医院获得性肺炎初始充分治疗.ppt

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1、1,医院获得性肺炎初始充分治疗,四川大学华西医院 呼吸与危重症医学科 梁宗安,概述,2,医院获得性肺炎（HAP）,3,HAP指患者入院时不存在，也不处于感染的潜伏期，而于入院48h后在医院发生的肺实质感染入院24h内出现的肺炎，不属HAP病人出院时正值感染潜伏期，出院后发生的肺炎，仍应考虑HAP一般HAP均发生在入院72h之后 机械通气相关性肺炎(VAP)指气管插管(切开)机械通气48-72h后至撤机拔管后48h内并发的肺炎部分重症HAP需机械通气者应按VAP处理,4,医疗机构相关性肺炎（Health Care Associated Pneumonia,HCAP）感染前90天内曾住院，住院时间

2、2天 住在老年护理院或康复机构中 感染前30天内接受过静脉抗生素治疗、化疗或创伤处理 在医院或门诊定期接受血液透析,2005年ATS指南,HAP的流行病学发病率,5,国外：0.51.0%（最高5.0%），院内感染的第二位(占感染总数1520%)；ICU内第一位（25%）；机械通气者高达1860%（增620倍）国内：1.33.4%，院内感染第一位(占29.545.2%);全国医院感染监控管理基地：2001-2005年100余所医院院内感染总现患率5.22%4.77%，HAP则1.8%1.94%,HAP的流行病学病死率,6,美国HAP 18.8%，HCAP 19.8%，VAP 29.3%，为院内感

3、染的首要死因（2006ATS年会），HAP全因死亡率达30%70%美国每例HAP住院延长79天，多花费4万美元；每年为此花费1220亿美元国内：24.1%（51篇4468例）住院延长31天，每例多花费数万余元,HAP的发病机制（1）,7,呼吸道防御功能受损：气道纤毛粘液清除系统受损，上皮细胞间纤维连接蛋白和SIgA被炎细胞产生的蛋白酶所破坏，受体暴露，细菌易于黏附，气管插管使咳嗽、咳痰及吞咽机制受抑等口咽部病原体的定植：住院5d口咽部及上呼吸道为正常菌群和院外肺炎病原菌，5d（尤其住ICU）G-杆菌和金葡菌定植,HAP的发病机制（2）,8,胃内细菌移行至下呼吸道机：胃液pH4时，胃内细菌过度生

4、长，通过胃-食道反流至咽部，误吸进入下呼吸道G-杆菌产黏附素：黏附是定植的第一步，定植感染医源性感染：污染的器械（湿化器、雾化器、呼吸机管道、吸痰管）及医护人员的手导致病原菌交叉感染；污染的雾化气溶胶微粒小，直接进入下呼吸道，多为耐药菌手术后肺炎的发病机制,术后肺炎的发病机制(1),9,气管插管及全麻：正常净化及吞噬功能受损，绕过鼻、咽天然防御机制，病原菌易于进入并定植于下呼吸道肌松剂易致误吸Pederson：7021例术后病人，全麻者4.5%有术后肺并发症，用肌松剂者达12.7%301一附院151例术后肺炎，75%为全麻者,术后肺炎的发病机制(2),10,通气方式的改变：胸、上腹部术后通气呈

5、持续低VT，缺乏自发性叹息样深吸气，FRC明显降低，下肺微小肺不张及小气道闭陷手术刺激内脏器官，致膈肌反射性抑制，腹式呼吸胸式呼吸，下肺动度减小，分泌物潴留，感染接踵而至上腹带、腹胀气和仰卧位更限制膈肌收缩，加重下肺膨胀不全,11,HAP的预防,提高医务人员预防HAP的意识，制定洗手、无菌操作制度并严格执行；缩短住院日监测高危病人（住ICU者）HAP的发生率及时脱呼吸机，每47天更换管道，冷凝水弃远离病人处呼吸器械的清洗消毒尽量减少侵入性管道的留置患者取半卧位或侧卧位，尽量减少误吸的危险机械通气者尽量清除声门下气囊上分泌物，防止流入下呼吸道术前术后深吸气及有效咳嗽练习不提倡预防用抗生素,12,

