体内药物相互作用与临床药物治疗.ppt

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1、体内药物相互作用与临床药物治疗,北京老年医院药剂科蔡郁,2023/6/15,2,内容,药物相互作用的概念、发生率和作用后果药物相互作用的4个机理临床常见的药物相互作用简单介绍老年人群用药,2023/6/15,3,药物相互作用（drug-drug interaction,DDI）,是指某种药物作用时间或强度因此前或同时服用的其它药物的影响而发生的可以量化的改变。发生相互作用的药物可以通过相同或不同的给药途径，同时或先后给药产生的。一种药物口服给药后，可以对静脉或皮下注射的另一种药物产生DDI（如西地兰、地塞米松）；如果一种药物对酶的抑制是不可逆的，即使停用此种药物也需经过一定的时间才能使酶活性恢

2、复正常，如果在恢复期内给予另一种需要经此酶代谢的药物，尽管两种药物没有同时共存于体内，同样可以产生DDI（红霉素、葡萄柚汁）。,2023/6/15,4,药物相互作用的分类,药动学方面吸收（P-gp）分布（P-gp,OATP）代谢（I相：P450酶；II相：葡萄糖醛酸等结合）排泄（P-gp等）药效学方面药效学之间的协同、相加或拮抗比较直观，理论上也能够预测，因此临床能够有效的规避不良相互作用，或者充分利用有益的相互作用。这不是我们介绍的重点。前药的代谢活化与药效的关系方面：如氯吡格雷,2023/6/15,5,药物相互作用的后果,期望的（desirable）抗生素+酶抑制剂（药效学：亚安培南西司他

3、汀）左旋多巴（中性氨基酸转运系统）+外周多巴脱羧酶抑制剂（药效学）CsA+CCB（药动学）青霉素丙磺舒（药动学）无临床意义的（inconsequential）有害的（adverse）大环内酯类+辛伐他汀5-FU+索立夫定,2023/6/15,6,DDI的发生率,DDI的发生频率因试验设计、方法和定义的不同，可从2.2%到70.3%，而患者有临床症状的药物相互作用发生率为11.1%（Melmon&Morrelli.Clinical pharmacology.Mc Graw-Hill,2002）Boston Collaborative Drug Surveillance Program（BCDSP

4、 1972）研究发现，ADR作为DDI的临床最终表现形式，住院患者发生的ADR中7是由于DDI所致。1992年美国的调查显示，在急诊入院的老年患者中，ADR的发生率为1017。中国药物不良反应杂志（1999）报道，我国因ADR而住院的占总住院患者的0.3%5.0%，住院病人ADR发生率为10%20%。,2023/6/15,7,门诊患者DDI发生率Stanaszek（1978）研究门诊病人服用药物中潜在DDI的发生率为23%（710/3028）。住院患者DDI发生率Manchon（1989）追踪了639位65岁以上的住院病人，发现每位病人平均服用药物数量为4.42.8种，按照Vidal dict

5、ionary的判断标准，DDI发生率为37%急诊患者DDI发生率Karas（1981）研究了急诊病房的DDI发生率，发现使用2种或以上药物的DDI发生率为16%（57/355）。Herr（1992）也研究了急诊DDI发生率为17.94%（61/340）。,2023/6/15,8,临床意义的DDI发生率较低,药物有多种代谢途径，当一种途径被其它药物抑制或诱导后，其它的途径提供了代偿功能，没有表现出临床毒性和/或明显的ADR；药物有比较大的安全指数，治疗窗范围宽，药物浓度的较大波动也不会引起明显的药源性损害；DDI的临床表现通常是以ADR形式出现的，容易被普通的ADR现象所掩盖；药源性损害的临床表

6、现被患者疾病的临床症状所掩盖；药源性损害的临床表现被患者服用的其它药物所对症治疗或抑制；其它原因(个体的差异：耐受程度、敏感程度),2023/6/15,9,DDI重大事件回顾（1）,1992年初英国报道息斯敏（阿司咪唑）和特非那定增加心血管事件的发生；1992年英国药物安全委员会收到94份有关阿司咪唑引起心血管不良反应报告，其中3份与严重的室性心律不齐有关，随后警告阿司咪唑使用不要超过推荐量10mg，禁止与红霉素和酮康唑合用。19921996年英国对“无镇静作用的抗组胺药是否会导致室性心律不齐”进行了多中心的研究，结果表明无镇静作用的抗组胺药能关闭心肌钾离子通道并延长其动作电位，使QT间期延长

7、，导致室性心律不齐。1998年后相继发现更多的阿司咪唑与CYP3A4酶抑制剂相互作用导致心脏毒性的事件1999年杨森公司自愿在全球撤市或更改阿司咪唑的适应症和用量。,2023/6/15,10,DDI重大事件回顾（2）,1993年日本发生了5-Fu 和索立夫定（sorivudine）药物相互作用的事件，导致15位并发带状疱疹的癌症患者死于5-Fu中毒，其中3例死于5-FU的前体药物替加氟。索立夫定在肠道菌群中代谢为乙烯基尿嘧啶（BVU），BVU在体内被二氢嘧啶脱氢酶（DPD）代谢为2H-BVU，DPD可以与2H-BVU不可逆的结合而失活。DPD是尿嘧啶、胸腺嘧啶和5-FU分解代谢的限速酶，它将8

