免疫老化在动脉粥样硬化发病中的作用.ppt
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1、免疫老化在动脉粥样硬化发病中的作用,华中科技大学同济医学院附属同济医院 张存泰,免疫老化与动脉粥样硬化 T细胞老化与急性冠脉综合征 Kv1.3通道作为急性冠脉综合征治疗的新靶点 抗免疫老化药物的筛选(地尔硫卓的抗炎作用)总结,免疫老化在动脉粥样硬化发病中的作用,血运重建(PTCA)后或药物治疗期间心绞痛的发生率,Henderson AR,J Am Coll Cardiol.2003;42(7):1161-70,P,冠状动脉血管成型组,M,药物治疗组,患者百分比,随访,基线,单纯降低LDLC无法完全阻止冠心病的发展,无论何种调脂药物心血管事件相对危险降低25举例1000例患者安慰剂组100例事件
2、治疗组75例(差异25)实际减少25例事件 诱发事件的关键因素是斑块不稳定,不稳定的斑块导致急性冠脉综合征需要从新的角度思考,CRP是心血管事件一个更强的预测因子,Ridker PM,J Periodontol.2008 Aug;79(8 Suppl):1544-51.,Event-free survival among people(N=27,939),免疫因素与粥样硬化,天然免疫和获得免疫均参与粥样硬化的发生与发展。在动脉粥样硬化斑块发展的各个阶段都发现局部有单核巨噬细胞、T淋巴细胞、肥大细胞等炎症细胞的聚集。T淋巴细胞作为获得免疫的主要成分,在粥样硬化的发展中发挥重要作用,特别是其中的C
3、D4+CD28null T 细胞。CD4+CD28null T细胞数量增加被认为是机体免疫老化的表现之一,其中斑块不稳定和破裂中发挥重要作用。,粥样斑块内的细胞成分,T淋巴细胞与粥样硬化,受IP-10、Mig等趋化因子的作用,T淋巴细胞进入斑块内,并在Ox-LDL、Hp60等抗原刺激下活化并分泌INF-、IL-10等多种炎性细胞因子。,免疫老化,免疫老化是一种伴随年龄增长而出现的机体免疫功能的衰退,以细胞和体液免疫功能的降低为其主要特征,其具体表现如下:,免疫老化与动脉粥样硬化 T细胞老化与急性冠脉综合征 Kv1.3通道作为急性冠脉综合征治疗的新靶点 抗免疫老化药物的筛选(地尔硫卓的抗炎作用)
4、总结,免疫老化在动脉粥样治疗发病中的作用,An atherosclerotic plaque at high risk of rupture has several characteristics:(1)T cells recruited to the shoulder region,(2)macrophages clustered around the T cells,(3)thin fibrous cap,(4)lipid-rich core,(5)newly formed intrawall capillaries,(6)lymphocyte and mast cell infiltra
5、tion into the adventitia.,斑块不稳定发生中炎症的恶性循环,Ox-LDL,单核/巨噬细胞,T淋巴细胞,IL-1,IL-6,TNF-,MMP,内皮细胞,平滑肌细胞,细胞外基质,INF-,破坏,激活,激活,激活,溶解、杀死,CD4+CD28nullT淋巴细胞,健康人和稳定型心绞痛病人体内很少有CD4+CD28null T淋巴细胞,表明这一细胞群体不是正常免疫的组成成分。CD4+CD28null T淋巴细胞来源于慢性抗原刺激诱导的CD4+CD28+T淋巴细胞CD28分子的丢失,CD28的缺失是免疫衰老的标志。,CD4+CD28null T 淋巴细胞,CD4+CD28null
6、T 淋巴细胞(CD4+NK-T cell)同时具有天然免疫和获得免疫的功能特点,ACS患者CD4+CD28nullT淋巴细胞的来源,Dumitriu IE,Cardiovasc Res.2009 Jan 1;81(1):11-9.,CD4+CD28null T 淋巴细胞的功能特点,CD4+CD28null T 细胞在ACS发病中的作用,Dumitriu IE,Cardiovasc Res.2009 Jan 1;81(1):11-9.,T 淋巴细胞的活化,T淋巴细胞的活化是动脉粥样硬化炎症发生的重要触发因素。活化后的T淋巴细胞大量增殖并分泌各种炎性细胞因子。T淋巴细胞活化是一个复杂的信号的转导过
7、程,其细胞膜上的离子通道在活化过程中发挥重要作用。,T细胞膜上的离子通道,特别是K1.3、IKCa1钾通道和CRAC通道,在调控静息膜电位和细胞钙信号中发挥关键作用。2.离体和在体试验均证实,通过离子通道阻断剂阻断上述离子通道可发挥免疫抑制作用。3.因此T细胞离子通道有可能成为ACS免疫调节治疗的潜在靶点。,离子通道与淋巴细胞活化,The voltage-gated Kv1.3 K+channel plays an important role in lymphocyte activation,离子通道与淋巴细胞活化,免疫老化与动脉粥样硬化 T细胞老化与急性冠脉综合征 Kv1.3通道作为急性冠
8、脉综合征治疗的新靶点 抗免疫老化药物的筛选(地尔硫卓的抗炎作用)总结,免疫老化在动脉粥样治疗发病中的作用,Kv1.3 通道作为特异性免疫调节治疗的新靶点,每个效应记忆性的T细胞在静息状态下表达约300个Kv通道,激活后通道数增加到1500左右。因此Kv通道的表达增加可以做为淋巴细胞活化的标志。大量研究证实Kv1.3通道可作为多种自身免疫性疾病治疗的新靶点,如MS。Kv1.3通道阻滞剂可抑制T淋巴细胞的增殖与活化。,Stable plaque,The activation of T lymphocyte,Unstable plaque,Lipid core,Lipid core,Inhibit
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