6、恰当的治疗时机与疗程,良好的临床效果,HAP的抗菌药物治疗,Guidelines for the Management of Adults with Hospital-acquired,Ventilator-associated,and Healthcare-associated Pneumonia.American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine:2005,171(4):388-416,抗菌药物治疗策略,13,14,Antimicrobial Treatment of Ventilator-Associated Pneumo

7、nia David R Park MD.Respiratory Care,2005;50(7):932-955,抗菌药物治疗策略降阶梯治疗,疑似HAP/VAP,初始广谱抗菌药物治疗,微生物检测结果？,临床效果？,15,经验性抗菌治疗,初始经验性治疗是影响HAP预后最重要的因素。初始经验治疗不足或不合理病死率明显增高及时诊断HAP，尽早开始经验性治疗，起病4 8h内用药可明显提高治愈率，4h内用药病死率最低 HAP的严重度是经验性用药的重要依据熟知所在医院及科室细菌学流行趋势和耐药谱是经验性选择药物的重要依据,抗菌药物选择策略,16,17,根据当地微生物学数据、医疗费用、设施条件和处方限制等因素

8、选择具体药物是否具有多药耐药菌感染的危险因素对于具备任何一项或多项MDR致病菌感染 危险因素的患者，初始治疗应包括对MRSA 和铜绿假单胞菌敏感的抗菌药物初始治疗应选广谱抗菌药物或者联合治疗，常用的三种抗菌药物包括两种抗假单胞菌抗菌药物以及一种抗MRSA的抗菌药物了解最近两周内患者曾用过的抗菌药物种类，以免重复使用恰当的抗菌药物剂量、用药时间间隔以及疗程尽快给予初始抗菌药物治疗,1.Diagnosis and Treatment of Ventilator-Associated Pneumonia Ilana Porzecanski,and David L.Bowton,Chest 2006;

9、130;597-604 2.Guidelines for the Management of Adults with Hospital-acquired,Ventilator-associated,and Healthcare-associated Pneumonia.American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine:2005,171(4):388-416,抗菌药物选择策略抗菌药物治疗原则,18,低风险HAP患者非抗铜绿假单胞菌的第3代头孢菌素；或 内酰胺类/内酰胺酶抑制剂高风险HAP患者 经验性抗菌药物抗菌谱需涵盖革兰阴性病

10、原菌，如铜绿假单胞菌 及鲍曼不动杆菌；需选用亚胺培南（可加用氨基苷类），或 内酰胺类/内酰胺酶抑制剂+氟喹诺酮类；疑有MRSA者，应 用万古霉素根据病原学检测结果进行降阶梯治疗,Scott A.Flanders,Harold R.Collard,and Sanjay Saint.Nosocomial pneumonia:State of the science.Am J InfectControl 2006;34:84-93.,抗菌药物选择策略依据风险程度,19,Marin H Kollef.Appropriate Empiric Antimicrobial Therapy of Nosoco

11、mial Pneumonia:The Role of the Carbapenems.Respiratory Care,2004,49(12):1530-1541,抗菌药物选择策略依据患者组别,20,Despoina Koulenti and Jordi Rello.Gram-negative bacterial pneumonia:aetiology and management.Current Opinion in Pulmonary Medicine 2006,12:198204,抗菌药物选择策略依据病原菌种类,恰当的抗菌药物治疗剂量、治疗时机与疗程,21,22,2005年ATS/IDS

12、A指南抗菌药物治疗剂量,Guidelines for the Management of Adults with Hospital-acquired,Ventilator-associated,and Healthcare-associated Pneumonia.American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine:2005,171(4):388-416,23,恰当的治疗时机死亡率,Luna CM,Vujacich P,Niederman MS,Vay C,Gherardi C,Matera J,Jolly EC.Impact

13、of BAL data on the therapy and outcome ofventilator-associated pneumonia.Chest 1997;111(3):676685.,死亡率（%）,一旦疑似 HAP 感染，应该尽早开始恰当的经验性抗菌药物治疗,BAL：支气管肺泡灌洗,通常抗菌药物治疗HAP/VAP的疗程为7天；如果症状和体征持续，疗程可长于7天：发热 38C白细胞增多 10000/L肺炎胸片没有改善持续脓性分泌物在确保疗效的前提下，尽可能缩短疗程。,24,恰当的疗程一般原则,Marin H Kollef.Appropriate Empiric Antimicrob

