制药工程教研室李丽娟.ppt

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1、制药工程教研室 李丽娟,第八章 相转移催化技术在药物合成中的应用,工作任务：采用相转移催化技术合成药物及中间体学习目标：1.了解相转移催化反应的原理 2.熟悉常用相转移催化剂、影响相转移催化反应的主要因素 3.掌握典型相转移催化技术的操作方法 4.了解相转移催化技术在科研与生产中的应用与发展。,一、相转移催化的原理,有一个互不相溶的二相系统，其中一相（一般是水相）含有亲核试剂的盐类；另一相为有机相，其中含有与上述盐类起反应的有机作用物。,阴离子（CN）一定要与Q+形成离子对并且必须萃取入有机相。,条件一：,条件二：,二、相转移催化剂,1相转移催化剂的要求具备形成离子对的条件;或者能与反应物形成

2、复合离子。有足够的碳原子，以便形成的离子对具有亲有机溶剂的能力。R的结构位阻应尽可能小，R基为直链居多 稳定并便于回收,2常用的相转移催化剂 鎓盐类、冠醚和非环多醚三大类（1）鎓盐类:中心原子、中心原子上的取代基和负离子三部分组成。价廉，毒性小，应用广泛，其中季铵盐（R4N+X）应用最广,（2）冠醚类 也称非离子型相转移催化剂，它具有特殊的复合性能,（3）非环多醚类 非离子型表面活性剂。中性配体，具有价格低、稳定性好、合成方便等优点 聚乙二醇：HO（CH2CH2O）nH聚乙二醇脂肪醚：C12H25O（CH2CH2O）nH聚乙二醇烷基苯醚：C3H7C6H4O（CH2CH2O）nH折叠成不同大小的

3、螺旋型结构，与不同直径的金属离子复合 固定到载体上“三相催化”是新合成技术 优点：固相催化剂可在反应结束后过滤除去，操作简单，可回收套用，分离纯化简便等。,可用于卤化、烷基化、缩合、氧化、还原、消除、水解等。KF、KMnO4 催化剂小结 鎓盐类具有适应性广（对阳离子选择性小）、价廉，毒性小等特点，应用最广，可用于液-液、液-固体系；冠醚对阳离子的选择性大；适应性广非环多醚类 稳定性好、合成方便等优点,三、主要影响因素,1催化剂的选择 考虑季铵盐的水溶性与形成离子对后的脂溶性,若（A）、（B）反应中用量相同，（A）的催化反应速率比（B）大3.5倍。,2催化剂用量 一般在0510%之间，下列情况时

4、需增加用量：,反应中释放碘离子，并与鎓盐在有机相中紧密结合反应物活性低 反应试剂容易引起副反应 希望多官能团的反应物发生选择性的反应 3其他因素 搅拌 非均相反应，存在传质过程，搅拌良好可缩短反应时间 加水量 烷基化试剂,四、生产应用与操作技术,1C-烷基化 传统：强碱催化下的无水操作 新技术：采用相转移催化技术 优点：提高收率，简化工艺操作，安全生产,提高反应的选择性,2O-烷基化（生产醚类产品）传统：Williamson法 新技术：PTC法用NaOH水溶液季铵盐催优点：缩短反应时间、提高收率，操作简单,可用于硫酸二甲酯,可制备多种酚醚，如在黄连素的生产中，甲基化一步采用相转移催化法后，避免

5、了Cannizaro副反应，使收率提高了25%，单耗降低了37%，三废排放减少三分之一。,需要指出：在相转移反应中，使用碘代烷效果不好 碘代烷价格高；碘离子在非极性溶剂中与季铵盐阳离子选择性地形成离子对，妨碍了生成铵的醇盐，结果使反应变慢或停止。,应用实例 dl-扁桃酸的合成 血管扩张药环扁桃酸酯、滴眼药羟苄唑等中间体 传统：NaCN法 新技术：相转移催化法,实验装置（实验八）,工业生产装置,由实验规模向工业生产推广是需要做的工作,本次课程总结,一、相转移催化原理二、常用相转移催化剂三、影响因素四、生产应用与操作技术,思考与练习1.相转移催化的原理？采用相转移催化技术有何优点？2.什么情况下可应用采用相转移催化技术？3.查资料，了解相转移催化技术还有哪些应用。4.实际生产中，如何对相转移催化剂进行回收并实现 循环利用？,