胰岛素缺陷 肥胖 宫内生长迟缓,正常葡萄糖耐量,葡萄糖耐量低减,未诊断的2型糖尿病,2型糖尿病,30-50%的患者在诊断时已发生晚期糖尿病并发症,环境因素 后天获得性的肥胖 久坐的生活方式 吸烟 外源性的毒素,2型糖尿病自然病程的模式图,年龄(岁),诊断,对发现糖尿病易感性基因的展望,了解基本的生理性缺陷分子水平的研究病理生理的研究新药的开发发现那些容易发生微血管及大血管并发症的高危险患者 早期诊断 预防性治疗基因治疗,2型糖尿病基因研究所面临的问题,由于以下因素导致的

4、疾病异质性1)基因(等位基因及非等位基因)2)基因与环境因素的交互作用复杂的病理生理较晚的发病引起患者较早的死亡诊断较为困难,2型糖尿病具体的遗传学研究,基因连锁性研究的方法大样本家族受累的兄弟姐妹定量的特性候选基因的方法各种RNA/蛋白质的表达动物模型,人类基因组,46 条染色体-22 对常染色体-1 对性染色体 人类基因组的总长度-在单倍体基因组中有3 x 109 碱基对(自然状态下)-3.000 cM(基因)*-1 cM 1 Mb,*在基因图谱上，显示1%重组的两个位置被定义为相距 1 centimorgan(cM),糖尿病的基因,未知的2型糖尿病基因(70%),未知的1型糖尿病基因(1

5、5%),未知的 LADA基因(10%),MODY(4%),胰岛素受体基因(1%),MIDD(1%),Wolfram(1%),位点克隆,家系研究,染色体间隔,大的插入克隆,候选基因,致病突变,基因序列,转录图谱,自然图谱,遗传图谱,连锁分析,年轻成年发病的糖尿病MODY,单基因类型的2型糖尿病常染色体显性遗传在较年轻的时候发生2型糖尿病胰岛素分泌缺陷为主要的表型特征由于不同基因的突变，产生不同的亚型,MODY 亚型,MODY1:肝细胞核因子-4aMODY2:葡萄糖激酶MODY3:肝细胞核因子-1aMODY4:胰岛素促进子因子-1MODY5:肝细胞核因子-1bMODY6?:NeuroD?,基因调控

6、,HNF-6,目标基因：PFK-2,GCK,HNF-4a,HNF-3b,HNF-1a,目标基因:胰岛素,GLUT2,GCK,PEPCK,PFK-2,L-PK,IPF-1,不同类型MODY 的临床特点,MODY1MODY2MODY3MODY4MODY5HNF-4a葡萄糖激酶 HNF-1aIPF-1HNF-1b空腹高血糖0-0-0-餐后高血糖-0-诊断时最小年龄7-9 岁1 岁5 岁 需要胰岛素治疗的患者百分数30%2%30%晚期糖尿病并发症常见少见常见病理生理细胞 细胞 细胞MODY 的患病率5%10-15%60-75%少见少见,HNF-1a 基因上发现的 MODY突变,二聚体化区域 DNA 结

7、合区域 超活化区域密码子 1-31180-318547-628,His143Tyr,Ala559fsinsA,Ile128Asn,Pro447Leu,Pro379fsdelT,Arg271Trp,Asn476Ser,-71ins tgggggt,Arg159Gln,Arg229Pro,Glu234X,Pro289Arg,Pro291fsdelA,在2型糖尿病患者 HNF-1a 基因上发现的基因变异子,二聚体化基因 DNA 结合区域 超活化区域密码子 1-31180-318547-628,Ala98Val,Arg583Gln,Ile27Leu,Ser487Asn,HNF-4a 基因 Phe75f

8、sdelT 突变的MODY家系,2型糖尿病患者 HNF-4a 基因上发现的基因变异子,密码子 1 60 126 143 366 464,Thr130Ile,Met255Val,活化区域,DNA 结合区域,活化配位子结合区域及二聚体化区域,A/B CD E F,报告者基因分析：,HNF-4a RE*,虫荧光素酶基因,虫荧光素酶,虫荧光素+ATP+,活化,*来自HNF-1a 基因促进子的 HNF-4a 应答元素,体内：,HNF-4a,HNF-4a 基因上自然发生变异子的检测,体外：,1型糖尿病患者家系中，MODY3的突变,非 HLA DR3 和/或者 DR4 基因型,等位基因共享方法,2型糖尿病易

9、感性基因位点,2型糖尿病1 染色体 2q在墨西哥美洲人中，受累兄弟姐妹对方法(从170个亲系中有330 个受累兄弟姐妹对)Nature Genetics 1996;13:161-1662型糖尿病2 染色体 12q在芬兰家系中，连锁分析法，此家系中有三或以上成员受累。其中在六个家系中，葡萄糖刺激后的胰岛素分泌能力下降Nature Genetics 1996;14:90-6,2型糖尿病易感基因位点,染色体人群方法1q美国犹他州白人ASP2q(+15)墨西哥美洲人ASP10q墨西哥美洲人QTL(发病时年龄)11q匹玛印地安人ASP12q芬兰白人QTL(胰岛素水平较低)20q芬兰白人ASP,展望发现2型糖尿病的易感基因将会：,根据已知的遗传病因，对疾病的亚型进行诊断分类临床前期的危险因素评估，对疾病进行初级预防研究各种遗传因素是如何影响药物的疗效和/或安全性的开发新药，使其有更好的疗效及更少的副作用基因治疗,胰岛素分泌与作用的关系,正常对照,运动员,肥胖非糖尿病患者,肥胖糖尿病患者,胰岛素分泌,胰岛素作用,胰岛素敏感性/分泌 与2型糖尿病的危险因素,Adapted from Lillioja S et al N Engl J Med 1993;329:1988-1992.,