8、5%的5-FU不可逆的转换为无生物活性的代谢产物二氢氟尿嘧啶（5-FUH2）DPD的抑制失活导致5-Fu蓄积中毒，表现为严重的骨髓损害、肠黏膜萎缩、白细胞和血小板减少、带血腹泻。,2023/6/15,11,DDI重大事件回顾（3）,拜斯亭(西力伐他汀钠)与吉非贝齐事件拜斯亭是拜耳公司于1997年在德、美等国推出的降胆固醇的新药，它是一种脂溶性较强的HMGCoA还原酶抑制剂，其本身能导致罕见的横纹肌溶解症，当与吉非贝齐合用时，可以明显加重肌毒性。美国31宗与拜斯亭有关的命案中，仍有12宗同时使用了拜斯亭和吉非贝齐。拜耳制药公司于2001年8月将该药全面撤出市场。,2023/6/15,12,DDI

9、教育的现实意义,2005年首都医药杂志为了解医院内科门诊医生对常见的药物相互作用的掌握情况，对北京市二级以上50家医院以普通患者开药的方式进行暗访调查。结果触目惊心，存在明显相互作用的3类处方（轻、中、重）94%的内科医生都顺利开出说明医师对DDI相关知识的了解和掌握程度很差，客观上也需要加强医生在DDI方面的用药教育。,2023/6/15,13,药代方面DDI的产生机制,细胞色素P450酶系 肝脏对药物I相代谢的主要酶P-糖蛋白（P-gp）：含磷的糖蛋白，是生物进化过程中保留的自身保护机制。有机阴离子转运多肽:OATP尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶(UDP-glucuronosyltransf

10、erase，UGT),2023/6/15,14,一、细胞色素P450酶系,估算认为，大约有60%的处方药需经过CYP酶代谢。现在已经确定的细胞色素P450家族为18个家族42个亚族。参与代谢的CYP酶主要是CYP3A4、CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6五种，占全部CYP酶代谢量的95%。大约55%的药物经CYP3A4代谢，20%经CYP2D6代谢，15%经CYP2C9和CYP2C19代谢。,2023/6/15,15,临床常见的代谢酶及其底物,2023/6/15,16,药物对CYP酶的抑制分类,竞争性抑制（mutual competitive inhibition），通常

11、发生在两种药物都是同一个酶的底物时机制基础上的抑制（mechanism-based inhibition）也叫自杀性抑制如红霉素等大环内酯类抗生素在肝脏经CYP3A4代谢，脱去氨基糖分子中的叔胺基的N甲基，代谢物与酶分子中血红蛋白的亚铁形成亚硝基复合物，从而使酶失活。14员环的红霉素和克拉霉素作用最强，罗红霉素和16员环的交沙霉素、乙酰螺旋霉素次之，15员环的阿奇霉素最弱，基本没有抑制作用；,2023/6/15,17,药物对CYP酶的抑制分类,非选择性抑制（nonselective inhibition），指药物对多个CYP亚族酶都有抑制作用。如西米替丁咪唑环上的N与CYP亚铁血红素部分的配体

12、非选择性的结合，引起酶活性障碍。由于每个CYP都有这个配位，因此西米替丁对所有的CYP都有影响，但主要是影响CYP3A4，其次是CYP2D6；酮康唑、咪康唑、伊曲康唑、克霉唑中的杂环氮原子与CYP血红蛋白中的铁原子结合，从而非选择性抑制酶活性。特比萘芬不含杂环氮原子，没有酶抑制作用。,2023/6/15,18,临床常见的代谢酶及其抑制性药物,2023/6/15,19,二、P-糖蛋白（p-glucoprotein）,吸收方面：降低药物的BAP-gp减少药物自肠道吸收（外排泵系统）增加CYP3A4酶的肠道首过效应（吸收外排吸收）增加了药物与CYP3A4酶的接触）分布方面P-gp能减少药物向脑脊液、

13、胎盘等组织的分布P-gp抑制剂和诱导剂的作用,2023/6/15,20,P-糖蛋白（p-glucoprotein）,代谢方面增加肠道的首过代谢减少分布，增加血浆药物代谢强度排泄方面增加药物的肠道和胆道排泄（注射用地高辛的肠道排泄）增加药物的肾脏排泄（减少肾小管重吸收）,2023/6/15,21,P-gp的诱导、抑制及其应用,P-gp抑制剂可以提高口服紫杉醇、环孢素、他克莫司和地高辛等药物的生物利用度（吸收）P-gp抑制剂来提高靶组织的药物浓度（分布）CCB可以增加长春新碱在脑脊液中的含量，提高脑瘤的治疗效果对于孕妇尽可能不使用P-gp抑制剂，保护胎盘P-gp对有毒物质的外排作用，从而减少有毒物

14、质对胎儿的损害。,2023/6/15,22,P-gp的底物药物和抑制性药物,2023/6/15,23,三、有机阴离子转运多肽（Organic Anion-Transporting Polypeptide，OATP）,一种非Na依赖性的有机阴离子转运多肽 OATP底物广泛：阳离子、中性分子、两性分子及阴离子复合物。到目前在人类共有11个OATP亚家族被确认OATP分布广泛：胃肠道，肝脏、肾脏、血脑屏障等功能：介导内源性物质和药物的跨细胞转运，对药物ADME过程具有重要作用,2023/6/15,24,OATP家族,OATP-A肾脏和大脑中OATP-A的 mRNA表达水平高于肝脏，胆管内皮细胞中也发