14、ial Therapy of Nosocomial Pneumonia:The Role of the Carbapenems.Respiratory Care,2004,49(12):1530-1541,25,体温 38.3 白细胞 10109/L PaO2/FiO2 比值 250,抗菌药物短程治疗缩短疗程的临床指标,使用抗菌药物治疗6天内出现,Thea de Jesus Chuaa and Thomas M.File Jr.Current Opinion in Infectious Diseases 2006,19:185188,临床肺部感染评分（CPIS）：体温、白细胞计数、支气管分泌物

15、的脓性程度、氧饱和度和X-线胸片结果,26,CPIS6时，没有必要延长抗菌药物疗程，否则会增加耐药率的产生；而缩短抗菌药物疗程并没有增加死亡率和ICU驻留时间,Thea de Jesus Chuaa and Thomas M.File Jr.Current Opinion in Infectious Diseases 2006,19:185188,抗菌药物短程治疗CPIS的指导意义,临床指南（推荐7天充分抗菌药物治疗）有助于合理使用抗菌药物，缩短抗菌药物疗程，并增加充分治疗的可能性,27,临床指南实施之后，疗程缩短，VAP复发率降低，且无不利影响,Ibrahim EH,Ward S,Sherm

16、an G,et al.Experience with a clinical guideline for the treatment of ventilator-associated pneumonia.Crit Care Med 2001;29:11091115.,抗菌药物短程治疗临床指南的影响,Color difference,28,两组患者死亡率、肺部感染复发率无显著性差异抗菌药物短程治疗方案并没有增加死亡率和复发率,Jean Chastre,Michel Wolff,Jean-Yves Fagon,et al.JAMA,2003;290(19):2588-2598.,比较VAP成年患者接

17、受8天和15天抗菌药物治疗的疗效 死亡率与感染复发率,Color difference,29,一旦疑似 HAP 感染，应该尽早开始经验性抗菌药物治疗 建议在初始广谱抗菌药物治疗72小时后对VAP患者进行重新评估 对于接受抗菌药物充分初始治疗的VAP患者（除外非发酵菌感染），缩短抗菌药物疗程 是可行的；对于伴有非发酵菌感染和 ARDS的VAP患者，则需进行进一步研究 以确定最佳抗菌药物疗程。,Thea de Jesus Chuaa and Thomas M.File Jr.Current Opinion in Infectious Diseases 2006,19:185188,恰当的抗菌药物治

18、疗剂量、治疗时机与疗程,不充分治疗的影响,30,VAP初始恰当治疗延误与不恰当治疗定义,31,充分治疗：抗菌药物的抗菌谱涵盖所有临床分离菌（血液分离菌或者BAL培养 104 cfu.mL-1）在VAP发生时即刻根据抗菌药物敏感度进行治疗 不充分治疗：IT 选择抗菌药物的抗菌谱未涵盖临床分离菌DIAT诊断VAP的24小时内才给予抗菌药物充分治疗或者诊断之前CPIS 5分才给予抗菌药物充分治疗,C.M.Luna,P.Aruj,M.S.Niederman,et al.Eur Respir J 2006;27:158164,32,充分治疗组患者死亡率明显低于不恰当治疗组和初始恰当治疗延误组,p=0.0

19、09,p=0.007,p=0.036,死亡率,C.M.Luna,P.Aruj,M.S.Niederman,et al.Eur Respir J 2006;27:158164,VAP初始恰当治疗延误与不恰当治疗死亡率,AT：充分治疗 IT：不恰当治疗 DIAT：初始恰当 治疗延误,不恰当治疗明显增加医院死亡率多因素回归分析显示，不恰当治疗可使死亡危险增加4 倍以上,33,Kollef MH,Sherman G,Ward S,Fraser VJ.Inadequate antimicrobial treatment of infections:a risk factor for hospital m

20、ortality among critically ill patients.Chest 1999;115(2):462474.,不恰当治疗的影响死亡率,Color difference,HAP的针对性治疗,卫生部全国细菌耐药监测(Mohnarin)2006-2007年度报告,13720株铜绿假单胞菌的耐药率,耐药率(%),亚胺培南,头孢哌酮/舒巴坦,哌拉西林/他唑巴坦,头孢他啶,环丙沙星,左氧沙星,头孢吡肟,如何应对绿脓杆菌的挑战,所有抗生素对绿脓杆菌敏感性逐年下降绿脓杆菌耐药机制复杂,有待深入研究绿脓杆菌爆发流行与医院管理有关,非完全药物问题,应考虑：是否定植菌，而非病原菌？是否克隆株传播

21、？是否需加强科室感染管理,如洗手，隔离等较好的治疗方法是联合用药 抗绿脓-内酰胺类+氨基糖苷类是较好的配伍，也可+环丙沙星,7613株鲍曼不动杆菌的耐药率,耐药率(%),亚胺培南,头孢哌酮/舒巴坦,哌拉西林/他唑巴坦,头孢他啶,环丙沙星,左氧沙星,头孢吡肟,不动杆菌,39,院内肺炎常见病因(3-5%)，环境中普遍存在,抵抗力强，在干燥的物体表面存活13天，远远超过其他G-杆菌(几小 时到3天)医务工作者手上最常分离到的G杆菌 对抗菌素耐药日趋严重，耐药机制复杂不动杆菌对三、四代头孢的敏感率迅速下降 头孢哌酮/舒巴坦是治疗的选择，耐药率最低，联用米诺环素，替加环素 亚胺培南、美罗培南仍然保持较高

22、的敏感率,3147株嗜麦芽窄食单胞菌的耐药率,耐药率(%),亚胺培南,头孢哌酮/舒巴坦,哌拉西林/他唑巴坦,头孢他啶,环丙沙星,左氧沙星,头孢吡肟,嗜麦芽窄食单胞菌,41,喹喏酮类（左氧氟沙星、莫西沙星）+含酶抑制剂的-内酰胺类（头孢哌酮/舒巴坦，替卡西林/克拉维酸）或氨曲南复方新诺明、米诺环素+头孢哌酮/舒巴坦,产ESBLs 与 AmpC 酶细菌的比较,编码基因主要位于质粒常见于大肠、克雷伯杆菌等肠杆菌科细菌，绿脓、不动杆菌酶抑制剂部分有效头酶素类常有效碳青酶烯类最有效三、四代头孢等-内酰胺类多无效,编码基因主要位于染色体常见于肠杆菌属（阴沟、产气）、沙雷、假单胞、吲哚阳性变形、枸橼酸菌属酶

23、抑制剂、头酶素类无效碳青酶烯类最有效四代头孢有效，高产酶株效差,耐万古霉素肠球菌(VRE),强调预防隔离 利奈唑胺（Linezolid):对VRE所致肺炎有效（骨髓 抑制）奎奴普汀/达福普汀（Synercid）:对屎肠球菌活性优于粪肠球菌（非结合性胆红质升高）达托霉素（Daptomycin）:对VRE及耐利奈唑酮者仍有活力,对粪肠球菌活性优于屎肠球菌 替格环素（Tigecycline）:对屎肠球菌MIC低,对不动杆菌也有良好活性,尚无治疗VRE肺炎的报道,MRSA/MRSE,“超级病菌”在美国的统计，其导致的死亡人数超过AIDS所致死亡的人数重症CAP、HAP经验性用药需要覆盖病原菌选用药物：

24、万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁、利奈唑胺预防强调“手卫生”,44,IPFD,宿主因素、临床特征、病原微生物学检查、病理病原学拟诊、临床诊断、确诊经验性治疗、临床诊断治疗、确诊治疗念珠菌是否治疗，取决于临床判断，痰培养阳性一般不需要选用抗真菌药物。白念氟康唑，非白念伊曲康唑、伏立康唑、AMB、卡泊芬净等隐球菌氟康唑曲霉伊曲康唑、伏立康唑、AMB、卡泊芬净等卡氏肺孢子菌SMZco,45,46,预防用药,IFD的治疗策略以中性粒细胞减少症为例,中性粒细胞减少症的患病时间,治疗,患病可能性,0,体温(C),培养,+,组织,+,-7,0,7,14,21,28,35,42,49,56,63,-14,0.