15、现了OATP-A的mRNA。OATP-A的底物广泛：四溴酚酞磺酸钠、胆汁酸盐、固醇类硫酸盐、分子量大的有机阳离子（如罗库溴铵、维库溴铵等）、甲状腺激素和阿片等。OATP-A通常可被食物成分所抑制，与药品食物相互作用（fooddrug interaction）有关（如葡萄柚汁）。OATP-B脑、肝脏、肺、肾、子宫、心脏和小肠发现了OATP-B的mRNAOATP-B对底物选择有严格的限制，主要转运3硫酸雌酮和四溴酚酞磺酸钠，最近研究表明OATP-B能摄取普伐他丁,2023/6/15,25,OATP-COATP-C即OATP-2，是肝脏特有的转运蛋白（liver specific transport

16、er-1），底物非常广泛：胆红素及其葡萄糖醛酸、胆汁酸盐、硫酸盐结合物，甲状腺激素、多肽、普伐他丁、罗苏伐他汀、氨甲蝶呤等，其中胆红素及其葡萄糖醛酸化物是OATP-C的天然底物。吉非贝齐、环孢素是OATP-2的抑制剂。OATP-C的肝脏特有分布及其底物的广泛性，对于肝脏选择性摄取血清中药物有极其重要的作用。OATP-C的基因多态性是不同个体之间药物分布差异的原因之一,2023/6/15,26,OATP-EOATP-E广泛分布于各种组织器官中，底物包括硫酸雌酮、前列腺素E2、牛磺胆酸、T3/T4等OATP-E与外周组织摄取甲状腺素有关，但对OATP-E在药物分布过程中的作用尚不清除。OATP-8

17、OATP-8同OATP-C有许多相同之处：它们之间有80的氨基酸序列是相同的，都只分布在肝脏中，而且底物大都相同；不同之处：OATP-8不能转运未结合胆红素OATP-8是OATP家族中唯一能够转运地高辛。OATP-8表达的高低与胃、结肠及子宫肿瘤对氨甲喋呤治疗效果的差异有关,2023/6/15,27,其它OATP-D分布于全身各种组织器官中，主要转运前列腺素E1、E2OATP-F在大脑中发现，对甲状腺素有很高的亲和力，与甲状腺素在大脑中的分布有关。另外还有OATP-H、-J和-I被发现，其功能在进一步研究中,2023/6/15,28,OATP与药物的分布：肝脏转运,肝脏通过OATP对某些药物具

18、有主动摄取和浓集的作用 临床发现环孢素能升高西立伐他汀（通过CYP2C8和CYP3A4酶代谢）的血药浓度，而红霉素对西立伐他汀没有明显影响；同时发现环孢素也能显著升高普伐他汀（非CYP3A4酶底物）的血药浓度。后来发现环孢素主要通过抑制药物转运蛋白OATP2减少了肝脏对西立伐他汀和普伐他汀的主动摄取和浓集作用，导致血药浓度升高，出现DDI。,2023/6/15,29,OATP与药物的分布：肝脏转运,OATP2:罗苏伐他汀是OATP-2的底物，环孢素能显著抑制肝脏OATP2介导的罗苏伐他汀再摄取过程(IC50（2.20.4）mmol/L)，环孢素对OATP2的抑制是两种药物产生相互作用的主要机制

19、。体外试验发现，吉非贝齐对罗苏伐他汀OATP2转运的IC50=（4.01.3）mmol/L。，吉非贝齐对OATP2的抑制作用导致两种药物之间出现相互作用。,2023/6/15,30,OATP与药物的分布：肝脏转运,葡萄柚汁通过抑制肠道OATP-A（OATP1A2）显著减少非索非那定的转运吸收那格列奈的吸收是通过肠道中OATP1A1完成的，阿魏酸能抑制药物在体内经OATP的转运而抑制那格列奈的转运吸收，导致药物BA降低,2023/6/15,31,四、尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶,UGT主要催化UDPGA的葡萄糖醛酸基转移到（药）毒物或其他活性物质的羟基、氨基及羧基上，形成葡萄糖醛酸苷，结合后其毒

20、性降低，易排出体外。UGT可以被诱导：体外研究显示奥卡西平代谢物MHD能轻微地诱导UGT，因此主要通过与UDPGA结合而清除的药物（如丙戊酸类，拉莫三嗪）与其合用时可能需要增加这些药物的剂量。,2023/6/15,32,UDPGT有2个亚科:UGT1和UGT2，UGT1基因表达12种同功酶。其中底物比较广泛的是UGT1A1，既可以与直接胆红素结合为结合胆红素，也可以与众多的外源物质结合。UGT1A1和1A3参与催化吉非贝齐和辛伐他汀酸分别与葡萄糖醛酸结合过程。吉非贝齐可竞争性抑制辛伐他汀酸与葡萄糖醛酸结合，显著提高辛伐他汀酸的血浆浓度，产生药物相互作用。,2023/6/15,33,DDI的预防