25、1,1,10,粒细胞,经验用药,可能患病,未患病,确诊治疗,已患病,先发治疗,高度可疑,Courtesy of Ben DePauw,MD,EORTC.,细菌耐药的临床对策,47,寻找新的抗感染药物-新药越来越少限制人以外(畜牧业)使用-减少对人类的影响加强抗感染药物的临床管理-分级和分线合理使用抗感染药物 加强医院感染的控制-减少耐药菌株院内传播,减少抗生素选择性压力,PDR“90-60”法则,48,替加环素 Tigecycline,甘氨酰环素类(glycylcyclines)抗菌谱极广MRS、PRSP、VRE多重耐药革兰阴性菌脆弱拟杆菌等厌氧菌肺炎支原体等非典型病原体糖非发酵菌对多重耐药不

26、动杆菌具良好抗菌活性铜绿假单胞菌对其耐药,49,替加环素 Tigecycline,多次给药时半衰期约为40h主要以原形排出，59粪便排出，33尿液排出2005年美国FDA批准用于复杂性皮肤软组织感染复杂性腹腔感染此后又进行3项期临床试验：治疗社区和医院获得性肺炎万古霉素耐药肠球菌和甲氧西林耐药金葡菌感染耐药革兰阴性菌感染给药方案为100mg负荷剂量 继以50mg q12h静滴主要不良反应为胃肠道反应,碳青霉烯类在经验性治疗中的应用,50,51,对于以下情况，应该考虑使用碳青霉烯类晚发HAP疑有多药耐药菌感染，包括产ESBL和AmpC 菌近期曾经住院治疗居住在疗养院近期使用过抗菌药物具有感染多药

27、耐药菌的危险因素以往抗菌药物治疗失败,碳青霉烯类治疗的适用情况,Marin H Kollef.Appropriate Empiric Antimicrobial Therapy of Nosocomial Pneumonia:The Role of the Carbapenems.Respiratory Care,2004,49(12):1530-1541,52,应用碳青霉烯类进行恰当经验性治疗,Marin H Kollef.Appropriate Empiric Antimicrobial Therapy of Nosocomial Pneumonia:The Role of the Car

28、bapenems.Respiratory Care,2004,49(12):1530-1541,53,碳青霉烯类属于广谱抗菌药物，对多种革兰阴性和阳性菌，包括厌氧菌都有抗菌活性尤其对产ESBL和AmpC 菌有效对非发酵革兰阴性菌如铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌有效体外研究表明亚胺培南对某些革兰阳性菌如葡萄球菌有效目前临床致病菌对碳青霉烯类耐药现象少见,在经验性治疗中应用碳青霉烯类的证据微生物学,Marin H Kollef.Appropriate Empiric Antimicrobial Therapy of Nosocomial Pneumonia:The Role of the Carbap

29、enems.Respiratory Care,2004,49(12):1530-1541,54,亚胺培南敏感性高，耐药出现时间延迟,Impact of Clinical Guidelines in the Management of Severe Hospital-Acquired Pneumonia.Guy W.Soo Hoo,Y.Eugenia Wen,et al.Chest 2005;128:27782787,在经验性治疗中应用碳青霉烯类的证据亚胺培南耐药性分析,55,亚胺培南杀菌速度明显快于美罗培南，属于起始快速杀菌类药物,起始杀菌活性(%),Evaluation of antibio

30、tics by the method of initial bactericidal activity.Jpn J Antibiot.2000 Dec;53(12):667-71.,在经验性治疗中应用碳青霉烯类的证据 抗菌药物对细菌杀菌速度的比较,56,11.Basoli A,et al.Scand J Infect Dis.1997;29(5):503-8.,一项287例腹腔感染患者参与的临床研究结果显示：泰能(亚胺培南/西司他丁)：1.5g/天比美罗培南3g/天退热更快11,G,3.02.52.01.51.00.50,p=0.046,n=101,n=100,1.83天,2.46天,泰能 1

31、.5g/天(亚胺培南/西司他丁),美罗培南 3g/天,研究设计：G.一项开放、前瞻、随机、平行多中心研究，对泰能（亚胺培南/西司他丁）1.5g/天和美罗培南3.0g/天治疗腹腔感染的疗效和耐受性进行了比较。共有287例患者入选，共对两组201例患者进行了评价。对临床和细菌学结果，以及临床和实验室不良反应进行了评价。临床结果分为治愈、失败、继发失败。主要研究终点为感染清除率和临床治愈率。,平均退热时间(天),57,p=0.019,n=101,n=100,6.7天,7.2天,泰能 1.5g/天(亚胺培南/西司他丁),美罗培南 3g/天,研究设计：G.一项开放、前瞻、随机、平行多中心研究，对泰能（亚

32、胺培南/西司他丁）1.5g/天和美罗培南3.0g/天治疗腹腔感染的疗效和耐受性进行了比较。共有287例患者入选，共对两组201例患者进行了评价。对临床和细菌学结果，以及临床和实验室不良反应进行了评价。临床结果分为治愈、失败、继发失败。主要研究终点为感染清除率和临床治愈率。,11.Basoli A,et al.Scand J Infect Dis.1997;29(5):503-8.,平均疗程(天),86420,一项287例腹腔感染患者参与的临床研究结果显示：泰能(亚胺培南/西司他丁)：1.5g/天比美罗培南3g/天平均疗程更短11,G,58,肖扬,蒋祖军,肖浩文,等.中国实用内科杂志;2008;

33、28(6):468-470.,一项83例血液肿瘤中性粒细胞缺乏伴发热患者参与的临床研究结果显示：泰能(亚胺培南/西司他丁)：2g/天比美罗培南3g/天退热更快,3.53.02.52.01.51.00.50,p=0.002,n=33,n=29,1.8天,3.3天,泰能 2g/天(亚胺培南/西司他丁),美罗培南 3g/天,研究设计：一项单盲、随机对照研究，对泰能（亚胺培南/西司他丁钠盐）2g/天和美罗培南3g/天治疗血液肿瘤患者中性粒细胞缺乏伴发热的疗效和耐受性进行了比较。共有83例患者入选。对临床和细菌学结果，以及临床和实验室不良反应进行了评价。临床结果分为治愈、失败、继发失败。主要研究终点为感

34、染清除率和临床治愈率。,平均退热时间(天),59,肖扬,蒋祖军,肖浩文,等.中国实用内科杂志;2008;28(6):468-470.,86420,p=0.038,n=33,n=29,6.1天,7.5天,泰能 2g/天(亚胺培南/西司他丁),美罗培南 3g/天,研究设计：一项单盲、随机对照研究，对泰能（亚胺培南/西司他丁）2g/天和美罗培南3g/天治疗血液肿瘤患者中性粒细胞缺乏伴发热的疗效和耐受性进行了比较。共有83例患者入选。对临床和细菌学结果，以及临床和实验室不良反应进行了评价。临床结果分为治愈、失败、继发失败。主要研究终点为感染清除率和临床治愈率。,平均疗程(天),一项83例血液肿瘤中性粒

35、细胞缺乏伴发热患者参与的临床研究结果显示：泰能(亚胺培南/西司他丁)：2g/天比美罗培南3g/天平均疗程更短,60,铜绿假单胞菌的耐药机制一：膜孔蛋白,Adapted with permission from Livermore DM.Clin Infect Dis 2002;34:634-640.,亚胺培南和美罗培南在此进入,外膜,外周胞质,细胞质膜,膜孔蛋白,61,Adapted with permission from Livermore DM.Clin Infect Dis 2002;34:634-640.,美罗培南被外排泵排出，而亚胺培南未被排出,外排泵排出通道(OprM),外膜,外

36、周胞质,内层脂蛋白(Mex A),细胞质膜,外排泵(Mex B),铜绿假单胞菌的耐药机制二：外排泵,62,铜绿假单胞菌对亚胺培南和美罗培南耐药途径,63,膜孔蛋白 膜孔蛋白OprD缺失可导致细菌对亚胺培南耐药和对美罗培南的敏感性降低11,11.Livermore DM.Clin Infect Dis 2002;34:634-640.12.Masuda N,et al.Antimicrob Agents Chemother.2000;44(12):3322-7.13.Ziha-Zarifi I,et al.Antimicrob Agents Chemother.1999;43(2):287-91

37、.14.Khler T,et al.Antimicrob Agents Chemother.1999;43(2):424-7.15.Rodloff AC,et al.J Antimicrob Chemother.2006;58(5):916-29.,泰能(亚胺培南/西司他丁)：对铜绿假单胞菌交叉耐药的可能性低,外排泵 美罗培南是外排泵的底物11-13，体外研究表明外排泵可导致铜绿假单胞菌对美罗培南耐药11,13,14 外排系统可导致铜绿假单胞菌对其他抗菌药物诸如氟喹诺酮类、青霉素类、头孢菌素类、大环内酯类以及磺胺类药物的交叉耐药11 外排系统的过度表达可很快使氟喹诺酮类以及大部分内酰胺类药物对