21、和解决方法,尽可能减少不必要的联合用药，或者延长合用药物的给药间隔，并密切观察患者的病情和药物不良反应；应用常见药物相互作用数据库即时监测系统，对临床需要进行联合用药的处方进行即时审查，以减少潜在DDI的发生；根据理论基础上的药物相互作用模型，利用体外试验数据预测体内潜在的DDI。考虑到潜在的代谢产物的影响，体外实验仅仅可以用于证实无某种药物相互作用，如果体外实验显示有可能存在某种相互作用，则需进行充分的体内实验。,2023/6/15,34,临床常见药物相互作用,抗高血压药物相关的相互作用调血脂药物相关的相互作用抗糖尿病药物相关的相互作用抗抑郁药物相关的相互作用,2023/6/15,35,抗高

22、血压药物相关的DDI,受体阻滞剂 高水溶性的索他洛尔、纳多洛尔、倍他洛尔、醋丁洛尔和阿替洛尔较少在肝脏代谢，故与其它药物的相互作用少；脂溶性的普奈洛尔、拉贝洛尔、美托洛尔、噻吗洛尔和比索洛尔主要被CYP2D6代谢，当CYP2D6抑制剂如西米替丁和奎尼丁合用时，会加强这类药物的不良反应。盐酸苯海拉明可抑制CYP2D6酶，使美托洛尔的代谢受到抑制，从而增加该药减慢心率、降低心肌收缩力等负性肌力的作用。,2023/6/15,36,钙拮抗剂（CCB）多数二氢吡啶类药物既是CYP3A4底物也是抑制剂。西米替丁、HIV蛋白酶抑制药(如利托那韦、沙奎那韦)、酮康唑、伊曲康唑等咪唑类抗真菌药物为CYP3A4的

23、抑制剂，能升高CCB类药物的血药浓度。利福平是CYP3A4酶诱导剂，可加快维拉帕米和地平类药物的代谢。但利福平只能诱导胃肠道的CYP3A4酶和P-糖蛋白，对上述药物静脉注射没有影响。,2023/6/15,37,钙拮抗剂（CCB）地尔硫卓可增强奎尼丁毒性；还可阻碍二氢吡啶类钙通道阻滞药如硝苯地平的代谢。维拉帕米和地尔硫卓可减少茶碱清除率；可抑制辛伐他汀、洛伐他汀和阿托伐他汀的代谢。维拉帕米和地尔硫卓可抑制环孢素和他克莫司的代谢。临床尝试将环孢素和地尔硫卓合用，降低环孢素的剂量和费用，也减少环孢素的不良反应；地尔硫卓对地高辛、卡马西平、苯妥英钠、三唑仑、咪达唑仑等药物的代谢都有抑制作用。,2023

24、/6/15,38,血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）由于ACEI类药物的代谢很少依赖CYP酶，因此较少受到影响。临床应注意ACEI与保钾利尿药（阿米洛利、安体舒通和氨苯蝶啶）合用可能引起高钾血症。,2023/6/15,39,血管紧张素受体拮抗剂（ARB）氯沙坦和厄贝沙坦需要经CYP3A4、CYP2C9代谢为活性酸E3174，可以被氟康唑抑制；体外试验发现厄贝沙坦与华法林、甲苯磺丁脲（CYP2C9底物）和硝苯地平（CYP2C9抑制剂）有相互作用，但是健康受试者试验没有发现临床意义。缬沙坦、伊普沙坦、坎地沙坦不被CYP酶代谢，故较少发生药物相互作用。替米沙坦能显著升高地高辛的血药浓度，增加锂剂的毒

25、性反应（增加肾小管重吸收）,2023/6/15,40,利尿降压药吲达帕胺促钾和镁的排泄,与两性霉素B(静注)、糖皮质激素、刺激性泻药等合用可增加低钾的危险。与洋地黄制剂联合用药时注意防止出现低血钾中毒。皮质激素、雌激素以及保泰松、水杨酸等NSAIDs可以造成水、钠潴留，降低吲达帕胺降压效果。阿米洛利为保钾利尿药，不宜与其它保钾利尿药（如安体舒通、氨苯蝶啶）和升高血钾的药物（如卡托普列、依那普列、福辛普利等ACEI类）合用，如果必须合用，要监测血钾。,2023/6/15,41,其它1肾上腺素受体阻滞药与钙拮抗药、肾上腺素受体阻滞药合用，降压作用加强，易致首剂效应，如果要合用，应密切监测，从小剂量

26、开始，并在睡前服用。1肾上腺素受体阻滞药和氯氮平、吗啡、氯丙嗪合用能增加体位性低血压的危险。麻黄含有麻黄碱和伪麻黄碱，可降低抗高血压药疗效，因此避免合用此类药物。部分抗感冒药物也含有少量伪麻黄碱，高血压患者慎用。,2023/6/15,42,抗糖尿病药物相关的DDI,药效学方面糖皮质激素、利尿药（噻嗪类对血糖影响大，保钾利尿药影响轻微）、非典型抗精神病药如氯氮平、奥氮平、利培酮、奎硫平、齐拉西酮等能升高血糖（FDA警告）。大环内酯类免疫抑制剂他克莫司和环孢素能损伤胰岛细胞结构，导致葡萄糖的代谢异常。所以当这些药物与口服抗高血糖药合用时要根据血糖调整剂量。,2023/6/15,43,非选择性的受体