38、铜绿假单胞菌无效15,一项健康志愿者参与的开放式、随机、交叉、单剂量研究显示，相同剂量下，泰能(亚胺培南/西司他丁)比美罗培南的药-时曲线下面积(AUC)高出36.3%,64,6.Dreetz M et al.Antimicrob Agents Chemother 1996;40:105-109.,亚胺培南/西司他丁,美罗培南,时间(小时),静脉注射1000 mg亚胺培南(n=12)或美罗培南(n=12)后，二者的血浆浓度,1g药物30min内静滴，泰能(亚胺培南)与美罗培南的药-时曲线下面积(AUC)有统计学差异(P0.05)，比美罗培南高出36.3%6,B,研究设计：B.一项12位健康男性

39、志愿者参与的开放式、随机、交叉、单剂量研究，分别接受1000 mg泰能(亚胺培南/西司他丁)或1000 mg美罗培南静脉注射。主要研究终点是血浆浓度。,血浆浓度(mg/L),65,7.Novelli A et al.Clin Pharmacokin 2005;44:539-549.,一项20名因脓毒血症入住ICU需要进行抗菌治疗的多中心、随机非盲研究显示，泰能(亚胺培南/西司他丁)对铜绿假单胞菌的TMIC值与美罗培南相似,研究设计：C.一项20名因脓毒血症入住ICU需进行抗菌治疗的患者进行的单中心、随机、非盲研究。对静脉给予泰能(亚胺培南/西司他丁)1g和美罗培南1g后药代动力学情况进行了研究

40、进行了研究，给药时间超过30分钟。主要研究在终点是血清和尿液药物浓度。,亚胺培南/西司他丁1g,美罗培南1g,时间（小时）,时间（小时）,n=10MIC90=90%试验菌株的最小抑菌浓度,n=10MIC90=90%试验菌株的最小抑菌浓度,MIC90铜绿假单胞菌 8-16,MIC90铜绿假单胞菌 2-8,血清浓度(mg/L),血清浓度(mg/L),66,7.Novelli A et al.Clin Pharmacokin 2005;44:539-549.,研究设计：C.一项20名因脓毒血症入住ICU需进行抗菌治疗的患者进行的单中心、随机、非盲研究。对静脉给予泰能(亚胺培南/西司他丁)1g和美罗培

41、南1g后药代动力学情况进行了研究进行了研究，给药时间超过30分钟。主要研究在终点是血清和尿液药物浓度。,亚胺培南/西司他丁1g,美罗培南1g,时间（小时）,时间（小时）,n=10MIC90=90%试验菌株的最小抑菌浓度,n=10MIC90=90%试验菌株的最小抑菌浓度,MIC90不动杆菌属 4-16,MIC90不动杆菌属 2-16,血清浓度(mg/L),一项20名因脓毒血症入住ICU需要进行抗菌治疗的多中心、随机非盲研究显示，泰能(亚胺培南/西司他丁)对不动杆菌的TMIC值大于美罗培南,血清浓度(mg/L),在经验性治疗中应用碳青霉烯类的证据细菌学达标率(70%t MIC),67,根据5000

42、个病人的药代动力学资料和Mystic Surveillance研究的MIC值（由Sentrydata 2002审核），采用蒙特卡罗（Monte Carlo）模拟法计算不同暴露条件下抗菌药物杀菌效果的范围（%t MIC）引起医院内血液感染的病原菌株中排除肠球菌,对于杀菌效果反应的目标达成率（70%t MIC）泰能(亚胺培南/西司他丁)0.5g q6h 99.1%泰能(亚胺培南/西司他丁)1g q8h 98.0%美罗培南 1g q8h 87.6%哌拉西林/他唑巴坦 4,5 g q8h 61.4%,Maglio D et al.Clin Therapeut 2005;27:1032,18.Norrb

43、y SR,et al.J Antimicrob Chemother.1995;36:207-223,6543210,0.40%,0.30%,0,泰能(亚胺培南/西司他丁),美罗培南,血肌酐升高,血尿素升高,0.20%,一项临床荟萃分析显示：泰能(亚胺培南/西司他丁)药物相关的血肌酐升高比例为0.4%,血尿素升高为0,发生率(%),研究设计：I.一项临床荟萃分析，包括1154例使用泰能（亚胺培南/西司他丁）、1891例以头孢菌素类为基础治疗、468例以氨基糖苷 类为基础治疗和3911 例美罗培南的患者。观察其耐受性和安全性。,一项临床荟萃分析显示：泰能(亚胺培南/西司他丁)对环孢素A诱发的肾脏毒

44、性反应有保护作用：显著降低因环孢素A诱发的血清肌酐升高,Tejedor A,Torres AM,Castilla M,et al.Curr Med Res Opin.2007;23(3):505-13.,血清肌酐值低于0表示有保护作用,无保护作用,用随机效应模型汇合分析这些差异。黑色方框的大小与每项研究的相对权重成正比。水平线显示血清肌酐值下降的95%的可信区间（CI）。空心钻石星号表示随机临床研究和观察性临床研究的差异和95%的CI。,血清肌酐值的差异(mg/dL)(95%可信区间),血清肌酐值下降(95%可信区间),权重%,血清肌酐(mg/dL)(95%可信区间),环孢素A(n),环孢素A

45、+亚胺培南/西司他丁,(n),临床观察研究,临床随机研究,小计非随机,(50),(74),Z=2.013；p=0.044,Z=3.213；p=0.001,小计随机,(54),(51),总计Z=2.841；p=0.004,(104),(125),一项临床荟萃分析显示：泰能(亚胺培南/西司他丁)对环孢素A诱发的肾脏毒性反应有保护作用：显著降低因环孢素A诱发的急性肾衰风险,Tejedor A,Torres AM,Castilla M,et al.Curr Med Res Opin.2007;23(3):505-13.,环孢素A,环孢素A+亚胺培南/西司他丁,急性肾衰 总计,急性肾衰 总计,发生急性肾

46、功能衰竭和/或需要肾脏替代治疗的比值比,用随机效应模型汇合分析这些差异。黑色方框的大小与每项研究相对权重成正比。水平线显示95%的可信区间。空心钻石星号表示汇合分析的差异和95%的可信区间,比值比（95%可信区间）,比值比(95%可信区间)权重(%),随机效应模型和固定效应模型中都有统计学显著性(Z=-3.5697,P0.0005)治疗效应有异质性差异（x2=1.091,df=2;P=0.580),71,2001 PDR 20,21 2002PDR22,23 2003PDR24,25 2004PDR26,27 2005PDR28,29 2006PDR30,31,美罗培南,泰能(亚胺培南/西司他

47、丁),泰能(亚胺培南/西司他丁)：相关的癫痫发生率一直维持于较低水平,摘自PDR，PDR=Physician Desk Reference全美医生常用手册,20.PRIMAXIN I.V.(imipenem and cilastatin for injection)prescribing information.Physicians Desk reference.55th ed.Montvale,NJ,USA:Medical Economics Company,2001.21.MERREM I.V.(meropenem for injection)prescribing information

48、.Physicians Desk reference.55th ed.Montvale,NJ,USA:Medical Economics Company,2001.22.PRIMAXIN I.V.(imipenem and cilastatin for injection)prescribing information.Physicians Desk reference.56th ed.Montvale,NJ,USA:Medical Economics Company,2002.23.MERREM I.V.(meropenem for injection)prescribing informa

49、tion.Physicians Desk reference.56th ed.Montvale,NJ,USA:Medical Economics Company,2002.24.PRIMAXIN I.V.(imipenem and cilastatin for injection)prescribing information.Physicians Desk reference.57th ed.Montvale,NJ,USA:Medical Economics Company,2003.25.MERREM I.V.(meropenem for injection)prescribing inf

50、ormation.Physicians Desk reference.57th ed.Montvale,NJ,USA:Medical Economics Company,2003.26.PRIMAXIN I.V.(imipenem and cilastatin for injection)prescribing information.Physicians Desk reference.58th ed.Montvale,NJ,USA:Medical Economics Company,2004.27.MERREM I.V.(meropenem for injection)prescribing