27、阻滞剂如普奈洛尔可以阻断肝糖原分解，降低血糖；另外还可以掩盖心悸、颤抖、血压升高等低血糖反应。1受体阻滞剂，不完全阻断低血糖的恢复，糖尿病患者，应选用选择性1受体阻断剂(如美托洛尔、阿替洛尔等)，而避免应用普奈洛尔。但是要注意大剂量的情况下，美托洛尔、阿替洛尔的选择性也将消失。,2023/6/15,44,NSAIDs如水杨酸类药物能引起机体水钠潴留，胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类药物也能引起水钠潴留，两者合用，可以明显加重心脏负担，特别是对老年患者更容易诱发心衰，应避免合用。水杨酸类、乙醇、胍乙啶、奎尼丁及MAOI本身有致低血糖作用，抗糖尿病药物与上述药物合用时要注意减少用药剂量，密切监测血糖。,2

28、023/6/15,45,药动学方面 吸收阿卡波糖、二甲双胍、吡格列酮等抗糖尿病药物可抑制或影响胃肠道对部分氨基酸、叶酸、维生素B12和铁等营养物质的吸收阿卡波糖显著影响环孢素的吸收，降低环孢素的血药浓度；也明显影响地高辛的吸收树脂类调血脂药物如考来烯胺和其它肠道吸附剂可以减少二甲双胍、阿卡波糖等抗糖尿病药物的胃肠吸收。阿魏酸通过抑制OATP而抑制那格列奈的转运吸收（吸收依赖肠道中OATP1A1）,2023/6/15,46,药动学方面 分布保泰松等NSAIDs、磺胺类、香豆素类、贝特类降血脂药物血浆蛋白结合率高，与甲苯磺丁脲（90%）和格列本脲（95%）等磺尿类药物竞争蛋白结合，增加降糖效果，诱

29、发低血糖。肝素可激活脂蛋白脂酶，升高FFA，而FFA与磺脲类降糖药竞争血浆蛋白结合，增强降糖作用，诱发低血糖。吡格列酮的蛋白结合率大于99，能增加游离口服避孕药的水平，加快其代谢；同时吡格列酮具有良好的促排卵作用，导致避孕失败；,2023/6/15,47,药动学方面 代谢甲苯磺丁脲、格列苯脲和格列吡嗪是由CYP2C9酶代谢，合用华法令、奥美拉唑和苯妥英钠时应注意可能存在底物之间的竞争性抑制。氟康唑是CYP2C9抑制剂，可以抑制甲苯磺丁脲和格列吡嗪的代谢，加强降糖作用。西米替丁是非选择性CYP酶抑制剂，如果用西米替丁治疗双胍类药物引起胃肠道不适症状，能抑制降糖药物的代谢，引起低血糖。,2023/

30、6/15,48,酮康唑、伊曲康唑等咪唑类抗真菌药能减少格列苯脲和格列齐特等磺脲类口服降糖药代谢氟西汀能干扰降糖药物的代谢，服用氟西汀需要警惕无症状性低血糖的出现，停药时要注意血糖升高的问题。罗格列酮主要通过CYP2C8代谢，较少受其它药物的代谢影响。瑞格列奈主要通过CYP3A4代谢，红霉素、咪唑类抗真菌药和SSRIs都可以升高瑞格列奈的血药浓度。CYP3A4酶诱导剂利福平、苯妥英钠等可以加快代谢。那格列奈由CYP2C9和CYP3A4代谢，因此较少受其它药物的代谢影响。,2023/6/15,49,药动学方面 排泄及其它丙磺舒、别嘌醇等药物能抑制磺脲类药物排泄，增加抗糖尿病作用。理论上讲二甲双胍可

31、与其它经肾小管排泌的阳离子药物如地高辛、吗啡、奎尼丁、奎宁、氨苯喋啶、万古霉素等药物竞争排泄，合用时应密切监测血糖，调整用量。中药甘草、黄芩、川贝母等有糖皮质激素样作用，可以升高血糖，减弱降糖药物的作用；苦瓜、黄连素能增强二甲双胍的降糖作用；,2023/6/15,50,调血脂药物相关的DDI,HMG-CoA还原酶抑制剂辛伐他汀、洛伐他汀和阿托伐他汀在体内主要通过CYP3A4酶代谢；氟伐他汀为活性酸，水溶性强，代谢总量的2/3通过CYP2C9代谢；普伐他汀为亲水性酸性化合物，在体内基本不被代谢。他汀类药物对CYP3A4酶的抑制作用的大小分别为：辛伐他汀辛伐他汀酸阿托伐他汀酸氟伐他汀酸，普伐他汀没

32、有抑制作用。,2023/6/15,51,氟伐他汀代谢总量的2/3依赖CYP2C9，对CYP2C9的IC50为4mmol/L；华法林主要通过CYP2C9（S-构型）和CYP2C19代谢，氟伐他汀通过抑制CYP2C9减少了华法令的代谢，引起INR升高（Andrus 2004）；Ahmad报道2例患者同时服用洛伐他汀和华法林导致低凝血酶原血症和出血；辛伐他汀能升高醋硝香豆素的INR。普伐他汀与华法林无相互作用 环孢素能显著抑制OATP2介导的罗苏伐他汀肝摄取过程(IC50（2.20.4）mmol/L)（Simonson 2004）。环孢素也抑制肝脏对普伐他汀的浓集摄取作用，相对增加了血浆中普伐他汀的

33、浓度，并非通过抑制普伐他汀的代谢升高其血药浓度（YOSHIHISA 2003）。,2023/6/15,52,Kanathur（2001）报告1例患者服用辛伐他汀3年后，开始服用地尔硫卓后出现横纹肌溶解症和肝炎。Lewin（2002）报告了1例60岁老年非洲男性合用阿托伐他汀和地尔硫卓后出现横纹肌溶解。与维拉帕米合用可使辛伐他汀AUC增加约4倍，Cmax 增加5倍，使辛伐他汀酸AUC 和Cmax均增加约34倍与维拉帕米合用能使阿托伐他汀AUC 和Cmax增加4倍，t1/2增加60%。（Jacobson 2004）,2023/6/15,53,绝大多数HIV 蛋白酶抑制剂都是CYP3A4的底物和抑制

34、剂，利托那韦对CYP3A4抑制最强；他汀类药分别合用利托那韦沙奎那韦，可使辛伐他汀酸的血药浓度升高3059%，使阿托伐他汀和其活性酸浓度分别升高347%和79%，因此建议辛伐他汀、洛伐他汀和阿托伐他汀不应与HIV 蛋白酶抑制剂合用（Fichtenbaum 2002）。PCI术后通常服用他汀类药稳定动脉斑块，同时合用抗血小板类药氯吡格雷。Lau（2003）首先报道氯吡格雷和阿托伐他汀合用后，其抗血小板作用下降。Piorkowski（2004）证实氯吡格雷活化需要CYP3A4酶，而阿托伐他汀能竞争性抑制氯吡格雷的活化，导致其抗血小板功能降低。,2023/6/15,54,克拉霉素是CYP3A4酶的抑

35、制剂，对阿托伐他汀、辛伐他汀和洛伐他汀的代谢有明显的抑制作用。研究发现，克拉霉素可使辛伐他汀AUC约升高10倍，辛伐他汀酸的AUC约升高12倍，阿托伐他汀的AUC升高4倍（Jacobson 2004）。Roten（2004）报道1例63岁男性白人患者同时服用胺碘酮和辛伐他汀引起横纹肌溶解现象。胺碘酮是CYP3A4，CYP2C9和CYP2D6的抑制剂，能抑制辛伐他汀经CYP3A4的代谢。因此如果临床需要他汀类药和胺碘酮合用时，宜选择氟伐他汀或普伐他汀。,2023/6/15,55,与葡萄柚汁合用，可使洛伐他汀的Cmax升高12倍，AUC升高15倍，洛伐他汀酸的Cmax和AUC分别增大4倍和5倍，表

36、明葡萄柚汁可明显升高洛伐他汀及其活性代谢产物的血药浓度（Kantola 1998）。辛伐他汀能使西沙比利AUC0-8升高（1420）%，而辛伐他汀酸浓度却降低（3324）%。西沙比利是CYP3A4的底物，两者合用存在底物之间的竞争性代谢抑制，可使西沙比利的副作用特别是QT间期延长的危险增加，而他汀药的降血脂效果也降低，因此临床禁止两者合用（Simard 2001）。Andreou（2003）报道1例达那唑（CYP3A4酶底物）和辛伐他汀合用引起横纹肌溶解和急性肾衰的病例。,2023/6/15,56,苯氧酸类衍生物(贝特类药物)吉非贝齐、非诺贝特是氯贝丁酸衍生物类药，通常吸收良好,血浆蛋白结合率

37、为92%-96%，药物主要由肝脏CYP3A4代谢，多数经葡萄糖醛酸化后经肾脏排泄。吉非贝齐可显著抑制辛伐他汀酸与葡萄糖醛酸结合（Prueksaritanon 2002）吉非贝齐对罗苏伐他汀OATP2转运的IC50为（4.01.3）mmol/L。两者合用能使罗苏伐他汀的AUC0-t 升高1.88倍，Cmax 升高2.21倍（Schneck 2004）,2023/6/15,57,贝特类药物能使胰岛素的降血糖作用增强（有一定的胰岛素增敏作用），合用时要考虑降低胰岛素的剂量。布洛芬等NSAIDs与贝特类药物竞争蛋白结合位点而升高贝特类药物的血浆游离浓度，增加肝脏和肌肉毒性苯扎贝特主要经肾排泄，与环孢素

38、等有肾毒性的药物合用时应注意肾毒性的增加丙磺舒能减少氯贝丁酯的肾清除，增强氯贝丁酯的药理作用。,2023/6/15,58,烟酸衍生物及其它烟酸类降脂药物与他汀类合用可治疗顽固性高胆固醇血症，但合用可导致横纹肌溶解的发生率增高。烟酸类似物对胃肠道的刺激作用较大，与糖皮质激素、NSAIDs、双瞵酸盐类药物合用要慎重。烟酸类药物能导致高尿酸血症，能抑制丙磺舒的促尿酸排除作用。,2023/6/15,59,烟酸类药物能扩张血管，增加皮下注射的胰岛素的吸收速率，造成瞬间低血糖。考来烯胺和地高辛合用后，显著降低地高辛的生物利用度；考来烯胺可引起脂溶性维生素缺乏，也可妨碍噻嗪类和香豆素类药物的吸收。普罗布考干

39、扰环孢素的吸收,2023/6/15,60,抗抑郁药物相关的DDI,三环类药物（TCAs）合用SSRIs可使去甲丙米嗪或去甲替林血药浓度升高。去甲丙米嗪能引起QT间期延长，联用西沙必利、阿司咪唑、特非那定、大环内酯类抗生素、甲氧苄啶/磺胺甲恶唑、锂制剂、他克莫司、匹莫齐特、氟哌啶醇、奎尼丁和多拉司琼等药物可能引起严重的心血管毒性TCAs能增加华法令的出血危险,2023/6/15,61,单胺氧化酶抑制剂(MAOI)MAOI（如吗氯贝胺、司来吉兰）与SSRI合用可导致5-HT综合征。司来吉兰半衰期较长，临床应在停用本药至少14日后才可开始应用SSRIMAOI可增强通过间接作用发挥药效的拟交感神经药（

40、如麻黄碱通过促进单胺神经递质的释放发挥作用）的药理作用，与直接作用的拟交感神经药如去甲肾上腺素（COMT代谢）之间没有明显的相互作用大剂量(每日20mg以上)服用司来吉兰后进食含酪胺的食品(如发酵食品及饮料、奶酪、咸鱼、豆类及豌豆)时，可诱发高血压危象,2023/6/15,62,氟西汀(fluoxetine)和舍曲林(sertraline)氟西汀、舍曲林都是CYP2D6的抑制剂，其代谢物去甲氟西汀和去甲舍曲林是更强效的CYP抑制剂；能降低苯二氮卓类药物的清除率，增加其镇静催眠作用；也减少普罗帕酮的代谢；氟西汀和去甲氟西汀可抑制CYP2C9催化的苯妥英羟化反应，升高苯妥英的血药浓度临床剂量的氟西

41、汀不影响特非那定的代谢，但去甲氟西汀是CYP3A4酶底物，可竞争性抑制特非那定的代谢西米替丁、利托那韦、红霉素以及葡萄柚汁等CYP3A4酶抑制剂与舍曲林合用，可抑制舍曲林的代谢，加重不良反应。,2023/6/15,63,氟伏沙明(fluvoxamine)是CYP1A2酶的最强效抑制剂，也抑制CYP2C19、CYP2C9和CYP3A4临床上禁止与西沙必利、特非那定和阿司咪唑合用能通过抑制CYP2C9和CYP2C19，减少苯妥英代谢显著影响美西律（经CYP2D6和CYP1A2代谢）的代谢，显著影响华法林的代谢：华法林（S-构型）主要通过CYP2C9代谢，其次为CYP1A2（R构型）途径，还有少部分

42、经CYP2C19和CYP3A4代谢。,2023/6/15,64,咖啡因和茶碱主要通过CYP1A2代谢，氟伏沙明可显著抑制咖啡因和茶碱的代谢，产生神经兴奋毒性氯氮平主要通过CYP1A2酶代谢，合用氟伏沙明使氯氮平的AUC升高3倍氟伏沙明可使米氮平血浓度分别增加了3或4倍,出现明显不良相互作用，建议需调整米氮平剂量氟伏沙明抑制CYP3A3/4酶，抑制环孢素的代谢，增加其血浆浓度和毒性,2023/6/15,65,西酞普兰(citalopram)西酞普兰经CYP2C19和CYP3A4部分代谢为N去甲基西酞普兰，N-去甲基西酞普兰经CYP2D6进一步代谢为二去甲基西酞普兰，这两个代谢物均无活性。因西酞普

43、兰可经多个CYP途径代谢，其它药物对其生物转化过程的抑制程度较低，因而药物相互作用较少。,2023/6/15,66,奈法唑酮(nafazodone)奈法唑酮对CYP3A4酶有很强的抑制作用，与辛伐他汀间有明显的药物相互作用佐匹克隆主要经CYP3A4酶代谢，合用奈法唑酮后血药浓度明显升高，增强其镇静作用禁与特非那定、阿司咪唑和西沙必利合用能降低大环内酯类免疫抑制药如环孢素、他克莫司的代谢清除，升高其血药浓度增强药理作用可升高地高辛的血浆浓度，增加其药理作用。若启用或停用奈法唑酮，需加强地高辛血浆浓度监测。,2023/6/15,67,文拉法辛(venlafaxine)文拉法辛为5-HT和NA再摄取

44、抑制剂，经肝脏CYP2D6酶代谢 文拉法辛与MAOI合用能导致5HT综合征，停用MAOIs后的14d内,不应使用文拉法辛。同样在停用文拉法辛后的7d内不应使用MAOIs。TCAs抗抑郁药主要通过CYP2D6代谢，文拉法辛是该酶的弱抑制药，会彼此竞争性抑制代谢，增加两者的毒性西咪替丁、茚地那韦、利托那韦会减少对本药的清除，增加其毒性苯巴比妥增加文拉法辛的代谢,2023/6/15,68,马普替林和瑞波西汀 马普替林单一阻滞NA再摄取的抗抑郁药马普替林不能与MAOI联用，MAOI停用至少14天后才能开始使用马普替林.(USP-DI)马普替林对心脏有奎尼丁样作用，会导致QT间期延长，应避免和西沙比利、

45、阿司咪唑及特非那定合用。瑞波西汀主要通过CYP3A4代谢，咪唑类抗真菌药可抑制其代谢，增强其药理作用，也增加中毒风险瑞波西汀也不能和大环内酯类抗生素、氟伏沙明、西米替丁等CYP3A4酶抑制剂合用。,2023/6/15,69,贯叶金丝桃(St Johns wort）贯叶金丝桃可通过激活孕甾烷X受体，诱导肠道和肝脏中CYP3A4 酶和P-糖蛋白表达，增加药物在肠道经CYP3A4的代谢，降低药物生物利用度贯叶金丝桃也诱导了P-gp，降低地高辛的生物利用度贯叶金丝桃显著降低环孢素的全血浓度，诱发急性排斥反应，对他克莫司也有类似作用与贯叶金丝桃合用，可以降低茚地那韦、奈韦拉平的血药浓度，导致治疗失败，并

46、产生快速耐药性,2023/6/15,70,合用贯叶金丝桃会导致华法令的抗凝作用下降与避孕药物合用会发生不正常的经期间出血（贯叶金丝桃影响了激素的代谢），有报道炔雌醇及去氧孕烯复合片与贯叶金丝桃合用，引起突发性出血。贯叶金丝桃诱导CYP3A4的活性，加快阿米替林代谢贯叶金丝桃与帕罗西汀、舍曲林、曲唑酮、文法拉辛及奈发唑酮等药物合用后,会出现轻度血清素综合征苯丙香豆素、茶碱与贯叶金丝桃合用后，这些药物血药浓度普遍下降,2023/6/15,71,Ca拮抗剂与伊曲康唑,病例 患者：68岁，女性。高血压。经过：为了治疗高血压，3年来，一直服用尼非地平和阿替洛尔，血压控制良好。为了治疗脚气，开始服用伊曲康

47、唑，200mg，一天两次，每月7日为一疗程，口服3个疗程。开始服用伊曲康唑 2-3天后，开始出现下肢浮肿而停止服用伊曲康唑。停药后2-3天，浮肿消失。,2023/6/15,72,不良反应的机制 1）二氢吡啶类钙拮抗剂剂量相关性地引起下肢浮肿 钙拮抗剂的降压效果，抗心脏狭窄等效果主要是因为这一类药物具有血管扩张作用。如果血管扩张过度，会出现面色潮红，眩晕，低血压，头痛等不良反应。下肢浮肿是二氢吡啶类钙拮抗剂的特异性的不良反应，出现频率5%以下，也有报道10%以下。这种药物不良反应，当血中药物浓度越高，出现的危险性越高。2）唑类抗真菌药抑制钙拮抗剂的代谢 二氢吡啶类钙拮抗剂的代谢，主要与药物代谢酶

48、CYP450中的CYP3A4有关。CYP3A4存在于人的肝脏和消化道中，与多种药物的代谢有关。而且，CYP3A4的含量及活性存在着很大的个体差异，可达10倍以上，CYP3A4的活性还随着年龄的增长而减弱。,Ca拮抗剂与伊曲康唑,2023/6/15,73,Ca拮抗剂与伊曲康唑,使用时注意事项 由于伊曲康唑的抑制作用从给药后开始一直持续24小时，即使把服药时间错开也不能避免药物间的相互作用。由于可能引起过度的降压效果，应尽量避免这些药物的合并用药。在必需合并应用的场合，应减少钙拮抗剂的用量，并密切观察不良反应的发生。尤其是老年患者，由于其生理上代谢酶活性减低，药物降压作用会增强，因此要特别注意。,

49、2023/6/15,74,Ca拮抗剂和利福平,病例 患者：72岁，女性。原发性高血压。经过：从5年前开始，应用40mg/日尼非地平（长效制剂）治疗高血压，血压控制良好，保持在140-160/80-90mmHg（高压/低压）。为了治疗腹膜结核，开始服用利福平（450mg/日），异烟肼（300mg/日），乙胺丁醇（750mg/日），血压在两周内升高到200/110mmHg。于是，又追加服用1受体阻断剂布那唑嗪（从3mg/日到6mg/日递增），血压下降并不十分理想。这时，开始怀疑是否存在尼非地平和利福平的相互作用而停止服用利福平，停药后血压缓慢下降，停药后第10天血压降至160-170/80-90m

50、mHg。但是，再次服用利福平后，血压很快又升高。,2023/6/15,75,不良反应的机制 1）利福平诱导药物代谢酶CYP 对CYP3A4的诱导作用较大。引起酶诱导后，利福平自身的代谢也加快，与由CYP3A4诱导的药物合并用药的话，后者的代谢促进效果会减弱。2）二氢吡啶类钙拮抗剂剂和利福平联合应用效果减弱 尼非地平，尼群地平等二氢吡啶类钙拮抗剂，服用后几乎完全吸收，但由于肝脏代谢比例大，因此，生物利用度很低。这类药物的代谢，主要与CYP3A4有关。CYP3A4存在于人的肝脏和消化道中，与多种药物的代谢有关，而利福平正好可以诱导这种酶。,Ca拮抗剂和利福平,2023/6/15,76,氨茶碱和喹诺